Disturbi sistemici nelle malattie epatiche

Le malattie del fegato si presentano spesso con sintomi e disturbi generali.

Disturbi circolatori

L'ipotensione arteriosa associata a insufficienza epatica progressiva può contribuire alla disfunzione renale. La patogenesi della circolazione iperdinamica (aumento della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca) e dell'ipotensione arteriosa che si sviluppano con insufficienza epatica progressiva o cirrosi epatica non è completamente compresa. Tuttavia, questi disturbi possono essere causati da vasodilatazione arteriosa periferica. Specifici disturbi circolatori epatici (ad esempio, sindrome di Budd-Chiari).

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Disturbi endocrini

Intolleranza al glucosio, iperinsulinismo, insulino-resistenza e iperglucagonemia sono comuni nei pazienti con cirrosi; livelli elevati di insulina riflettono una riduzione del tasso di degradazione dell'insulina nel fegato piuttosto che un aumento della secrezione, mentre il contrario è più tipico dell'iperglucagonemia. Le alterazioni dei parametri della funzionalità tiroidea riflettono disturbi del metabolismo degli ormoni tiroidei nel fegato e alterazioni del legame degli ormoni alle proteine plasmatiche piuttosto che disturbi della funzionalità della tiroide stessa.

La malattia epatica cronica causa comunemente disturbi mestruali e della fertilità. Gli uomini con cirrosi, in particolare quelli con alcolismo, presentano spesso ipogonadismo (inclusi atrofia testicolare, disfunzione erettile, ridotta spermatogenesi) e femminilizzazione (ginecomastia, effeminatezza). I meccanismi biochimici di questi cambiamenti non sono ben compresi. La riserva di gonadotropine ipotalamo-ipofisaria è spesso ridotta. I livelli circolanti di testosterone diminuiscono principalmente a causa della ridotta sintesi, ma anche a causa dell'aumentata conversione periferica in estrogeni. I livelli di altri estrogeni diversi dall'estradiolo sono solitamente aumentati, ma la relazione tra estrogenemia e femminilizzazione è complessa. Questi disturbi sono più pronunciati nella malattia epatica alcolica che nella cirrosi di altre eziologie. Si presume che l'alcol stesso, piuttosto che la malattia epatica, sia la causa di questi cambiamenti. È stato dimostrato che l'alcol stesso è tossico per i testicoli.

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Disturbi ematologici

L'anemia è comune nei pazienti con epatopatia. È favorita da emorragie, carenza di folati, emolisi, soppressione dell'emopoiesi indotta dall'alcol e dall'effetto diretto dell'epatopatia cronica. Leucopenia e trombocitopenia sono spesso associate a splenomegalia con la progressione dell'ipertensione portale.

I disturbi della coagulazione sono caratteristici, il cui meccanismo è complesso. La disfunzione epatocellulare e il ridotto assorbimento di vitamina K interrompono la sintesi dei fattori della coagulazione nel fegato. A seconda delle variazioni dei valori di PT o INR e della gravità della disfunzione epatocellulare, la risposta alla somministrazione parenterale di fitonadione (vitamina K 5-10 mg una volta al giorno per 2-3 giorni) può variare. Anche la trombocitopenia, la coagulazione intravascolare disseminata e i livelli di fibrinogeno influenzano l'emostasi nella maggior parte dei pazienti.

Disturbi renali ed elettrolitici

Disturbi renali ed elettrolitici sono comuni, soprattutto nei pazienti con ascite.

L'ipokaliemia può derivare da perdita di potassio urinario dovuta a elevati livelli di aldosterone nel sangue, ritenzione renale di ioni ammonio in scambio con il potassio, acidosi tubulare renale secondaria o terapia diuretica. Il trattamento prevede cloruro di potassio e diuretici risparmiatori di potassio.

L'iponatriemia è comune anche quando la funzione renale di ritenzione di Na è preservata; l'iponatriemia si osserva solitamente nei disturbi epatocellulari avanzati ed è difficile da correggere. È dovuta a un eccesso relativo di acqua piuttosto che a perdite totali di sodio; anche la deplezione di potassio è importante. La restrizione dei liquidi e l'integrazione di potassio possono essere efficaci; l'uso di diuretici, che aumentano la clearance dell'acqua libera, è controverso. La soluzione salina per via endovenosa è indicata solo quando l'iponatriemia è abbastanza grave da causare parossismi o se si sospetta una deplezione totale di sodio; dovrebbe essere evitata nei pazienti con cirrosi con ritenzione idrica perché peggiora l'ascite e aumenta solo temporaneamente il sodio sierico.

L'insufficienza epatica progressiva può alterare l'equilibrio acido-base, con conseguente alcalosi metabolica. Le concentrazioni ematiche di urea sono solitamente basse a causa della ridotta sintesi epatica; il sanguinamento gastrointestinale è associato a un aumento del carico enterico piuttosto che a un deterioramento della funzionalità renale. In quest'ultimo caso, concentrazioni di creatinina normali confermano una funzionalità renale normale.

L'insufficienza renale in corso di epatopatia può riflettere rare patologie che colpiscono direttamente sia i reni che il fegato (ad esempio, avvelenamento da tetracloruro di carbonio); insufficienza circolatoria con ridotta perfusione renale, con o senza necrosi tubulare acuta visibile; o insufficienza renale funzionale, spesso definita sindrome epatorenale. La sindrome epatorenale consiste in progressiva oliguria e azotemia in assenza di danno renale strutturale; si verifica tipicamente in pazienti con epatite fulminante o cirrosi progressiva con ascite. Il meccanismo probabilmente coinvolge una marcata vasodilatazione dei vasi arteriosi splancnici, con conseguente riduzione del flusso ematico arterioso efficace. Vi è una riduzione della regolazione neurogena o umorale del flusso ematico renocorticale, con conseguente riduzione della filtrazione glomerulare. Una bassa concentrazione urinaria di sodio e un sedimento urinario normale solitamente la differenziano dalla necrosi tubulare, ma questa condizione è difficile da differenziare dall'azotemia prerenale; nei casi dubbi, è possibile valutare la risposta renale al carico di liquidi. L'insufficienza renale dovuta alla sindrome epatorenale è generalmente rapidamente progressiva e fatale (sindrome epatorenale di tipo 1), ma alcuni casi sono più favorevoli, con insufficienza renale stabile (tipo 2). Il trapianto di fegato è l'unico trattamento per i pazienti con sindrome epatorenale di tipo 1; lo shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) e i vasocostrittori hanno mostrato risultati incoraggianti, ma richiedono un follow-up più approfondito.

Decorso asintomatico con risultati alterati degli esami di laboratorio

Poiché le aminotransferasi e la fosfatasi alcalina sono esami di laboratorio di routine, spesso si osservano anomalie in pazienti senza segni o sintomi di epatopatia. In tali casi, il medico deve ottenere informazioni su possibili tossicità epatiche, tra cui consumo di alcol; uso di farmaci con o senza prescrizione medica, prodotti erboristici e rimedi casalinghi; ed esposizione a sostanze chimiche industriali o di altro tipo. Aumenti moderati di ALT o AST (< 2 volte il limite superiore della norma) richiedono solo la ripetizione del test; si verificano in circa un terzo dei casi. Se si osservano anomalie in altri esami di laboratorio e sono significative o persistono anche dopo la ripetizione del test, è necessaria un'ulteriore valutazione.

Se i livelli di aminotransferasi sono elevati, è necessario escludere la steatosi epatica, spesso sospettata all'esame clinico. In tal caso, è necessario eseguire lo screening per l'epatite B e C. I pazienti di età superiore ai 40 anni devono essere sottoposti al test per l'emocromatosi; i pazienti di età inferiore ai 30 anni, al test per la malattia di Wilson. La maggior parte dei pazienti, in particolare le donne giovani o di mezza età, deve essere sottoposta al test per le malattie autoimmuni. Alcuni gruppi di pazienti (gruppi a rischio) devono essere sottoposti al test per la malaria e la schistosomiasi. Se i risultati sono negativi in questi casi, è indicato il test per il deficit di alfa-antitripsina. Se la causa non viene stabilita, si raccomanda una biopsia epatica.

In caso di aumento isolato asintomatico della fosfatasi alcalina, è necessario confermare l'origine epatica di questo fenomeno (ciò è confermato da livelli elevati di 5'-nucleotidasi o gamma-glutamil transpeptidasi). Se la presenza di patologia epatica è confermata, è indicato un esame strumentale del fegato, solitamente mediante ecografia o colangiopancreatografia con risonanza magnetica. In assenza di anomalie strutturali, si può prendere in considerazione una colestasi intraepatica e si possono ipotizzare effetti tossici di farmaci o veleni epatotossici. Alterazioni infiltrative e metastasi al fegato (ad esempio, cancro del colon) richiedono chiarimenti.

Nelle donne, è necessaria la determinazione degli anticorpi antimitocondriali. Aumenti costanti e inspiegabili degli indicatori o il sospetto di colestasi intraepatica sono indicazioni alla biopsia epatica.

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