Farmaci e fegato

L'interazione tra farmaci e fegato può essere suddivisa in tre aspetti:

1. l'effetto della malattia del fegato sul metabolismo dei farmaci,
2. effetti tossici di droghe sul fegato e
3. metabolismo dei farmaci nel fegato. Il numero di possibili interazioni è enorme.

L'effetto della malattia del fegato sul metabolismo dei farmaci

Le malattie del fegato possono influenzare in modo complesso l'escrezione, la biotrasformazione e la farmacocinetica delle sostanze medicinali. Questi effetti sono coinvolti diversi fattori patogenetici: assorbimento intestinale, il legame alle proteine plasmatiche, fegato coefficiente eliminazione e intraepatico portosistemico flusso sanguigno smistamento, la secrezione biliare, circolazione gepatoenteralnaya e la clearance renale. Il risultato finale della azione del farmaco è imprevedibile e non è correlato con la natura del danno epatico e la sua gravità oi risultati delle prove di laboratorio di fegato. Quindi, non ci sono regole generali che regolano il cambiamento nel dosaggio dei farmaci nei pazienti con malattia epatica.

L'effetto clinico può cambiare indipendentemente dalla biodisponibilità del farmaco, specialmente nella malattia epatica cronica; per esempio, la sensibilità del cervello agli oppiacei e ai sedativi è spesso aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica; così, dosi sufficientemente basse di questi farmaci possono accelerare lo sviluppo di encefalopatia in pazienti con cirrosi. Il meccanismo di questo effetto può essere causato da cambiamenti nei recettori ai farmaci nel cervello.

Danno al fegato causato da droghe

Al centro del danno epatico causato dai farmaci, ci sono diversi meccanismi, complessi e spesso non abbastanza chiari. Alcuni medicinali hanno un effetto tossico diretto, quando applicati, gli effetti tossici si verificano frequentemente, il loro effetto inizia entro poche ore dall'ingestione e dipende dalla dose. Altri farmaci raramente portano a compromissione e solo in individui sensibili; di norma, il danno epatico si verifica entro poche settimane dopo l'assunzione del farmaco, ma a volte può essere ritardato per diversi mesi. Queste lesioni non dipendono dal dosaggio. Tali reazioni sono raramente allergiche; più precisamente, corrispondono al fenomeno dell'idiosincrasia. La differenza tra tossicità diretta e idiosincrasia potrebbe non essere sempre chiara; per esempio, alcuni farmaci, il cui effetto tossico è associato per la prima volta ad una maggiore sensibilità, possono danneggiare le membrane cellulari a causa degli effetti tossici diretti dei metaboliti intermedi.

Sebbene non esista attualmente un sistema di classificazione per il danno epatico causato da farmaci, possono essere identificate reazioni acute (necrosi epatocellulare), colestasi (con o senza infiammazione) e reazioni miste. Alcuni farmaci possono causare danni cronici, che in rari casi portano alla crescita del tumore.

Reazioni frequenti di farmaci epatotossici

La droga	Reazione
Paracetamolo	Tossicità epatocellulare acuta diretta; tossicità cronica
Allopurinolo	Una varietà di reazioni acute
Svasso bianco dei funghi (Amanita)	Tossicità epatocellulare acuta diretta
Acido aminosalicilico	Una varietà di reazioni acute
Amiodarone	Tossicità cronica
Antibiotici	Una varietà di reazioni acute
Agenti antineoplastici	Reazioni acute miste
Derivati di arsenico	Tossicità cronica
Aspirina	Una varietà di reazioni acute
Steroidi C-17-alchilati	Colestasi acuta, tipo steroideo
Khlorpropamid	Colestasi acuta, tipo di fenotiazina
Diclofenac	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Estratto di eritromicina	Colestasi acuta, tipo di fenotiazina
Halothane (agente anestetico)	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Farmaci antitumorali epatici per somministrazione intraarteriosa	Tossicità cronica
Inibitori della riduttasi HMGCOoA	Una varietà di reazioni acute
Idrocarbonato	Tossicità epatocellulare acuta diretta
Indometacina	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Ferro	Tossicità epatocellulare acuta diretta
Isoniazide	Tossicità acuta idiosincratica epatocellulare; tossicità cronica
Metotressato	Tossicità cronica
Metildopa	Tossicità acuta idiosincratica epatocellulare; tossicità cronica
Metïltestosteron	Colestasi acuta, tipo steroideo
Inibitori della monoammina ossidasi	Tossicità acuta idiosincratica epatocellulare; tossicità cronica
Acido nicotinico	Tossicità cronica
Nitrofurantoina	Tossicità cronica
Fenotiazine (ad es. Clorpromazina)	Colestasi acuta, tipo di fenotiazina; tossicità cronica
Fenilbutazon	Colestasi acuta, tipo di fenotiazina
Fenitoina	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Fosforo	Tossicità epatocellulare acuta diretta
Propylthiouracil	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Chinidina	Reazioni acute miste
Sulfamidici	Reazioni acute miste
Tetraciclina, alte dosi in / in	Tossicità epatocellulare acuta diretta
Antidepressivi triciclici	Colestasi acuta, tipo di fenotiazina
Valproato	Una varietà di reazioni acute
Vitamina A	Tossicità cronica
Contraccettivi orali	Colestasi acuta, tipo steroideo

Necrosi epatocellulare

Secondo il meccanismo di sviluppo, la necrosi epatocellulare può essere associata all'azione tossica diretta e all'idiosincrasia, sebbene questa differenza sia in qualche modo artificiale. La caratteristica principale è un aumento del livello di aminotransferasi, spesso a valori estremamente elevati. I pazienti con necrosi epatocellulare lieve o moderata possono sviluppare manifestazioni cliniche di epatite (es. Ittero, malessere). Grave necrosi può verificarsi come epatite fulminante (ad esempio, insufficienza epatica, encefalopatia portosistemica).

Tossicità diretta La maggior parte dei farmaci che hanno un effetto epatotossico diretto causano necrosi dose-dipendente del fegato; altri organi (ad esempio i reni) sono spesso colpiti.

Il danno epatotossico diretto nella somministrazione di farmaci prescritti può essere prevenuto o ridotto al minimo se le raccomandazioni riguardanti le dosi massime del farmaco sono rigorosamente osservate e le condizioni del paziente sono monitorate. Avvelenamento con epatotossine dirette (es. Paracetamolo, preparazioni di ferro, svasso pallido) spesso porta a gastroenterite per diverse ore. Tuttavia, il danno epatico può verificarsi solo dopo 1-4 giorni. L'uso di cocaina causa a volte necrosi epatocellulare acuta, probabilmente a causa dello sviluppo dell'ischemia epatocellulare.

Idiosyncrasy. I farmaci possono causare necrosi epatocellulare acuta, che è persino istologicamente difficile da differenziare dall'epatite virale. I meccanismi del suo sviluppo non sono completamente chiari e probabilmente differiscono per i diversi preparati. L'isoniazide e l'alotano più esplorati.

Il meccanismo di sviluppo della rara epatite indotta da alotano non è chiaro, ma può includere la formazione di intermedi attivi, l'ipossia cellulare, la perossidazione lipidica e il danno autoimmune. I fattori di rischio comprendono l'obesità (dovuta forse alla deposizione di metaboliti di alotano nel tessuto adiposo) e anestesia ripetuta in periodi relativamente brevi. L'epatite di solito si sviluppa in pochi giorni (fino a 2 settimane) dopo l'applicazione del farmaco, manifestata dalla febbre; il corso dell'epatite è spesso grave. A volte c'è eosinofilia o un'eruzione sulla pelle. La mortalità raggiunge il 20-40% in caso di ittero grave, ma i pazienti sopravvissuti di solito guariscono completamente. Il metossiflurano e l'enflurano - simili agli anestetici di alotano - possono causare la stessa sindrome.

Cholestasia

Molti farmaci causano principalmente la reazione di colestasi. La patogenesi non è completamente compresa, ma almeno clinicamente e istologicamente si distinguono due forme di colestasi: la fenotiazina e gli steroidi. L'esame diagnostico, di regola, include uno studio strumentale non invasivo per escludere l'ostruzione biliare. Ulteriori ricerche (ad esempio, colangiopancreatografia a risonanza magnetica, ERCPH, biopsia epatica) sono necessarie solo con la conservazione della colestasi, nonostante il ritiro del farmaco.

Il tipo di colestasi della fenotiazina è una reazione infiammatoria periportale. I meccanismi immunologici sono confermati da tali cambiamenti come eosinofilia periodica o altre manifestazioni di ipersensibilità, ma anche possibile danno tossico ai dotti epatici. Questo tipo di colestasi si verifica in circa l'1% dei pazienti che assumono clorpromazina e più raramente con l'uso di altre fenotiazine. La colestasi, di regola, è acuta ed è accompagnata da febbre e alti livelli di aminotransferasi e fosfatasi alcalina. La diagnosi differenziale della colestasi e dell'ostruzione extraepatica può essere difficile, anche sulla base della biopsia epatica. L'abolizione del farmaco di solito porta a una completa risoluzione del processo, sebbene in rari casi sia possibile una progressione della colestasi cronica con fibrosi. Simili nelle manifestazioni cliniche della colestasi sono gli antidepressivi triciclici, la clorpropamide, il fenilbutazone, l'estere dell'eritromicina e molti altri; ma la possibilità di un danno epatico cronico non è completamente stabilita.

Il tipo steroideo di colestasi è piuttosto il risultato del miglioramento dell'effetto fisiologico degli ormoni sessuali sulla formazione della bile, rispetto alla sensibilità immunologica o all'azione citotossica sulle membrane cellulari. I danni ai dotti escretori, alla disfunzione dei microfilamenti, ai cambiamenti nella fluidità della membrana e ai fattori genetici possono essere importanti. L'infiammazione epatocellulare può essere minore o inesistente. L'incidenza varia da paese a paese, una media dell'1-2% tra le donne che assumono contraccettivi orali. Inizio graduale asintomatico caratteristico dello sviluppo di colestasi. Il livello di fosfatasi alcalina aumenta, ma i livelli di aminotransferasi di solito non sono molto elevati e la biopsia epatica mostra solo ristagni di bile nelle zone centrali con un piccolo portale o lesione epatocellulare. Nella maggior parte dei casi, dopo la sospensione del farmaco, si verifica lo sviluppo inverso completo della colestasi, ma può verificarsi una durata più lunga.

La colestasi durante la gravidanza è strettamente correlata alla colestasi causata da steroidi. Le donne con colestasi della gravidanza possono successivamente sviluppare colestasi quando usano contraccettivi orali e viceversa.

Una varietà di reazioni acute

Alcuni farmaci causano forme miste di disfunzione epatica, reazioni granulomatose (ad esempio chinidina, allopurinolo, sulfonamidi) o vari danni al fegato che sono difficili da classificare. Gli inibitori dell'HMGCoA reduttasi (statine) causano aumenti subclinici dei livelli di aminotransferasi nell'1-2% dei pazienti, sebbene il danno epatico clinicamente grave sia raro. Molti agenti antineoplastici causano anche danni al fegato; i meccanismi di danno epatico sono diversi.

Malattia epatica cronica

Alcuni farmaci possono causare danni epatici cronici. Isoniazide, metildopa e nitrofurantoina possono causare epatite cronica. In assenza di fibrosi, di solito si verifica lo sviluppo inverso. La malattia può iniziare in modo acuto o impercettibile. Ci può essere una progressione con lo sviluppo della cirrosi epatica. In rari casi, uno schema istologico simile all'epatite cronica con sclerosi si verifica in pazienti che assumono paracetamolo a lungo termine a basse dosi, ad esempio 3 g al giorno, anche se solitamente vengono utilizzate dosi più elevate. Le persone che abusano di alcol sono più inclini a danni cronici al fegato, la cui possibilità dovrebbe essere tenuta presente quando viene rilevato un livello insolitamente elevato di aminotransferasi, specialmente ACT (l'aumento raramente supera i 300 IU con solo epatite alcolica). L'amiodarone a volte causa danni epatici cronici ai corpi di Mallory e segni istologici simili a malattie epatiche alcoliche; la patogenesi è basata sulla fosfolipidosi delle membrane cellulari.

Una sindrome simile alla colangite sclerosante può svilupparsi con la chemioterapia epatica intraarteriosa, in particolare con la floxuridina. I pazienti trattati con MTX-lungo termine (di solito in psoriasi o artrite reumatoide) possono unnoticeably sviluppare la fibrosi epatica progressiva, in particolare con l'abuso di alcol o l'assunzione giornaliera del farmaco; i test funzionali del fegato sono spesso disinformativi e la biopsia epatica è necessaria. Sebbene fibrosi indotta da metotrexato, clinicamente rare, la maggior parte delle autorità consiglia una biopsia epatica se la dose totale raggiunge 1,5-2 g, e talvolta dopo il trattamento della malattia primaria. Fegato fibrosi senza cirrosi che può portare a ipertensione portale può essere dovuta all'uso di preparati contenenti arsenico, dosi eccessive di vitamina A (per esempio, più di 15 000 IU / giorno durante parecchi mesi) o acido nicotinico. In molti paesi tropicali e subtropicali, si pensa che le malattie epatiche croniche e il carcinoma epatocellulare derivino dal consumo di alimenti contenenti aflatossine.

Oltre alla presenza di colestasi, i contraccettivi orali possono talvolta causare la formazione di adenomi benigni del fegato; in casi molto rari, si verifica carcinoma epatocellulare. Gli adenomi si presentano in genere in modo subclinico, ma possono essere complicati da una improvvisa rottura intraperitoneale e sanguinamento che richiede laparotomia di emergenza. La maggior parte degli adenomi sono asintomatici e vengono diagnosticati accidentalmente durante l'esame strumentale. Poiché i contraccettivi orali causano ipercoagulazione, aumentano il rischio di trombosi della vena epatica (sindrome di Badd-Chiari). L'uso di questi farmaci aumenta anche il rischio di calcoli biliari, poiché aumenta la litogenicità della bile.

Diagnosi e trattamento dell'effetto dei farmaci sul fegato

L'epatotossicità causata dai farmaci può essere assunta se il paziente presenta manifestazioni cliniche insolite di malattia epatica (ad esempio, segni misti o atipici di colestasi ed epatite); con epatite o colestasi, se le principali cause sono escluse; se trattati con un farmaco con epatotossicità nota, anche in assenza di sintomi o segni; o se i cambiamenti istologici che indicano un'eziologia del farmaco si trovano nella biopsia epatica. Lo sviluppo di ittero emolitico causato dal farmaco può indicare epatotossicità, ma in tali casi l'iperbilirubinemia è osservata a causa della bilirubina indiretta con risultati normali di altri test funzionali del fegato.

Nessun test diagnostico può confermare che il danno al fegato sia causato da un farmaco. La diagnosi richiede l'esclusione di altre cause possibili (ad esempio, l'esame strumentale per escludere un'ostruzione biliare per sintomi di colestasi, diagnosi sierologica per rilevare epatite) e relazione temporale tra somministrazione del farmaco e lo sviluppo di epatotossicità. La recidiva delle manifestazioni cliniche di epatotossicità dopo la ripresa della somministrazione del farmaco è la conferma più importante, ma a causa del rischio di grave danno epatico con sospetta epatotossicità, il farmaco di solito non viene ri-somministrato. A volte è necessaria una biopsia per escludere altre condizioni trattabili. Se la diagnosi dopo l'esame non è chiara, è possibile annullare il farmaco, che aiuterà a stabilire la diagnosi e avrà un effetto terapeutico.

Per alcuni farmaci che hanno un'epatotossicità diretta (ad es. Paracetamolo), è possibile determinare la concentrazione del farmaco nel sangue per valutare la probabilità di danno epatico. Tuttavia, se i test non vengono eseguiti immediatamente, la concentrazione del farmaco può diminuire. Numerose preparazioni da banco di origine vegetale causano danni tossici al fegato; nei pazienti con malattia epatica di eziologia poco chiara, deve essere raccolta un'anamnesi riguardante l'uso di tali farmaci.

Il trattamento del danno al fegato è principalmente il ritiro del farmaco e le misure di terapia di mantenimento.