Farmaci e fegato

L'interazione tra farmaci e fegato può essere suddivisa in tre aspetti:

1. l'impatto della malattia epatica sul metabolismo dei farmaci,
2. effetti tossici dei farmaci sul fegato e
3. Metabolismo dei farmaci nel fegato. Il numero di possibili interazioni è enorme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

L'impatto delle malattie epatiche sul metabolismo dei farmaci

Le malattie epatiche possono avere un effetto complesso sull'eliminazione, la biotrasformazione e la farmacocinetica dei farmaci. Questi effetti coinvolgono una varietà di fattori patogenetici: assorbimento intestinale, legame alle proteine plasmatiche, velocità di eliminazione epatica, flusso ematico intraepatico e shunt portosistemico, secrezione biliare, circolazione epatoenterica e clearance renale. L'effetto finale di un farmaco è imprevedibile e non è correlato alla natura del danno epatico, alla sua gravità o ai risultati degli esami di laboratorio epatici. Pertanto, non esistono regole generali che regolino le variazioni del dosaggio del farmaco nei pazienti con malattie epatiche.

L'effetto clinico può essere alterato indipendentemente dalla biodisponibilità del farmaco, soprattutto nelle malattie epatiche croniche; ad esempio, la sensibilità del cervello agli oppiacei e ai sedativi è spesso aumentata nei pazienti con malattie epatiche croniche; pertanto, dosi relativamente basse di questi farmaci possono accelerare lo sviluppo di encefalopatia nei pazienti con cirrosi. Il meccanismo di questo effetto potrebbe essere dovuto a cambiamenti nei recettori dei farmaci nel cervello.

Lesione epatica indotta da farmaci

I meccanismi alla base del danno epatico indotto da farmaci sono complessi e spesso poco compresi. Alcuni farmaci sono direttamente tossici, con frequenti effetti tossici, con inizio dell'azione entro poche ore dalla somministrazione e con tossicità dose-correlata. Altri farmaci raramente causano problemi e solo in individui suscettibili; il danno epatico si verifica solitamente entro poche settimane dalla somministrazione, ma a volte può essere ritardato di mesi. Questi danni sono indipendenti dal dosaggio. Tali reazioni sono raramente di natura allergica; sono più propriamente considerate idiosincratiche. La distinzione tra tossicità diretta e idiosincrasia può non essere sempre chiara; ad esempio, alcuni farmaci i cui effetti tossici sono inizialmente attribuiti a ipersensibilità possono danneggiare le membrane cellulari attraverso l'azione tossica diretta dei metaboliti intermedi.

Sebbene attualmente non esista un sistema di classificazione per il danno epatico indotto da farmaci, è possibile distinguere tra reazioni acute (necrosi epatocellulare), colestasi (con o senza infiammazione) e reazioni miste. Alcuni farmaci possono causare lesioni croniche, che in rari casi portano alla crescita tumorale.

Reazioni comuni ai farmaci epatotossici

Preparazione	Reazione
Paracetamolo	Tossicità epatocellulare acuta diretta; tossicità cronica
Allopurinolo	Varie reazioni acute
Fungo fungo bianco (Amanita)	Tossicità epatocellulare diretta acuta
Acido aminosalicilico	Varie reazioni acute
Amiodarone	Tossicità cronica
Antibiotici	Varie reazioni acute
Farmaci antitumorali	Reazioni acute miste
Derivati dell'arsenico	Tossicità cronica
Aspirina	Varie reazioni acute
Steroidi alchilati C-17	Colestasi acuta, tipo steroideo
Clorpropamide	Colestasi acuta, tipo fenotiazina
Diclofenac	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Eritromicina estolato	Colestasi acuta, tipo fenotiazina
Alotano (anestetico)	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Agenti antitumorali epatici per somministrazione intra-arteriosa	Tossicità cronica
Inibitori della HMGCoA reduttasi	Varie reazioni acute
Idrocarbonati	Tossicità epatocellulare diretta acuta
Indometacina	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Ferro	Tossicità epatocellulare diretta acuta
Isoniazide	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica; tossicità cronica
Metotrexato	Tossicità cronica
Metildopa	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica; tossicità cronica
Metiltestosterone	Colestasi acuta, tipo steroideo
Inibitori della monoamino ossidasi	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica; tossicità cronica
Acido nicotinico	Tossicità cronica
Nitrofurantoina	Tossicità cronica
Fenotiazine (ad esempio, clorpromazina)	Colestasi acuta, tipo fenotiazina; tossicità cronica
Fenilbutazone	Colestasi acuta, tipo fenotiazina
Fenitoina	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Fosforo	Tossicità epatocellulare diretta acuta
Propiltiouracile	Tossicità epatocellulare acuta idiosincratica
Chinidina	Reazioni acute miste
Sulfonamidi	Reazioni acute miste
Tetraciclina, alte dosi EV	Tossicità epatocellulare diretta acuta
Antidepressivi triciclici	Colestasi acuta, tipo fenotiazina
Valproato	Varie reazioni acute
Vitamina A	Tossicità cronica
Contraccettivi orali	Colestasi acuta, tipo steroideo

Necrosi epatocellulare

A seconda del meccanismo di sviluppo, la necrosi epatocellulare può essere associata ad azione tossica diretta e idiosincrasia, sebbene questa distinzione sia in qualche modo artificiale. Il sintomo principale è un aumento del livello di aminotransferasi, spesso a valori estremamente elevati. I pazienti con necrosi epatocellulare lieve o moderata possono sviluppare manifestazioni cliniche di epatite (ad esempio, ittero, malessere). Una necrosi grave può manifestarsi come epatite fulminante (ad esempio, insufficienza epatica, encefalopatia portosistemica).

Tossicità diretta. La maggior parte dei farmaci con azione epatotossica diretta causa necrosi epatica dose-dipendente; spesso vengono colpiti anche altri organi (ad esempio, i reni).

L'epatotossicità diretta da farmaci prescritti può essere prevenuta o ridotta al minimo seguendo scrupolosamente le raccomandazioni sulla dose massima e monitorando le condizioni del paziente. L'avvelenamento da epatotossine dirette (ad esempio, paracetamolo, preparati a base di ferro, death cap) spesso provoca gastroenterite entro poche ore. Tuttavia, il danno epatico può non manifestarsi prima di 1-4 giorni. L'uso di cocaina causa occasionalmente necrosi epatocellulare acuta, probabilmente dovuta allo sviluppo di ischemia epatocellulare.

Idiosincrasia. I farmaci possono causare necrosi epatocellulare acuta, difficile da differenziare dall'epatite virale anche istologicamente. I meccanismi del suo sviluppo non sono del tutto chiari e probabilmente variano a seconda del farmaco. Isoniazide e alotano sono stati studiati in modo più approfondito.

Il meccanismo della rara epatite indotta da alotano non è chiaro, ma potrebbe comportare la formazione di intermedi reattivi, ipossia cellulare, perossidazione lipidica e danno autoimmune. I fattori di rischio includono l'obesità (probabilmente dovuta al deposito di metaboliti dell'alotano nel tessuto adiposo) e anestesie ripetute in periodi di tempo relativamente brevi. L'epatite di solito si sviluppa diversi giorni (fino a 2 settimane) dopo la somministrazione del farmaco, si manifesta con febbre ed è spesso grave. Talvolta si osservano eosinofilia o rash cutaneo. I tassi di mortalità raggiungono il 20-40% in caso di ittero grave, ma i sopravvissuti di solito guariscono completamente. Metossiflurano ed enflurano, anestetici simili all'alotano, possono causare la stessa sindrome.

Colestasi

Molti farmaci causano principalmente una reazione colestatica. La patogenesi non è completamente compresa, ma almeno clinicamente e istologicamente si distinguono due forme di colestasi: quella fenotiazinica e quella steroidea. L'esame diagnostico di solito include un esame strumentale non invasivo per escludere l'ostruzione biliare. Ulteriori esami (ad esempio, colangiopancreatografia con risonanza magnetica, colangiopancreatografia retrograda endoscopica retrograda (ERCP), biopsia epatica) sono necessari solo se la colestasi persiste nonostante la sospensione del farmaco.

La colestasi di tipo fenotiazinico è una reazione infiammatoria periportale. I meccanismi immunologici sono supportati da alterazioni come l'eosinofilia periodica o altre manifestazioni di ipersensibilità, ma è possibile anche un danno tossico ai dotti epatici. Questo tipo di colestasi si verifica in circa l'1% dei pazienti che assumono clorpromazina e meno frequentemente con altre fenotiazine. La colestasi è solitamente acuta ed è accompagnata da febbre e alti livelli di aminotransferasi e fosfatasi alcalina. La diagnosi differenziale tra colestasi e ostruzione extraepatica può essere difficile, anche sulla base della biopsia epatica. La sospensione del farmaco porta solitamente alla completa risoluzione del processo, sebbene in rari casi sia possibile la progressione della colestasi cronica con fibrosi. Colestasi con manifestazioni cliniche simili sono causate da antidepressivi triciclici, clorpropamide, fenilbutazone, eritromicina estolato e molti altri; Tuttavia, la possibilità di danni cronici al fegato non è stata ancora del tutto accertata.

La colestasi di tipo steroideo deriva da un potenziamento dell'effetto fisiologico degli ormoni sessuali sulla formazione della bile piuttosto che da una sensibilità immunologica o da effetti citotossici sulle membrane cellulari. Possono essere coinvolti danni ai dotti escretori, disfunzione dei microfilamenti, alterata fluidità della membrana e fattori genetici. L'infiammazione epatocellulare può essere lieve o assente. L'incidenza varia da paese a paese, ma si attesta in media sull'1-2% nelle donne che assumono contraccettivi orali. L'insorgenza della colestasi è graduale e asintomatica. I livelli di fosfatasi alcalina sono elevati, ma i livelli di aminotransferasi di solito non sono molto elevati e la biopsia epatica mostra solo una stasi biliare centrale con scarso coinvolgimento portale o epatocellulare. Nella maggior parte dei casi, la completa remissione della colestasi si verifica dopo la sospensione del farmaco, ma è possibile un decorso più prolungato.

La colestasi in gravidanza è strettamente correlata alla colestasi indotta da steroidi. Le donne con colestasi in gravidanza possono successivamente sviluppare colestasi durante l'uso di contraccettivi orali e viceversa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Varie reazioni acute

Alcuni farmaci causano forme miste di disfunzione epatica, reazioni granulomatose (ad esempio, chinidina, allopurinolo, sulfonamidi) o vari tipi di danno epatico difficili da classificare. Gli inibitori dell'HMGCoA reduttasi (statine) causano aumenti subclinici delle aminotransferasi nell'1-2% dei pazienti, sebbene il danno epatico clinicamente significativo sia raro. Anche molti agenti antineoplastici causano danno epatico; i meccanismi del danno epatico sono vari.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Malattie epatiche croniche

Alcuni farmaci possono causare epatopatia cronica. Isoniazide, metildopa e nitrofurantoina possono causare epatite cronica. In assenza di fibrosi, si verifica solitamente una regressione. La malattia può esordire in modo acuto o insidioso. Può progredire in cirrosi. Raramente, un quadro istologico simile all'epatite cronica con sclerosi è stato riportato in pazienti che assumevano paracetamolo per lungo tempo a basse dosi, ad esempio 3 g al giorno, sebbene vengano solitamente utilizzate dosi più elevate. Gli alcolisti sono più inclini all'epatopatia cronica, la cui possibilità deve essere presa in considerazione quando vengono riscontrati incidentalmente livelli insolitamente elevati di aminotransferasi, in particolare AST (aumentati a oltre 300 UI in presenza di sola epatite alcolica). L'amiodarone causa occasionalmente epatopatia cronica con corpi di Mallory e caratteristiche istologiche simili all'epatopatia alcolica; la patogenesi si basa sulla fosfolipidosi delle membrane cellulari.

Una sindrome simile alla colangite sclerosante può svilupparsi con la chemioterapia epatica intra-arteriosa, in particolare con floxuridina. I pazienti trattati con metotrexato a lungo termine (solitamente per psoriasi o artrite reumatoide) possono sviluppare insidiosamente una fibrosi epatica progressiva, soprattutto in caso di abuso di alcol o somministrazione giornaliera di farmaci; i test di funzionalità epatica sono spesso negativi ed è necessaria una biopsia epatica. Sebbene la fibrosi indotta da metotrexato sia raramente clinicamente evidente, la maggior parte degli autori raccomanda la biopsia epatica quando la dose totale del farmaco raggiunge 1,5-2 g e talvolta dopo il completamento del trattamento della malattia primaria. La fibrosi epatica non cirrotica, che può portare a ipertensione portale, può derivare dall'uso di farmaci contenenti arsenico, dosi eccessive di vitamina A (ad esempio, più di 15.000 UI/die per diversi mesi) o niacina. In molti paesi tropicali e subtropicali, si ritiene che l'epatopatia cronica e il carcinoma epatocellulare siano causati dal consumo di alimenti contenenti aflatossine.

Oltre a causare colestasi, i contraccettivi orali possono occasionalmente causare la formazione di adenomi epatici benigni; molto raramente si verifica un carcinoma epatocellulare. Gli adenomi sono solitamente subclinici, ma possono complicarsi con improvvisa rottura intraperitoneale e sanguinamento, richiedendo una laparotomia d'urgenza. La maggior parte degli adenomi è asintomatica e viene diagnosticata incidentalmente durante l'esame strumentale. Poiché i contraccettivi orali causano ipercoagulabilità, aumentano il rischio di trombosi venosa epatica (sindrome di Budd-Chiari). L'uso di questi farmaci aumenta anche il rischio di calcoli biliari, poiché aumenta la litogenicità della bile.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnosi e trattamento degli effetti dei farmaci sul fegato

L'epatotossicità indotta da farmaci può essere sospettata se il paziente presenta caratteristiche cliniche insolite di epatopatia (ad esempio, caratteristiche miste o atipiche di colestasi ed epatite); se è presente epatite o colestasi nonostante siano state escluse le cause sottostanti; se il paziente è in trattamento con un farmaco noto per essere epatotossico, anche in assenza di sintomi o segni; o se la biopsia epatica rivela alterazioni istologiche suggestive di un'eziologia indotta da farmaci. Lo sviluppo di ittero emolitico indotto da farmaci può indicare epatotossicità, ma in tali casi è presente iperbilirubinemia dovuta alla bilirubina indiretta e gli altri test di funzionalità epatica sono normali.

Nessun test diagnostico può confermare che il danno epatico sia causato dal farmaco. La diagnosi richiede l'esclusione di altre possibili cause (ad esempio, esame strumentale per escludere un'ostruzione biliare in caso di sintomi di colestasi; diagnosi sierologica in caso di epatite) e una relazione temporale tra l'assunzione del farmaco e lo sviluppo di epatotossicità. La recidiva delle manifestazioni cliniche di epatotossicità dopo la ripresa dell'assunzione del farmaco è la conferma più importante, ma a causa del rischio di grave danno epatico, il farmaco di solito non viene ripreso quando si sospetta epatotossicità. Talvolta è necessaria una biopsia per escludere altre condizioni trattabili. Se la diagnosi rimane incerta dopo l'esame, il farmaco può essere interrotto, il che faciliterà la diagnosi e fornirà un effetto terapeutico.

Per alcuni farmaci direttamente epatotossici (ad esempio, il paracetamolo), è possibile misurarne i livelli ematici per valutare la probabilità di danno epatico. Tuttavia, se i test non vengono eseguiti tempestivamente, i livelli del farmaco potrebbero essere bassi. Numerosi prodotti erboristici da banco sono stati associati a tossicità epatica; è necessario raccogliere informazioni sull'anamnesi di utilizzo di tali farmaci nei pazienti con danno epatico inspiegabile.

Il trattamento del danno epatico indotto da farmaci consiste principalmente nella sospensione del farmaco e in misure di supporto.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]