Estriolo libero: analisi sierica e significato clinico

L'estriolo libero, noto anche come estriolo non coniugato nella pratica di laboratorio, è una delle tre principali molecole di estrogeni umani. Al di fuori della gravidanza, i suoi livelli negli uomini e nelle donne non in gravidanza sono molto bassi. Durante la gravidanza, la situazione cambia: l'estriolo diventa l'estrogeno dominante, motivo per cui acquisisce significato clinico in ostetricia e nella diagnosi prenatale. [1]

È importante distinguere immediatamente tra questi due concetti. L'estriolo libero nel siero non è la stessa cosa dell'estriolo totale nelle urine o degli estrogeni totali. L'estriolo sierico non coniugato è in genere utilizzato per lo screening prenatale perché riflette meglio l'attività attuale del sistema fetoplacentare. I laboratori della Mayo Clinic affermano esplicitamente di riferirsi al test dell'estriolo non coniugato nel siero, non al profilo ormonale totale. [2]

Nella pratica clinica, l'estriolo libero è più spesso discusso nel contesto dello screening del secondo trimestre. Fa parte dello screening prenatale triplo e quadruplo, dove viene valutato insieme all'alfa-fetoproteina, alla gonadotropina corionica umana e, in una versione estesa, all'inibina A. Secondo MedlinePlus, sono i livelli anormali di questi quattro indicatori che vengono utilizzati per valutare la probabilità di determinate condizioni cromosomiche e congenite nel feto. [3]

Tuttavia, nonostante la sua importanza, l'estriolo libero non è un "test per la sindrome di Down" o un "test per la patologia placentare" a sé stante. È un marcatore di rischio che diventa informativo solo all'interno di un algoritmo di screening adeguatamente progettato che tenga conto dell'età gestazionale, dell'età materna, del peso corporeo, del diabete e di una serie di altri fattori. Pertanto, il valore clinico dell'indicatore non risiede nel suo valore assoluto, ma nella sua collocazione all'interno del modello di rischio complessivo. [4]

La moderna pratica ostetrica ha ulteriormente modificato il ruolo di questo test. L'American College of Obstetricians and Gynecologists afferma che il test dell'acido desossiribonucleico libero (CFDNA) materno è il metodo di screening più sensibile e specifico per le aneuploidie comuni e, se una paziente sceglie lo screening, dovrebbe essere utilizzato un singolo approccio piuttosto che più screening contemporaneamente. In questo contesto, l'estriolo libero non è scomparso, ma il suo ruolo è diventato più specifico e contestuale rispetto a 10-15 anni fa. [5]

Tabella 1. Cosa devi sapere sull'estriolo libero all'inizio

Domanda	Una risposta moderna
Cos'è questo?	Estriolo libero, cioè non coniugato
Quando è particolarmente importante	Durante la gravidanza
Dove viene solitamente misurato?	Nel siero del sangue materno
Principale area di applicazione	Screening prenatale del secondo trimestre
Si tratta di una diagnosi indipendente?	NO
In cosa si differenzia dagli screening più moderni?	Meno accurato dell'analisi dell'acido desossiribonucleico extracellulare fetale, ma rimane utile in numerosi programmi

Riepilogo compilato da MedlinePlus, StatPearls e ACOG. [6]

Come si forma l'estriolo libero e cosa dice sul sistema fetoplacentare?

L'estriolo libero è un indicatore particolarmente interessante perché riflette non la funzione di un singolo organo, ma il funzionamento coordinato del feto e della placenta. Fonti moderne descrivono l'estriolo come un ormone prodotto nel sistema fetoplacentare. Ciò significa che la sua normale sintesi richiede componenti funzionanti da parte del feto e una placenta normalmente funzionante. [7]

Da una prospettiva biochimica, il tessuto surrenale fetale svolge un ruolo centrale. I laboratori della Mayo Clinic osservano che durante la gravidanza, le ghiandole surrenali fetali secernono deidroepiandrosterone solfato, che viene poi convertito in estriolo nella placenta ed entra nel flusso sanguigno materno. Pertanto, le variazioni nei livelli di estriolo libero possono riflettere non solo le condizioni della placenta, ma anche alcuni disturbi nella steroidogenesi fetale. [8]

Una volta che l'estriolo libero entra nel flusso sanguigno materno, ha una breve durata. Mayo cita un importante dettaglio pratico: l'emivita dell'estriolo non coniugato nel sangue materno è di circa 20-30 minuti, perché il fegato materno lo converte rapidamente in forme più idrosolubili per l'eliminazione. Per questo motivo, questo indicatore è sensibile allo stato attuale del sistema fetoplacentare e può cambiare più rapidamente di quanto molti pensino. [9]

Una gravidanza normale è caratterizzata da un graduale aumento dell'estriolo libero. Il programma di screening delle anomalie fetali del NHS indica che i livelli di estriolo non coniugato nel sangue materno aumentano con il progredire della gravidanza e raggiungono il picco a termine. Pertanto, non può essere interpretato senza un'età gestazionale accurata: lo stesso valore assoluto a 15 settimane e a 20 settimane significa cose completamente diverse. [10]

Ecco perché l'estriolo libero è in realtà un marcatore della salute dell'asse endocrino fetoplacentare, non un semplice ormone. Se questo sistema funziona normalmente, i livelli aumentano tipicamente in base all'età gestazionale. Se la placenta, il feto o il metabolismo degli steroidi sono compromessi, o si sviluppa una grave complicazione della gravidanza, il livello potrebbe essere inferiore al previsto. Ma anche in questo caso, è importante ricordare: anche un marcatore biologicamente logico rimane un test di screening, non un test diagnostico definitivo. [11]

Tabella 2. Come si forma l'estriolo libero

Palcoscenico	Cosa sta succedendo
1	Le ghiandole surrenali fetali producono precursori steroidei
2	La placenta converte questi precursori in estriolo.
3	L'estriolo libero entra nel sangue della madre
4	Il fegato della madre coniuga rapidamente una parte significativa dell'ormone
5	Nel siero viene misurata la frazione non coniugata, cioè libera.

Riassunto compilato dai laboratori della Mayo Clinic e revisioni sul sistema fetoplacentare. [12]

Quando viene prescritto il test e che posto occupa nella moderna diagnostica prenatale?

L'estriolo libero viene misurato più spesso tra la 15a e la 20a settimana di gravidanza durante lo screening prenatale del secondo trimestre. MedlinePlus indica che il test dell'estriolo può essere eseguito tra la 15a e la 20a settimana di gravidanza come parte di uno screening triplo o quadruplo. StatPearls chiarisce che i programmi di screening sierico del secondo trimestre vengono in genere eseguiti tra la 15a e la 22a settimana. [13]

In specifici programmi governativi, la finestra temporale potrebbe essere ancora più ristretta. Ad esempio, l'attuale programma del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito specifica che il test quadruplo venga eseguito da 14 settimane e 2 giorni a 20 settimane e 0 giorni e includa alfa-fetoproteina, gonadotropina corionica umana, inibina A ed estriolo non coniugato. Questo è un buon esempio di come l'interpretazione dei marcatori sia strettamente legata alla tempistica e al protocollo di screening specifico. [14]

Lo screening dell'estriolo libero è particolarmente rilevante quando una paziente si presenta per la prima volta nel secondo trimestre, quando è impossibile uno screening combinato di alta qualità nel primo trimestre o quando i pannelli sierici rimangono il metodo principale utilizzato nei sistemi sanitari. StatPearls sottolinea che il test quadruplo è particolarmente utile per coloro che hanno mancato il primo appuntamento in tempo. Tuttavia, l'eterogeneità permane a livello mondiale: in alcuni sistemi, lo screening sierico rimane molto importante, mentre in altri viene sempre più sostituito dal test dell'acido desossiribonucleico fetale libero da cellule. [15]

L'attuale approccio americano apporta un importante cambiamento. L'ACOG afferma che il test del DNA fetale libero circolante è il test di screening più sensibile e specifico per le aneuploidie comuni, ma non equivale alla diagnosi. Ciò significa che i pannelli di estriolo libero e siero non sono più considerati lo strumento di screening più accurato, ma mantengono comunque il loro posto come alternativa, soprattutto quando un metodo più recente non è disponibile, è troppo costoso o inappropriato per la via della gravidanza. [16]

Un'altra importante regola ACOG: se si sceglie lo screening, dovrebbe essere utilizzato un approccio di screening prenatale, piuttosto che più screening eseguiti contemporaneamente, poiché ciò aumenta il rischio di stime di rischio contrastanti. Questo è particolarmente importante per l'estriolo libero: non dovrebbe essere visto come un test da "aggiungere" semplicemente a qualsiasi altro screening. È informativo solo in un modello correttamente assemblato. [17]

Pertanto, il ruolo dell'estriolo libero oggi può essere descritto come segue: è un marcatore classico e biologicamente molto significativo del sistema fetoplacentare, che è ancora utilizzato nello screening sierico del secondo trimestre, ma non è più il metodo indipendente più accurato per valutare il rischio di aneuploidie. Il suo valore clinico ora risiede non nell'isolamento, ma nel suo corretto utilizzo all'interno del corretto percorso prenatale. [18]

Tabella 3. Dove viene utilizzato oggi l'estriolo libero

Scenario	Il ruolo dell'estriolo libero
Triplo screening del 2° trimestre	Uno dei 3 marcatori biochimici
Screening quadruplo del 2° trimestre	Uno dei 4 marcatori biochimici
Screening integrato e sequenziale	Utilizzato nella parte 2 di numerosi programmi
Analisi isolata al di fuori del modello di rischio	Informazioni limitate
Analisi dell'acido desossiribonucleico extracellulare fetale	Uno screening moderno più accurato, ma non un test diagnostico
Conferma diagnostica	Non sostituisce il prelievo dei villi coriali, l'amniocentesi o la valutazione genetica.

Riepilogo compilato da MedlinePlus, StatPearls, NHS e ACOG. [19]

Come viene calcolato il risultato e perché l'età gestazionale è fondamentale in questo caso

Il valore assoluto dell'estriolo libero viene raramente interpretato direttamente. Poiché i livelli variano fisiologicamente di settimana in settimana, il risultato viene solitamente convertito in un multiplo della mediana per una data età gestazionale. Ciò consente un confronto del valore di una specifica paziente con il livello mediano atteso per la sua età gestazionale. Nella letteratura scientifica e di laboratorio, questo metodo di presentazione dei risultati è considerato lo standard per lo screening prenatale sierico. [20]

Ma anche un multiplo della mediana non è considerato un valore "puro" senza aggiustamenti. MedlinePlus osserva che età, peso corporeo, etnia ed età gestazionale vengono presi in considerazione nel calcolo del rischio. Una revisione del monitoraggio di laboratorio della gravidanza rileva inoltre che molti programmi tengono conto anche della presenza di diabete. L'insieme degli aggiustamenti dipende dal software utilizzato e dal protocollo locale. [21]

Questo è esattamente il motivo per cui gli errori nella datazione della gravidanza possono alterare seriamente il rischio. Se la datazione viene determinata in modo errato, il livello di estriolo libero può apparire troppo basso o troppo alto semplicemente perché è stato confrontato con la mediana sbagliata. Pertanto, un calcolo ecografico di alta qualità dell'età gestazionale prima di interpretare i risultati dello screening biochimico è essenziale. In pratica, questa è una delle cause più comuni di falsi allarmi durante lo screening sierico. [22]

Un altro dettaglio importante è che l'estriolo libero non viene valutato separatamente dagli altri marcatori nel test di screening. Per la sindrome di Down, il rischio viene calcolato sulla base di una combinazione di parametri biochimici e dati clinici, non solo sull'ormone. Labcorp e altri programmi di laboratorio affermano esplicitamente che la valutazione combinata di alfa-fetoproteina, gonadotropina corionica umana, estriolo libero e fattori materni aumenta l'utilità del test. [23]

Pertanto, un risultato di laboratorio con un valore di estriolo libero pari a 1 non dovrebbe quasi mai essere utilizzato come base per conclusioni indipendenti sul paziente. La significatività risiede nel rischio calcolato o in combinazione con un'ipotesi clinica specifica, ad esempio nel caso sospetto di deficit di steroide solfatasi o di un disturbo del metabolismo steroideo fetale. Al di fuori di questo intervallo, il valore rimane troppo ambiguo. [24]

Tabella 4. Cosa determina la valutazione finale dell'estriolo libero

Fattore	Perché è importante?
Il periodo esatto della gravidanza	I livelli di estriolo libero aumentano fisiologicamente di settimana in settimana
età della madre	Influisce sul calcolo complessivo del rischio di aneuploidia
Peso corporeo	Cambia l'interpretazione dei marcatori sierici
Presenza di diabete	In molti programmi viene preso in considerazione come fattore di correzione
Altri marcatori biochimici	L'estriolo libero non viene valutato separatamente, ma in combinazione
Qualità della datazione tramite ultrasuoni	Riduce il rischio di false interpretazioni

Il riassunto è stato compilato da MedlinePlus, revisione Padoan e materiali di laboratorio clinico. [25]

Basso livello di estriolo libero: cosa potrebbe significare questo risultato?

Il riscontro clinicamente più significativo è una diminuzione dell'estriolo libero. Il Servizio Sanitario Nazionale afferma specificamente che bassi livelli di estriolo non coniugato nel secondo trimestre sono associati alla trisomia 21. Tuttavia, è importante essere chiari: un livello basso non conferma la sindrome di Down, ma fa piuttosto parte di un modello di rischio, soprattutto se anche altri marcatori di screening risultano alterati. [26]

Valori molto bassi e soprattutto quasi non rilevabili hanno un significato speciale. Secondo una revisione del 2022, livelli estremamente bassi di estriolo libero possono essere associati a morte fetale intrauterina, ritardo della crescita, anencefalia, una serie di gravi difetti congeniti e aneuploidie. Lo stesso studio sottolinea specificamente che, in casi isolati di estriolo libero molto basso, si dovrebbe spesso considerare squilibri ormonali nel feto o nella placenta piuttosto che una trisomia. [27]

Tra le cause genetiche ed endocrine, il deficit di steroide solfatasi e la sindrome di Smith-Lemli-Opitz occupano un posto speciale. I laboratori della Mayo Clinic classificano l'estriolo libero come un utile biomarcatore aggiuntivo nella diagnosi prenatale dei disturbi del metabolismo steroideo fetale, comprese queste condizioni. Una revisione del 2022 ha sottolineato che, con livelli di estriolo libero molto bassi, il deficit di steroide solfatasi è una delle cause genetiche più comuni. [28]

Esistono altre cause rare di estriolo libero molto basso: deficit di aromatasi, forme congenite di insufficienza surrenalica fetale, ipoplasia surrenalica, deficit di 17-alfa-idrossilasi e una serie di altri rari difetti della steroidogenesi. Per la pratica di routine, è importante non memorizzare l'intero elenco, ma comprendere il principio: se l'asse endocrino fetoplacentare non può normalmente sintetizzare i precursori dell'estriolo o convertirli nel prodotto finale, il livello sarà inferiore al previsto. [29]

Tuttavia, un basso livello di estriolo libero da solo non indica sempre una grave malattia genetica. Una revisione della carenza di steroide solfatasi placentare rileva che anche con valori bassi, i risultati variano e un risultato ecografico normale riduce significativamente la probabilità di sindromi gravi. Pertanto, la gestione clinica successiva a tale risultato include in genere un'ecografia dettagliata, la valutazione di altri marcatori, la consulenza genetica e, se indicato, test diagnostici invasivi, piuttosto che una conclusione immediata basata su un singolo risultato del test. [30]

Infine, i dati attuali indicano che marcatori sierici materni anomali, tra cui bassi livelli di estriolo non coniugato, possono essere associati a complicazioni della gravidanza mediate dalla placenta: preeclampsia, restrizione della crescita fetale, distacco di placenta, morte fetale e parto pretermine. Ciò non rende l'estriolo libero un buon marcatore indipendente per queste complicazioni, ma significa che anomalie significative non possono essere ignorate anche se le anomalie cromosomiche non sono confermate. [31]

Tabella 5. Principali cause di bassi livelli di estriolo libero

Gruppo di motivi	Esempi
Cause cromosomiche	Trisomia 21, alcuni casi di trisomia 18 in algoritmi separati
Complicanze placentari e fetoplacentari	Ritardo della crescita fetale, insufficienza placentare, morte intrauterina
gravi difetti dello sviluppo	Anencefalia e alcune gravi anomalie congenite
Disturbi del metabolismo degli steroidi	Deficit di steroido solfatasi, sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Disfunzione surrenale fetale	Ipoplasia surrenalica congenita e altre rare forme di insufficienza
Difetti enzimatici rari	Deficit di aromatasi, deficit di 17-alfa-idrossilasi e altri

Riassunto compilato da NHS, Mayo Clinic Laboratories e revisioni di estriolo libero molto basso.[32]

Elevato livello di estriolo libero: cosa si sa e perché è particolarmente importante prestare attenzione

A differenza dell'estriolo libero basso, l'estriolo libero alto ha un'interpretazione clinica molto meno coerente e standardizzata. Gli algoritmi di screening di routine sono principalmente basati su valori bassi di estriolo libero, non su valori elevati. Pertanto, alla maggior parte dei pazienti con valori elevati isolati non dovrebbe essere assegnata automaticamente una diagnosi specifica. [33]

Tuttavia, l'aumento dell'estriolo libero è oggetto di dibattito nella letteratura scientifica. In uno studio del 2017, livelli di estriolo libero ≥2,0 volte la mediana erano associati a un rischio maggiore di sviluppare diabete gestazionale. Tuttavia, questo risultato è esplorativo e non significa che l'estriolo libero elevato sia diventato un test standard per la diagnosi precoce del diabete gestazionale. [34]

Esistono anche dati più vecchi che suggeriscono che valori molto elevati, come ≥5,0 volte la mediana, possono essere associati a esiti avversi della gravidanza. Tuttavia, tali osservazioni sono poche, non sono integrate negli algoritmi clinici standard e non forniscono basi per interpretare qualsiasi livello elevato di estriolo libero come pericoloso. Piuttosto, il punto è che un risultato insolito richiede la considerazione del contesto ostetrico generale. [35]

La conclusione pratica è cauta. Se l'estriolo libero è più alto del previsto, il medico in genere non basa la valutazione esclusivamente su questo marcatore. È molto più importante valutare l'età gestazionale, l'accuratezza del calcolo del moltiplicatore mediano, altri parametri biochimici, la presenza di diabete, i risultati dell'ecografia e il quadro clinico generale. In altre parole, un valore elevato è un motivo per verificare il contesto, non una diagnosi a sé stante. [36]

Ecco perché un articolo moderno incentrato sul paziente dovrebbe sottolineare quanto segue: un basso livello di estriolo libero è clinicamente più significativo di un alto livello di estriolo libero, e un aumento isolato senza altre anomalie di solito non comporta l'onere diagnostico che spesso gli viene attribuito. Nella pratica clinica, questo aiuta a evitare sovradiagnosi e ansia inutile. [37]

Tabella 6. Come vengono interpretate nella pratica le diverse opzioni di risultato

Opzione	L'interpretazione più ragionevole
L'indicatore corrisponde alla scadenza	Non ci sono segni di anomalie biochimiche per questo marcatore.
Moderatamente ridotto come parte di uno screening positivo	È necessaria una valutazione generale del rischio di aneuploidia e di altre cause.
Molto basso o quasi impercettibile	È necessaria una ricerca più approfondita delle cause legate al feto e alla placenta.
Diminuito in modo isolato con ecografia normale	Richiede una valutazione clinica ripetuta, ma non costituisce una diagnosi grave.
Isolato e elevato	Richiede più spesso una verifica contestuale piuttosto che una diagnosi immediata
Qualsiasi deviazione pronunciata	Non sostituisce l'ecografia, la consulenza genetica o, se indicata, la diagnostica invasiva.

Il riassunto è stato compilato da MedlinePlus, Mayo Clinic Laboratories e dalla letteratura attuale su uE3. [38]

Cosa fare dopo un risultato anomalo

La prima e più importante regola: un livello anomalo di estriolo libero non è una diagnosi. MedlinePlus sottolinea chiaramente che lo screening triplo e quadruplo sono test di screening, non diagnostici. Ciò significa che i risultati valutano la probabilità, ma non confermano, un'anomalia cromosomica o endocrina nel feto. [39]

Se il risultato è ad alto rischio, il passo successivo in genere include la consulenza genetica, un'ecografia dettagliata e una discussione sui test diagnostici. Il documento ACOG afferma specificamente che dopo uno screening positivo per aneuploidie, al paziente dovrebbe essere offerta una consulenza genetica, una valutazione ecografica completa e la possibilità di test di conferma. [40]

Se si riscontra un livello molto basso di estriolo libero, ma altri dati non supportano anomalie cromosomiche, il percorso non finisce qui. La ricerca sulla carenza di steroidi solfatasi suggerisce che tali gravidanze potrebbero trarre beneficio da ecografie anatomiche dettagliate e valutazioni ecografiche seriali della crescita fetale nel terzo trimestre, poiché un basso livello di estriolo libero è associato non solo ad aneuploidie, ma anche a complicazioni mediate dalla placenta e rari difetti del metabolismo degli steroidi. [41]

È inoltre importante che la moderna pratica ostetrica eviti inutili sovrapposizioni tra gli screening. Una volta selezionato un approccio di valutazione del rischio di alta qualità, questo viene in genere seguito logicamente fino al completamento, anziché sovrapporre nuovi test di screening a quelli vecchi. Ciò riduce la probabilità di risultati contrastanti e facilita una consulenza chiara alla paziente. [42]

Per la paziente stessa, è utile ricordare tre semplici cose. In primo luogo, un risultato anomalo non equivale a un difetto di sviluppo. In secondo luogo, le decisioni veramente serie vengono prese solo dopo una rivalutazione e una consulenza completa. In terzo luogo, l'estriolo libero è particolarmente utile non da solo, ma come parte di un percorso che combina biochimica, ecografia e diagnostica genetica. Questo è l'approccio considerato corretto oggi. [43]

Domande frequenti

L'estriolo libero e l'estriolo non coniugato sono la stessa cosa?
Nel contesto dello screening sierico prenatale, sì. L'estriolo libero di solito si riferisce all'estriolo non coniugato nel siero materno. [44]

Quando viene solitamente ordinato questo test?
Più spesso nel secondo trimestre come parte di uno screening triplo o quadruplo, di solito tra la 15a e la 20a settimana, anche se la finestra esatta varia a seconda del programma. [45]

L'estriolo libero da solo può essere utilizzato per diagnosticare la sindrome di Down?
No. È un marcatore di rischio di screening, non un test diagnostico. Le conclusioni finali richiedono altri dati e, se necessario, test diagnostici di conferma. [46]

Perché un basso livello di estriolo libero attira più attenzione rispetto a un alto livello di estriolo libero?
Perché bassi livelli sono costantemente associati a una serie di condizioni clinicamente significative: trisomie, insufficienza placentare, morte fetale intrauterina e rari difetti del metabolismo degli steroidi. Per l'alto livello di estriolo libero, ci sono significativamente meno percorsi clinici standardizzati. [47]

Cosa si nasconde più spesso dietro livelli molto bassi di estriolo libero?
Le cause più comunemente discusse sono gravi anomalie fetoplacentari, deficit di steroidi solfatasi, sindrome di Smith-Lemli-Opitz e altri rari disturbi della steroidogenesi, nonché morte fetale intrauterina e gravi malformazioni. [48]

Un risultato normale dell'estriolo libero esclude completamente il problema?
No. Un risultato normale riduce la probabilità di alcune condizioni, ma non le esclude completamente e non sostituisce un esame ecografico o, se indicato, altri metodi di screening o diagnostici. [49]

Perché l'estriolo libero è oggi meno discusso di quanto non lo fosse in passato?
Perché l'analisi dell'acido desossiribonucleico fetale libero nel sangue materno sta assumendo un ruolo sempre più importante, e l'ACOG lo considera il test di screening più sensibile e specifico per le aneuploidie comuni. Tuttavia, l'estriolo libero rimane comunque importante nello screening sierico del secondo trimestre. [50]

Cosa fare se il risultato è negativo?
Non trarre conclusioni affrettate. Sono necessari un consulto di persona, una valutazione clinica ripetuta, un'ecografia dettagliata e una discussione sui passaggi successivi, inclusa la consulenza genetica e, se necessario, i test diagnostici. [51]

Conclusione

L'estriolo libero sierico è un importante marcatore biochimico del sistema fetoplacentare, particolarmente utile nel secondo trimestre di gravidanza nell'ambito dello screening prenatale triplo o quadruplo. Il suo valore biologico è molto elevato perché livelli normali richiedono una funzione fetale e placentare coordinata. [52]

Tuttavia, il valore clinico di questo test viene rivelato solo con una corretta interpretazione. L'estriolo libero non è un test autonomo per la sindrome di Down o un marcatore universale del benessere fetale. È una componente della valutazione del rischio, particolarmente preoccupante quando significativamente ridotto, e richiede il confronto con altri parametri biochimici, età gestazionale, ecografia e, se necessario, test genetici. [53]

La conclusione moderna più pratica è questa: un basso livello di estriolo libero è motivo di un approccio più attento, non di una conclusione immediata. Nell'era di tecnologie di screening più precise, il suo ruolo si è ristretto, ma non è scomparso. Rimane un indicatore importante quando è necessaria un'analisi prenatale competente, contestualizzata e passo dopo passo. [54]