Sertican

Certican ha un effetto immunosoppressivo. Il suo principio attivo è l'everolimus, un inibitore dell'attività del segnale proliferativo.

L'everolimus ha un'attività immunosoppressiva, rallentando il processo di proliferazione delle cellule T, che è di natura antigenica, e, di conseguenza, l'espansione clonale, che si sviluppa sotto l'influenza di specifiche cellule T IL (ad esempio, IL-2 con IL-15). La sostanza rallenta il movimento del segnale all'interno delle cellule, che normalmente causa la proliferazione cellulare, che si sviluppa durante la sintesi di fattori di crescita di queste cellule T con terminazioni adatte. Quando questo segnale viene bloccato dall'everolimus, la divisione cellulare si arresta nella fase G1 del ciclo cellulare.

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Indicazioni Serticana

Viene utilizzato per prevenire il possibile rigetto di un cuore o di un rene trapiantato in soggetti con rischio immunologico moderato o basso sottoposti a trattamento immunosoppressivo di base con microemulsione di ciclosporina e GCS.

Modulo per il rilascio

Il componente viene rilasciato in compresse da 0,25, 0,5 e 0,75 o 1 mg - 10 pezzi all'interno di una piastra alveolare. In una scatola - 5, 6 e 10 o 25 piastre.

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Farmacodinamica

A livello molecolare, l'everolimus forma un legame con una proteina citoplasmatica (FKBP-12). L'everolimus rallenta la fosforilazione della chinasi p70 S6, stimolata dal fattore di crescita. Poiché questo processo è sotto il controllo dell'elemento FRAP (chiamato m-TOR), queste informazioni suggeriscono che il legame everolimus-FKBP-12 sia sintetizzato insieme all'elemento FRAP.

Il componente FRAP è una proteina regolatrice chiave che controlla la crescita, la proliferazione e il metabolismo cellulare; l'alterazione del FRAP potrebbe spiegare l'arresto del ciclo cellulare indotto da everolimus. Ciò suggerisce che everolimus abbia un meccanismo d'azione diverso dalla ciclosporina. Nei modelli preclinici di allotrapianto, everolimus si è dimostrato più efficace in combinazione con ciclosporina rispetto a entrambi i farmaci da soli.

L'everolimus non si limita all'attività delle cellule T. Inibisce la proliferazione cellulare stimolata dai fattori di crescita, sia emopoietici che non emopoietici (ad esempio, cellule muscolari lisce). La proliferazione delle cellule muscolari lisce intravascolari stimolata dai fattori di crescita, innescata dal danno alle cellule endoteliali e che porta alla formazione di neointima, è un elemento chiave nella patogenesi del rigetto cronico.

Test sperimentali hanno rivelato un rallentamento nella formazione della neointima nei ratti sottoposti ad allotrapianto aortico.

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Farmacocinetica

Assorbimento.

Se somministrato per via orale, il livello di Cmax si osserva dopo 1-2 ore. Nei pazienti sottoposti a trapianto, i valori ematici di everolimus sono proporzionali alla dose, nell'intervallo di dosaggio compreso tra 0,25 e 15 mg. Considerando il livello di AUC, la biodisponibilità relativa delle compresse dispersibili rispetto a quelle convenzionali è del 90%.

I valori di Cmax e AUC della sostanza sono diminuiti rispettivamente del 60% e del 16% quando il farmaco è stato assunto con cibi molto grassi. Per ridurre al minimo la variabilità di questi parametri, si raccomanda di assumere Certican con o senza cibo.

Processi di distribuzione.

Il rapporto tra i valori ematici e plasmatici dell'everolimus è compreso tra il 17 e il 73% ed è determinato da valori compresi tra 5 e 5000 ng/mL.

Nei volontari e nei soggetti con compromissione epatica moderata, la sintesi proteica plasmatica è di circa il 74%. Il valore VSS finale nei pazienti sottoposti a trapianto renale sottoposti a procedure di mantenimento è di 342±107 l.

Processi di scambio.

Everolimus è un substrato del componente CYP3A4 insieme alla glicoproteina P. Le principali vie metaboliche sono la monoidrossilazione e l'O-dealchilazione. Le principali unità metaboliche (ce ne sono 2) si formano durante l'idrolisi del lattone ciclico. Non hanno un effetto immunosoppressivo evidente. Everolimus si trova principalmente nel sistema circolatorio.

Escrezione.

Quando una singola dose di everolimus radiomarcato è stata somministrata a pazienti sottoposti a trapianto e trattati con ciclosporina, la maggior parte della radioattività (80%) è stata riscontrata nelle feci, mentre solo il 5% è stato escreto nelle urine. Nessun elemento immodificato è stato rilevato né nelle urine né nelle feci.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco viene assunto per via orale, sempre durante o senza cibo.

Inizialmente, le persone con trapianto di rene o cuore dovrebbero assumere 0,75 mg di farmaco 2 volte al giorno. L'uso dovrebbe iniziare il prima possibile dopo il trapianto. La dose giornaliera del farmaco è sempre suddivisa in 2 dosi. Il farmaco deve essere assunto contemporaneamente alla microemulsione di ciclosporina.

Potrebbe essere necessario modificare il regime posologico del farmaco tenendo conto dei parametri plasmatici ottenuti, della risposta individuale alla terapia, della tolleranza, nonché delle variazioni del trattamento farmacologico concomitante e del quadro clinico. La modifica del regime posologico è consentita a intervalli di 4-5 giorni.

Persone che rappresentano la razza negroide.

L'incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia è più elevata in questo gruppo di pazienti (rispetto ad altri). Sulla base delle limitate informazioni attualmente disponibili, i pazienti negroidi potrebbero richiedere una dose maggiore di Certican per ottenere un effetto simile a quello osservato in altri pazienti che assumono il farmaco alle dosi standard per adulti. Le informazioni attuali sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco non consentono raccomandazioni specifiche per l'uso di everolimus nei pazienti negroidi.

Da utilizzare in caso di problemi di funzionalità epatica.

Nei pazienti affetti da carenza, i livelli basali di everolimus nel sangue intero devono essere attentamente monitorati.

Nei casi di insufficienza moderata o lieve, la dose del farmaco deve essere ridotta di circa la metà rispetto al dosaggio medio in situazioni in cui viene utilizzata una combinazione di 2 dei seguenti parametri: bilirubina >34 μmol/L (o >2 mg/dL); albumina <35 g/L (o <3,5 g/dL); valore di INR >1,3 (prolungamento del PT >4 secondi). La successiva titolazione della dose viene eseguita tenendo conto delle informazioni derivanti dal monitoraggio del farmaco.

Non sono stati condotti studi sull'uso di everolimus in soggetti affetti da malattia grave.

Monitoraggio medico.

I livelli di everolimus nel sangue intero devono essere monitorati costantemente. Le analisi di esposizione all'efficacia e di esposizione alla sicurezza hanno dimostrato che i soggetti con valori di C0 >3 ng/mL hanno una minore probabilità di avere un rigetto cardiaco o renale acuto diagnosticato tramite biopsia rispetto ai soggetti con valori di C0 <3 ng/mL. Si raccomanda che il livello di everolimus nel sangue non superi gli 8 ng/mL. Livelli superiori a 12 ng/mL non sono stati studiati. I livelli di everolimus sono stati misurati mediante cromatografia.

È importante monitorare i livelli ematici di everolimus nei pazienti con compromissione epatica quando somministrato in concomitanza con potenti induttori o inibitori del CYP3A4, quando si passa a un'altra formulazione terapeutica o quando si riduce significativamente il dosaggio di ciclosporina.

I livelli ematici di everolimus sono leggermente inferiori durante la somministrazione di compresse dispersibili rispetto a quelli di compresse convenzionali. Si raccomanda di effettuare aggiustamenti del dosaggio in base ai valori di C0 di everolimus registrati più di 4-5 giorni dopo il precedente aggiustamento. Poiché la ciclosporina interagisce con everolimus, il livello di quest'ultimo può diminuire in caso di una diminuzione significativa dei livelli di ciclosporina (C0 < 50 ng/mL).

Regimi di dosaggio della ciclosporina quando associata a Certican nei pazienti sottoposti a trapianto renale.

È vietato l'uso prolungato del farmaco a dosaggio pieno in associazione con ciclosporina. La riduzione del dosaggio di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican ha determinato un miglioramento della funzionalità renale. È necessario ridurre la dose di ciclosporina immediatamente dopo il trapianto. In questo caso, i valori residui raccomandati di ciclosporina nel plasma sanguigno dopo 12 ore dalla somministrazione del farmaco (osservazione C0) sono pari a:

• per il periodo fino a 1 mese – 100-200 ng/ml;
• fino a 2-3 mesi – 75-150 ng/ml;
• fino a 4-5 mesi – 50-100 ng/ml;
• fino a 0,5-1 anno – 25-50 ng/ml.

Prima di procedere a una riduzione della dose di ciclosporina, è necessario confermare che i livelli ematici allo stato stazionario di Certican (C0) siano ≥3 ng/mL.

Regimi di dosaggio appropriati di ciclosporina quando somministrata con Certican negli esseri umani dopo trapianto cardiaco.

Nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, durante la fase di mantenimento, la dose di ciclosporina deve essere ridotta dopo 1 mese dalla data del trapianto per migliorare la funzionalità renale. Se la disfunzione renale progredisce o se i valori di creatinina Cl calcolati sono <60 ml al minuto, il regime terapeutico deve essere modificato.

I dati ottenuti dagli studi clinici suggeriscono che quando l'everolimus viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, i livelli plasmatici target di ciclosporina basati sulle osservazioni di C0 dovrebbero essere:

• 200-300 ng/ml nel 1° mese dopo il trapianto;
• 150-250 ng/ml – dopo 2 mesi;
• 100-200 ng/ml – dopo 3-4 mesi;
• 75-150 ng/ml – dopo 5-6 mesi;
• 50-100 ng/ml – dopo 7-12 mesi.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, è necessario assicurarsi che il livello ematico allo stato stazionario di everolimus (C0) sia pari o superiore a 3 ng/mL.

Nei casi di trapianto cardiaco, le informazioni riguardanti il dosaggio del farmaco a valori di C0 di ciclosporina di 50-100 ng/mg dopo 1 anno dal trapianto sono limitate.

Schemi per l'utilizzo del farmaco in compresse.

Le compresse vanno assunte intere, senza romperle, e il medicinale viene mandato giù con acqua naturale (1 bicchiere).

Somministrazione tramite siringa orale da 10 ml.

In caso di somministrazione di compresse dispersibili, è consentito l'uso di una siringa orale, in cui viene inserito il farmaco. Per preparare la dispersione con il volume di liquido contenuto nella siringa di 10 ml (capacità massima), è possibile utilizzare un massimo di 1,25 mg di farmaco.

Dopo aver inserito la compressa, si aggiunge acqua nella siringa fino a raggiungere il livello di 5 ml, quindi si attende 1,5 minuti, agitando leggermente la siringa. Una volta formata la dispersione, la sostanza viene iniettata dalla siringa direttamente in bocca. Successivamente, si risciacqua la siringa, si aspirano 5 ml di acqua naturale e si inietta la compressa in bocca. Dopodiché, si devono bere altri 10-100 ml di acqua naturale.

Utilizzare attraverso un bicchiere di plastica.

Per assumere le compresse dispersibili è possibile utilizzare anche un bicchiere di plastica. Con questo metodo, le compresse vengono poste in un bicchiere in cui sono stati versati 25 ml di acqua naturale. Con questo volume di liquido, la quantità di principio attivo da cui si ottiene la dispersione non può superare 1,5 mg. Il bicchiere con l'acqua e le compresse viene lasciato riposare per circa 120 secondi per formare una dispersione; prima dell'assunzione, il liquido nel bicchiere deve essere agitato per sciogliere il principio attivo. Successivamente, il bicchiere viene risciacquato, vengono versati altri 25 ml di acqua naturale e la sostanza viene bevuta.

Da utilizzare con sondino nasogastrico.

Le compresse dispersibili possono essere somministrate anche tramite sondino nasogastrico. Il farmaco viene inserito in un piccolo bicchiere medico, in cui vengono versati 10 ml di acqua naturale. Quindi, attendere 1,5 minuti, agitando leggermente il bicchiere. Successivamente, la dispersione viene aspirata in una siringa e somministrata a bassa velocità (per 40 secondi) tramite sondino nasogastrico. La siringa con il bicchiere viene risciacquata 3 volte, aspirando ogni volta 5 ml di acqua naturale, e quindi inserita nel sondino. Il sondino viene quindi lavato con 10 ml di liquido. Dopo l'uso del farmaco, il sondino nasogastrico deve essere clampato per almeno mezz'ora.

Quando si somministra la microemulsione di ciclosporina tramite sondino nasogastrico, questa procedura deve essere eseguita prima di utilizzare Certican. Questi farmaci non devono essere miscelati.

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Utilizzare Serticana durante la gravidanza

Non ci sono informazioni riguardanti l'uso di Certican nelle donne in gravidanza.

Durante i test sperimentali, sono stati osservati effetti tossici sulla riproduzione (fetotossicità ed embriotossicità). Non ci sono informazioni sull'eventuale rischio per l'organismo umano. È vietato l'uso del farmaco durante il periodo specificato, tranne nei casi in cui il probabile beneficio del trattamento sia superiore al rischio di conseguenze negative per il feto.

Le pazienti in età riproduttiva devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la fase attiva della terapia con Certican e per 2 mesi dopo la sua conclusione.

Non è noto se l'everolimus venga escreto nel latte umano.

In test sperimentali, è stato riscontrato che l'everolimus o i suoi componenti metabolici passano rapidamente nel latte dei ratti. Per questo motivo, l'allattamento al seno è vietato durante il trattamento.

Controindicazioni

Controindicato nei casi di grave intolleranza al sirolimus con everolimus o altri componenti del farmaco.

Si richiede cautela quando si utilizza nelle seguenti situazioni:

• grave insufficienza epatica (poiché l'efficacia e la sicurezza dell'everolimus nei soggetti con insufficienza epatica non sono state studiate, i suoi livelli plasmatici devono essere attentamente monitorati);
• malattie ereditarie rare: galattosemia, grave intolleranza al lattosio o malassorbimento di glucosio-galattosio;
• una combinazione di farmaci con altri farmaci che hanno un impatto negativo sulla funzionalità renale.

Tutti i pazienti sottoposti a trattamento devono essere sottoposti a monitoraggio continuo della funzionalità renale. In caso di aumento dei livelli sierici di creatinina, il regime immunosoppressivo deve essere modificato, ad esempio riducendo il dosaggio di ciclosporina.

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Effetti collaterali Serticana

Gli effetti collaterali includono:

• lesioni di natura infettiva: spesso infezioni di origine batterica, virale o fungina. Talvolta si sviluppano lesioni da ferita;
• ^{Disturbi associati alla funzione linfatica ed emopoietica: la leucopenia di tipo 1} è la più comune. La coagulopatia è abbastanza comune, così come l'anemia di ^{tipo 1} con trombocitopenia ^{di tipo 1}, la TTP o la HUS. Talvolta si sviluppa emolisi;
• disturbi endocrini: a volte gli uomini soffrono di ipogonadismo (livelli di LH aumentati e livelli di testosterone diminuiti);
• Problemi metabolici: si sviluppano principalmente iperlipidemia o colesterolo cattivo. Anche l'ipertrigliceridemia è piuttosto comune;
• disturbi vascolari: spesso si osservano trombosi venosa, aumento della pressione sanguigna o linfocele ³;
• Danni all'apparato respiratorio: si osserva spesso polmonite. Inoltre, a volte possono verificarsi patologia polmonare interstiziale o proteinosi alveolare polmonare;
• sintomi della funzione digestiva: spesso compaiono vomito, diarrea, dolori nella zona addominale, pancreatite e nausea;
• segni associati all'attività epatobiliare: talvolta si osservano epatite, ittero, disfunzione epatica e aumento dei valori di AST con ALT e GGT;
• Disturbi del tessuto sottocutaneo e dell'epidermide: acne, edema di Quincke ⁴ e complicazioni nell'area delle cicatrici chirurgiche sono spesso osservati. Talvolta compaiono eruzioni cutanee;
• disturbi della struttura muscolo-scheletrica: a volte si osserva mialgia;
• Lesioni a carico delle vie urinarie: le infezioni a carico delle vie urinarie sono frequenti. Talvolta si osserva pielonefrite o necrosi dei tubuli renali;
• altri: spesso si notano dolore o gonfiore.

¹ presenza di un effetto dose-dipendente; oppure tale effetto è stato osservato più spesso in persone che assumevano il farmaco a una dose di 3 mg al giorno.

² nelle persone sottoposte a trapianto cardiaco.

³ nelle persone sottoposte a trapianto renale.

⁴ principalmente nei soggetti che associano Certican agli ACE inibitori.

Overdose

Studi sperimentali hanno dimostrato che l'everolimus ha un basso potenziale di tossicità acuta. Non sono stati osservati decessi o tossicità grave nei ratti o nei topi dopo una singola dose orale di 2000 mg/kg.

Le informazioni sull'intossicazione umana sono estremamente limitate. Esiste un singolo caso di ingestione accidentale di 1,5 mg del farmaco da parte di un bambino di 2 anni, ma non si sono verificati effetti avversi. Dopo una singola somministrazione orale fino a 25 mg, è stata osservata una normale tolleranza al farmaco nei pazienti sottoposti a trapianto.

In caso di sovradosaggio sono necessarie misure di supporto generali.

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Interazioni con altri farmaci

L'everolimus viene metabolizzato principalmente a livello intraepatico; parte del processo avviene anche all'interno della parete intestinale tramite l'isoenzima CYP3A4. Inoltre, la sostanza agisce da substrato per la proteina che trasporta la glicoproteina P. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione di questo componente possono essere influenzati da farmaci che interagiscono con l'isoenzima CYP3A4 o con la glicoproteina P. È vietata l'associazione di Certican con potenti induttori o inibitori del componente CYP3A4. Gli agenti che inibiscono la glicoproteina P possono indebolire il processo di rilascio del componente farmacologico dalle cellule intestinali, nonché aumentarne i livelli sierici.

Quando utilizzato in vitro, il componente everolimus si è rivelato una sostanza competitiva che inibiva l'attività del CYP3A4 con il CYP2D6, aumentando potenzialmente i livelli plasmatici dei farmaci escreti da questi enzimi. Pertanto, è necessario prestare molta attenzione quando si associano farmaci con substrati dei componenti del CYP3A4 e del CYP2D6 che presentano un indice di farmacocinetica ristretto. Tutti i test di interazione in vivo sono stati condotti senza l'associazione con ciclosporina.

Ciclosporina, che inibisce l'attività del CYP3A4 o P-glicoproteina.

La biodisponibilità di everolimus aumenta significativamente quando somministrato con ciclosporina. Testando una singola dose di microemulsione di ciclosporina in volontari, i valori di AUC di everolimus sono aumentati del 168% (dal 46% al 365%) e, allo stesso tempo, i valori di Cmax dell'82% (dal 25% al 158%), rispetto alla somministrazione di Certican da solo. In caso di correzione del regime posologico di ciclosporina, potrebbe essere necessario modificare i valori di dosaggio di everolimus.

Il significato terapeutico dell'effetto del farmaco sulle caratteristiche farmacocinetiche della ciclosporina nei soggetti sottoposti a trapianto di rene o di cuore che utilizzano la microemulsione di quest'ultima è minimo.

Rifampicina, che è un induttore dell'attività del CYP3A4.

Nei volontari che avevano precedentemente utilizzato rifampicina in dosi multiple, con successivo utilizzo di Certican in dose singola, è stato osservato un aumento di quasi tre volte dei valori di Cl-everolimus, nonché una riduzione dell'AUC del 63% e della Cmax del 58%. Pertanto, è vietata l'associazione del farmaco con rifampicina.

I soggetti che assumono sostanze che inibiscono l'attività dell'HMG-CoA reduttasi devono essere monitorati per l'eventuale insorgenza di rabdomiolisi e di altri effetti avversi, secondo le raccomandazioni relative ai farmaci sopra descritti.

Altre possibili interazioni terapeutiche.

Le sostanze che inibiscono moderatamente l'azione del CYP3A4 con la glicoproteina P possono aumentare i livelli ematici di everolimus (ad esempio, antimicotici - fluconazolo; antibiotici macrolidi - eritromicina; e anche CCB - nicardipina con verapamil e diltiazem; inibitori della proteasi - indinavir con nelfinavir e amprenavir).

Gli elementi che inducono l'attività del CYP3A4 sono in grado di potenziare i processi metabolici dell'everolimus e di ridurne il livello nel sangue (tra questi vi sono l'erba di San Giovanni, gli anticonvulsivanti (fenobarbitale con carbamazepina e fenitoina) e i farmaci usati per l'HIV (nevirapina con efavirenz)).

Il succo di pompelmo e il pompelmo stesso influenzano l'attività dell'emoproteina P450 e della glicoproteina P, motivo per cui è necessario interromperne l'assunzione durante il trattamento con Certican.

Vaccinazione.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta dell'organismo ai vaccini, quindi l'uso di farmaci può indebolire l'effetto della vaccinazione. È necessario rifiutare la somministrazione di vaccini vivi.

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Condizioni di archiviazione

Certican deve essere conservato in un luogo buio e asciutto, fuori dalla portata dei bambini. La temperatura non deve superare i 25 °C.

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Data di scadenza

L'uso di Certican è approvato per un periodo di 36 mesi dalla data di vendita del farmaco.

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Uso nei bambini

Esistono pochissime informazioni sull'uso del farmaco in pediatria, quindi di solito non è raccomandato per questo gruppo di pazienti. Tuttavia, sono limitate le informazioni sulla somministrazione del farmaco ai bambini durante il trapianto di rene.

Analoghi

Gli analoghi del farmaco sono Arava, Myfortic, Xeljanz e Baxmun con Mofilet e Zenapax, così come Panimun, Imusporin, Remicade e Imufet con Neolem e Lifemun. Nell'elenco sono inclusi anche Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept con Ekvoral e Raptiva con Tysabri.

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