Everolimus

Certificato ha un effetto immunosoppressivo. Il suo elemento attivo è everolimus, un inibitore dell'attività proliferativa del segnale.

Everolimus possiede un'attività immunosoppressiva, rallentando la proliferazione delle cellule T, che ha un carattere attivato dall'antigene, e con essa l'espansione clonale, che si sviluppa sotto l'influenza di specifiche cellule IL-T (per esempio, come IL-2 con IL-15). La sostanza rallenta il movimento del segnale all'interno delle cellule, provocando normalmente la proliferazione cellulare, che si sviluppa durante la sintesi dei fattori di crescita di queste cellule T con terminazioni adatte. Quando si blocca il segnale specificato sotto l'azione di everolimus, la divisione cellulare si arresta allo stadio G1 del ciclo cellulare.

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Indicazioni Everolimus

Viene usato per prevenire il possibile rifiuto di un cuore o di un rene trapiantato in persone con rischio immunologico moderato e basso sottoposti a trattamento immunosoppressivo di base mediante microemulsione di ciclosporina e GCS.

Modulo per il rilascio

Il rilascio del componente è realizzato in compresse con un volume di 0,25, 0,5 e anche 0,75 o 1 mg - 10 pezzi all'interno della piastra cellulare. Nella casella - 5, 6, oltre a 10 o 25 record.

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Farmacodinamica

A livello molecolare, everolimus forma un fascio con proteina citoplasmatica (FKBP-12). Con l'aiuto di everolimus si sviluppa un rallentamento del processo di fosforilazione dell'oggetto della kinase-p70 S6, che viene stimolato dal fattore di crescita. Poiché questo processo è sotto il controllo dell'elemento FRAP (chiamato m-TOR), questa informazione consente di supporre che un gruppo di everolimus-FKVR-12 sia sintetizzato con l'elemento FRAP.

Il componente FRAP è la principale proteina regolatrice che controlla la crescita, la proliferazione e il metabolismo delle cellule; Il disturbo del lavoro di FRAP può essere spiegato interrompendo l'attività del ciclo cellulare, che è causato dall'attività di everolimus. Da ciò ne consegue che everolimus ha un diverso principio di influenza rispetto alla ciclosporina. Durante la sperimentazione di modelli preclinici di allotrapianto, è stata trovata un'efficacia più pronunciata della combinazione di everolimus con ciclosporina rispetto all'uso separato di ciascuno di questi elementi.

L'attività di everolimus non è limitata all'esposizione solo alle cellule T. La sostanza rallenta la proliferazione cellulare stimolata da fattori di crescita - sia emopoietici che non-emopoietici (per esempio, cellule muscolari lisce). La proliferazione delle cellule muscolari lisce localizzate all'interno dei vasi, stimolata dal fattore di crescita e innescata dal danno alle cellule dell'endotelio e porta alla formazione di neointima, è un elemento chiave nella patogenesi dello sviluppo del rigetto, che ha una forma cronica.

Test sperimentali hanno rivelato un rallentamento nella formazione di neointima nei ratti sottoposti a allotrapianto aortico.

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Farmacocinetica

Assorbimento.

Nell'uso orale, il livello di Cmax si osserva dopo 1-2 ore. Nell'uomo, dopo il trapianto, i valori ematici di everolimus sono proporzionali alla dose nell'intervallo di dosaggio di 0,25-15 mg. Tenendo conto del livello di AUC, la biodisponibilità relativa delle compresse di natura dispersibile rispetto al solito è del 90%.

I valori di Cmax e AUC della sostanza sono diminuiti rispettivamente del 60% e del 16% se usati con cibi molto grassi. Per ridurre al minimo la variabilità di questi indicatori, si raccomanda l'uso di Certikan con o senza cibo.

Processi di distribuzione

Il rapporto tra valori ematici e plasmatici di everolimus è compreso tra 17 e 73% ed è determinato da indicatori nell'intervallo 5-5000 ng / ml.

Nei volontari e nelle persone con un grado moderato di insufficienza epatica, la sintesi con la proteina intraplasma è di circa il 74%. Nella fase finale, il VSS nelle persone dopo trapianto di rene, rimanendo su procedure di supporto, è 342 ± 107 l.

Processi di Exchange

Everolimus è un substrato del componente CYP3A4 insieme a P-glicoproteina. I principali percorsi di scambio sono monoidrossilazione e O-dealchilazione. I principali elementi metabolici (2 di essi) si formano durante l'idrolisi del lattone di forma ciclica. Non hanno un notevole effetto immunosoppressivo. Per la maggior parte, everolimus risiede nel sistema circolatorio.

L'escrezione.

Usando una singola dose di everolimus radiomarcato nell'uomo dopo il trapianto, utilizzando la ciclosporina, la maggior parte della sua radioattività (80%) è stata registrata all'interno delle feci e solo il 5% è stato escreto nelle urine. L'elemento immutato non si trova né all'interno delle urine né all'interno delle feci.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco è usato per via orale - o costantemente con il cibo, o costantemente senza di esso.

In primo luogo, le persone con un rene trapiantato o cuore dovrebbero usare 0,75 mg del farmaco 2 volte al giorno. È necessario avviare l'applicazione il più presto possibile dopo il trapianto. Il dosaggio giornaliero dei farmaci è sempre diviso in 2 usi. È necessario assumere farmaci contemporaneamente con la microemulsione ciclosporina.

Potrebbe essere necessario modificare il regime posologico del farmaco prendendo in considerazione i parametri plasmatici ottenuti, la risposta personale alla terapia, la tollerabilità, nonché i cambiamenti nella concomitante terapia farmacologica e nel quadro clinico. È consentito modificare il regime di dosaggio con intervalli di 4-5 giorni.

Persone che rappresentano la razza negroide.

La frequenza delle situazioni con la comparsa di rigetto acuto, che è stata confermata in una biopsia, è più alta in questo gruppo di pazienti (rispetto ad altri). In base alle informazioni limitate attualmente disponibili, i negroidi possono aver bisogno di una porzione maggiore di Sertikan per ottenere un effetto simile a quello osservato in altre persone che assumono droghe in dosi standard per adulti. Le informazioni attualmente disponibili riguardanti la sicurezza e l'efficacia del farmaco non consentono la selezione di raccomandazioni specifiche per l'uso di everolimus nei Negroidi.

Utilizzare per problemi con l'attività epatica.

Negli individui con insufficienza, i valori basali di everolimus nel sangue intero devono essere attentamente monitorati.

Nella fase di carenza moderata o moderata, la dose di farmaco deve essere ridotta della metà circa rispetto alla dose media in situazioni in cui viene utilizzata una combinazione di 2 dei seguenti indicatori: la bilirubina è> 34 μmol / L (o> 2 mg / dL); l'albumina è <35 g / l (o <3,5 g / dl); il valore MHO è> 1,3 (allungamento del PV> 4 secondi). La successiva titolazione della porzione viene eseguita tenendo conto delle informazioni sul monitoraggio dei farmaci.

Le persone con grave compromissione non hanno condotto studi sugli effetti di everolimus.

Monitoraggio medico

È necessario monitorare costantemente le prestazioni di everolimus all'interno del sangue intero. L'analisi dei valori di esposizione-efficacia così come la sicurezza dell'esposizione ha permesso di determinare che nelle persone con valori di C0> 3 ng / ml la probabilità di rigetto cardiaco o renale diagnosticata durante la biopsia è acutamente inferiore rispetto agli individui con valori di C0 <3 x ng / ml Si raccomanda che il farmaco everolimus debba essere al massimo di 8 ng / ml. Gli indicatori di più di 12 ng / ml non sono stati studiati. Il livello di everolimus è stato rilevato mediante cromatografia.

È estremamente importante monitorare i valori ematici di everolimus in persone con insufficienza epatica quando combinato con potenti induttori o inibitori dell'elemento CYP3A4, quando si passa a una diversa forma terapeutica o quando la quantità di ciclosporina è significativamente ridotta.

Gli indicatori del sangue di everolimus durante la somministrazione di compresse dispersibili sono leggermente inferiori rispetto al caso dell'introduzione di compresse convenzionali. Si raccomanda di regolare il regime di dosaggio del farmaco, tenendo conto dei valori di C0 di everolimus, registrati dopo più di 4-5 giorni dal momento della regolazione precedente. Poiché la ciclosporina interagisce con everolimus, il livello di quest'ultimo può diminuire in caso di una significativa riduzione della ciclosporina (C0 <50 ng / ml).

Regime di dosaggio della ciclosporina per l'associazione con Certican nell'uomo dopo trapianto di rene.

Il farmaco è vietato per molto tempo per l'uso in piene porzioni con ciclosporina. Riducendo il dosaggio della ciclosporina in individui dopo trapianto renale, usando Certain, ha causato un miglioramento dell'attività renale. È necessario ridurre una porzione di ciclosporina immediatamente dopo il trapianto. In questo caso, i valori residui raccomandati di ciclosporina all'interno del plasma sanguigno dopo 12 ore dal momento dell'uso del farmaco (osservazione C0) sono:

• per il periodo fino al 1o mese - 100-200 ng / ml;
• fino a 2-3 mesi - 75-150 ng / ml;
• fino a 4-5 mesi - 50-100 ng / ml;
• fino a 0,5-1 anni - 25-50 ng / ml.

Prima di eseguire una riduzione della porzione di ciclosporina, è necessario confermare che i valori ematici di equilibrio di sertican (C0) sono ≥3 ng / ml.

Diagrammi di porzioni di dosaggio idonee della ciclosporina somministrate con Certikan nell'uomo dopo trapianto cardiaco.

Le persone alle quali il cuore è stato trapiantato, durante la fase di supporto, hanno bisogno di ridurre la quantità di ciclosporina dopo 1 mese dal trapianto - al fine di migliorare il funzionamento dei reni. Se si nota una progressione della disfunzione renale o con valori di creatinina Cl calcolati <60 ml al minuto, è necessario modificare il regime di trattamento.

I dati ottenuti nei test clinici ci permettono di stabilire che, nel caso dell'uso di everolimus in questo gruppo di pazienti, i valori plasmatici target della ciclosporina, secondo le indicazioni delle osservazioni C0, dovrebbero essere:

• 200-300 ng / ml per il primo mese dopo il trapianto;
• 150-250 ng / ml - dopo 2 mesi;
• 100-200 ng / ml - dopo 3-4 mesi;
• 75-150 ng / ml - dopo 5-6 mesi;
• 50-100 ng / ml - dopo 7-12 mesi.

Prima di ridurre la porzione di ciclosporina, è necessario scoprire esattamente che l'indice ematico di equilibrio di everolimus (C0) è 3 ng / ml o superiore.

Nei casi di trapianto cardiaco, vi sono informazioni limitate sul dosaggio dei farmaci con valori di ciclosporina C0 di 50-100 ng / mg, dopo 1 anno dopo il trapianto.

Schemi per l'utilizzo della forma compressa di farmaci.

Le compresse sono consumate intere, senza macinatura; mentre il medicinale viene lavato con acqua naturale (1 tazza).

Utilizzare attraverso una siringa orale con una capacità di 10 ml.

Nel caso dell'introduzione di una forma di compressa dispersibile, è consentito l'uso di una siringa orale - il medicinale viene inserito al suo interno. Per preparare una dispersione con un volume di liquido all'interno della siringa da 10 ml (questa è la sua piena capacità) si può usare un massimo di 1,25 mg del farmaco.

Dopo l'introduzione della pillola, aggiungere acqua alla siringa all'indicatore di 5 ml, dopodiché attendere 1,5 minuti, agitando leggermente la siringa. Quando si forma una dispersione, la sostanza viene iniettata direttamente dalla siringa in bocca. Dopo di ciò, la siringa viene risciacquata, digitata con 5 ml di acqua normale e iniettata nella bocca. Quindi è necessario bere un altro 10-100 ml di acqua naturale.

Utilizzare attraverso un bicchiere di plastica.

Per utilizzare la forma compressa dispersibile può essere utilizzato anche tazza di plastica. Con questo metodo, le compresse vengono poste in una tazza, che è stata pre-versata 25 ml di acqua ordinaria. Con questo volume di liquido, l'indicatore della sostanza medicinale da cui viene prodotta la dispersione non deve superare 1,5 mg. Una tazza di acqua e compresse vengono lasciate per circa 120 secondi per formare una dispersione; Prima di prendere, è necessario scuotere il liquido nella tazza per sciogliere la sostanza. Dopo di ciò, sciacquare la tazza, versare altri 25 ml di acqua naturale e poi berla.

Utilizzare con un sondino nasogastrico.

Le compresse disperdibili possono anche essere somministrate attraverso un sondino nasogastrico. Il medicinale viene posto all'interno di una piccola tazza medica, nella quale vengono versati 10 ml di acqua normale. Quindi, attendere 1,5 minuti, scuotendo leggermente il vetro. Successivamente, la dispersione viene raccolta all'interno della siringa e a bassa velocità (per 40 secondi) viene iniettata attraverso un sondino nasogastrico. La siringa con un bicchiere viene risciacquata 3 volte, prendendo 5 ml di acqua naturale ogni volta e quindi iniettata attraverso la sonda. Successivamente, la sonda viene lavata usando 10 ml di liquido. Dopo aver usato il farmaco, il sondino nasogastrico deve essere bloccato per almeno mezz'ora.

Con l'introduzione e la microemulsione della ciclosporina attraverso una sonda nasogastrica, questa procedura deve essere eseguita prima di applicare Sertikan. Queste medicine sono proibite dalla miscelazione.

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Utilizzare Everolimus durante la gravidanza

Non ci sono informazioni riguardanti l'uso di Sertikan in donne in gravidanza.

Durante i test sperimentali è stata rilevata la presenza di effetti tossici sulla riproduzione (feto-ed embriotossicità). Non ci sono informazioni sulla presenza di un rischio per il corpo umano. È vietato utilizzare il medicinale durante il periodo specificato, escludendo situazioni in cui è probabile che il probabile beneficio del trattamento sia più prevedibile rispetto al rischio di conseguenze negative per il feto.

I pazienti in età fertile devono usare una contraccezione affidabile nella fase attiva della terapia con Certican e per 2 mesi dal momento del suo completamento.

Non c'è evidenza che everolimus possa essere escreto nel latte umano.

Nei test sperimentali, è stato rilevato che everolimus oi suoi elementi metabolici passano rapidamente nel latte dei ratti. Per questo motivo, l'allattamento al seno è proibito durante il trattamento.

Controindicazioni

È controindicato per l'uso in caso di forte intolleranza contro sirolimus con everolimus o altri elementi di farmaci.

È necessaria cautela se utilizzato in tali situazioni:

• fallimento del fegato nella fase grave (poiché l'efficacia e la sicurezza di everolimus nelle persone con disturbi del lavoro epatico non sono state studiate, è necessario monitorare attentamente i suoi indicatori plasmatici);
• rari disturbi ereditari - galattosemia, grave intolleranza al lattosio o malassorbimento di glucosio-galattosio;
• combinazione di farmaci con altri farmaci che hanno un impatto negativo sul lavoro dei reni.

Tutti i pazienti devono monitorare costantemente il lavoro dei reni. Se si osserva un aumento dei livelli sierici di creatinina, è necessario risolvere il problema riguardante i cambiamenti nello schema del trattamento immunosoppressivo - ad esempio, per ridurre la quantità di ciclosporina.

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Effetti collaterali Everolimus

Tra gli effetti collaterali ci sono:

• lesioni di natura infettiva: spesso infezioni genetiche batteriche, virali o fungine. A volte si sviluppano lesioni della ferita;
• disturbi associati alla funzione linfatica e ematopoietica: la leucopenia è la più comune ¹. Abbastanza spesso c'è coagulopatia, e in aggiunta a questa anemia ¹ con trombocitopenia ¹, TTP o HUS. Talvolta si verifica l'emolisi;
• disturbi endocrini: a volte si osserva ipogonadismo negli uomini (aumento dei valori di LH e diminuzione dei livelli di testosterone);
• problemi con la funzione di scambio: si sviluppa principalmente iperlipidemia o colesterolemia. L'ipertrigliceridemia è anche abbastanza comune;
• violazioni dell'attività vascolare: spesso si osserva trombosi venosa, aumento della pressione sanguigna o linfocele ³;
• lesioni degli organi respiratori: spesso si osserva una polmonite. Inoltre, a volte può verificarsi una patologia polmonare interstiziale o una proteinosi polmonare alveolare;
• sintomi della funzione digestiva: spesso vomito, diarrea, dolore nella zona addominale, pancreatite e nausea;
• segni associati all'attività epatobiliare: a volte vi sono epatite, ittero, disturbi della funzionalità epatica e aumento dei valori di AST con ALT e GGT;
• Anomalie nel tessuto sottocutaneo e nell'epidermide: spesso si notano acne, angioedema ⁴ e complicazioni nell'area della cicatrice chirurgica. A volte compaiono eruzioni cutanee;
• disturbi della struttura muscolo-scheletrica: talvolta si osserva la mialgia;
• lesioni che colpiscono il tratto urinario: spesso compaiono infezioni che spesso colpiscono i dotti urinari. Qualche volta c'è pyelonephritis o necrosis tubulare renale;
• altri: si verificano spesso dolore o gonfiore.

^{1 la}  presenza di un effetto dose-dipendente; o questo effetto è stato osservato più frequentemente nelle persone che hanno usato il farmaco in una dose da 3 mg al giorno.

²  in persone con un trapianto di cuore.

³  persone con trapianto renale.

⁴  principalmente in persone che combinano Certikan con un ACE inibitore.

Overdose

Durante i test sperimentali, è stato rivelato un debole potenziale di everolimus relativo alla forma acuta di tossicità. Quando somministrato per via orale con una singola somministrazione del farmaco in porzioni da 2.000 mg / kg, non vi è stato alcun decesso o avvelenamento grave nei ratti con topi.

Le informazioni riguardanti i casi di intossicazione negli esseri umani sono estremamente limitate. C'è un singolo messaggio con l'ingestione accidentale di 1,5 mg di un farmaco da parte di un bambino di 2 anni, ma non si sono verificati sintomi negativi. Dopo 1 singola somministrazione orale in porzioni fino a 25 mg nell'uomo dopo il trapianto, è stata osservata la tollerabilità normale del farmaco.

Qualsiasi overdose richiede l'implementazione di procedure di supporto di natura generale.

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Interazioni con altri farmaci

Il metabolismo di everolimus ha principalmente un percorso intraepatico; anche parte del processo avviene all'interno della parete intestinale usando l'isoenzima CYP3A4. Allo stesso tempo, la sostanza agisce come un substrato della proteina che porta la glicoproteina P. Pertanto, i farmaci che interagiscono con l'elemento CYP3A4 o la glicoproteina P possono influenzare l'assorbimento e l'ulteriore eliminazione di questo componente. La combinazione di Sertikan con potenti induttori o inibitori del componente CYP3A4 è proibita. Gli agenti inibitori della glicoproteina P possono indebolire il processo di rilascio del componente del farmaco dalle cellule intestinali, nonché aumentare i suoi indici sierici.

Quando si utilizza l'elemento in vitro, everolimus era una sostanza competitiva che rallenta l'attività del CYP3A4 con CYP2D6, che potenzialmente aumenta i valori plasmatici dei farmaci, la cui escrezione avviene con l'aiuto di questi enzimi. Per questo motivo, è necessario combinare molto attentamente i farmaci con i substrati dei componenti CYP3A4 e CYP2D6, che hanno un indice di farmaco stretto. Tutti i test di interazione di tipo in vivo sono stati eseguiti senza combinazione con ciclosporina.

Ciclosporina, rallentando CYP3A4 o P-glicoproteina.

Il livello di biodisponibilità di everolimus aumenta significativamente se usato insieme alla ciclosporina. Durante il test su una porzione unica della microemulsione ciclosporina, in volontari, ha aumentato i valori di AUC di everolimus del 168% (dal 46% al 365%), e allo stesso tempo i valori di Cmax - dell'82% (dal 25% al 158%) rispetto alla somministrazione esclusivamente Sertikana. In caso di correzione della modalità batch di ciclosporina, potrebbe anche essere necessario modificare i valori di dosaggio di everolimus.

Il valore terapeutico dell'effetto del farmaco sulle caratteristiche farmacocinetiche della ciclosporina nelle persone con reni o cuore trapiantati, utilizzando la microemulsione di quest'ultimo, è minimo.

Rifampicina, che è un induttore dell'attività dell'elemento CYP3A4.

I volontari che hanno utilizzato in precedenza la rifampicina in lotti multipli, con ulteriore uso di Sertikan in dose 1 volta, hanno mostrato un aumento quasi triplice dei valori di Cl di everolimus, nonché una diminuzione dell'AUC del 63% e Cmax - del 58%. Pertanto, è vietato combinare il farmaco con rifampicina.

Le persone che utilizzano sostanze che rallentano l'attività di HMG-CoA reduttasi devono essere monitorate per la comparsa di rabdomiolisi e altri segni negativi in conformità con le raccomandazioni per i farmaci sopra descritti.

Altre possibili interazioni terapeutiche.

Le sostanze che inibiscono moderatamente gli effetti del CYP3A4 con la glicoproteina P possono aumentare gli indici del sangue di everolimus (ad esempio antimicotici - fluconazolo, antibiotici macrolidi - eritromicina e inoltre, BPC - nicardipina con verapamil e diltiazem, che rallentano la proteasi antif - antifaccina - antifaccina - antifaccina - antifungina - con diltiazem e diltiazem. ).

Gli elementi che inducono l'attività del CYP3A4 sono in grado di potenziare i processi di scambio di everolimus e di abbassare il livello del sangue (come l'erba di San Giovanni, anticonvulsivanti (fenobarbital con carbamazepina e fenitoina) e farmaci usati nell'HIV (nevirapina con efavirenz)).

Il succo di pompelmo e esso stesso influiscono sull'attività dell'emoproteina P450 e della glicoproteina P, motivo per cui è necessario rifiutare l'assunzione durante il trattamento con Certican.

La vaccinazione.

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta del corpo ai vaccini, quindi quando si usano i farmaci, l'effetto della vaccinazione può essere indebolito. È necessario rifiutare l'introduzione di vaccini vivi.

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Condizioni di archiviazione

Il certificato deve essere conservato in un luogo buio e asciutto, protetto dai bambini piccoli. Valori di temperatura - non più di 25 ° C.

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Data di scadenza

Il certificato è autorizzato ad applicarsi durante il periodo di 36 mesi dalla vendita del farmaco.

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Usare nei bambini

Ci sono troppe informazioni sull'uso dei farmaci in pediatria, quindi di solito non è raccomandato per questo gruppo di pazienti. Sebbene ci siano informazioni limitate sull'introduzione di farmaci per i bambini durante il trapianto di rene.

Analoghi

Analoghi del farmaco sono i mezzi di Arava, Mifortik, Xelianz e Baksmun con Moofilet e Zenapax, così come Panimmun, Imusporin, Remikeid e Imufet con Neo-Leum e Lifemun. Nella lista ci sono anche Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept con Ekvorel e Raptiva con Tizabri.

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