Farmaci orali per la riduzione dello zucchero

I farmaci ipoglicemizzanti orali si dividono in due gruppi in base alla loro composizione chimica e al meccanismo d'azione sull'organismo: sulfamidici e biguanidi.

I farmaci ipoglicemizzanti orali a base di sulfanilamide (SP) sono derivati delle sulfoniluree che differiscono tra loro per il tipo di composti aggiuntivi introdotti nella struttura principale. Le caratteristiche dei derivati delle sulfoniluree utilizzati nella pratica medica sono riportate nella tabella.

Il meccanismo d'azione ipoglicemizzante dei sulfonamidi è associato alla stimolazione della secrezione endogena di insulina, alla soppressione della produzione di glucagone e alla riduzione dell'ingresso di glucosio dal fegato nel flusso sanguigno, nonché a un aumento della sensibilità dei tessuti insulino-dipendenti all'insulina endogena dovuto alla stimolazione del legame recettoriale con essa o a un aumento del suo meccanismo d'azione post-recettore. Esistono prove che con l'uso simultaneo di diversi sulfonamidi, l'effetto su uno o l'altro dei fattori patogenetici elencati sia più efficace. Questo spiega l'uso di una combinazione di diversi sulfonamidi nella pratica clinica. La maggior parte dei sulfonamidi viene metabolizzata nel fegato (ad eccezione della clorpropamide) ed escreta dai reni. Il prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante insito in alcuni sulfonamidi è dovuto all'effetto ipoglicemizzante aggiuntivo dei loro metaboliti (acetoesamide) o al legame alle proteine plasmatiche (clorpropamide). I preparati che agiscono per 6-8 ore vengono rapidamente metabolizzati dall'organismo. Preparati a base di sulfanilamide fondamentalmente nuovi sono gliclazide e glurenorm. La gliclazide, oltre al suo effetto ipoglicemizzante, ha anche un effetto angioprotettivo, determinato da una riduzione dell'accumulo di fibrina nell'aorta, da una riduzione dell'aggregazione piastrinica ed eritrocitaria, nonché dall'effetto pressorio delle catecolamine sui vasi periferici, contribuendo al miglioramento della microcircolazione. Il preparato viene metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni. Glurenorm differisce da tutti i preparati a base di sulfanilamide in quanto il 95% viene escreto dall'intestino e solo il 5% dai reni.

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Caratteristiche dei farmaci sulfanilammidici

Nome		Contenuto del farmaco in 1 compressa, g	Dose massima giornaliera, g	Durata d'azione, h	Paese di origine
Internazionale	Commerciale
Farmaci di prima generazione
Tolbutamide	Butamide, orabet	0,5	3.0	6-12	Lettonia, Germania
Carbutammide	Bukarban, Oranil	0,5	3.0	6-12	Ungheria, Germania
Clorpropamide	Clorpropamide, apoclorpropamide	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Polonia, Canada
Farmaci di seconda e terza generazione
Glibenclamide	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glibamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	India, Canada, Ungheria, Israele, Russia, Estonia, Austria, Germania, Croazia
Glipizide	Glucobene Daonil, Maninil Euglucone Antidiabete Glybenez Glipizide Minidiabete	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenia, Belgio, Italia, Repubblica Ceca, USA, Francia
Gliclazide	Glucotrol XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Francia, Cipro, Jugoslavia, Belgio, Stati Uniti
Glicvidone	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Germania
Glimipiride	Amaryl	Da 0,001 a 0,006	0,008	16-24	Germania
Repaglinide	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Danimarca

Il nuovo farmaco repaglinide (Novonorm) è caratterizzato da un rapido assorbimento e da un breve periodo di azione ipoglicemizzante (1-1,5 ore), che ne consente l'uso prima di ogni pasto per eliminare l'iperglicemia post-alimentare. È importante sottolineare che piccole dosi del farmaco hanno un pronunciato effetto terapeutico nelle forme iniziali lievi di diabete mellito. I pazienti con diabete mellito di lunga durata di gravità moderata richiedono un aumento significativo della dose giornaliera o una combinazione con altri sulfanilammidici.

I preparati a base di sulfanilamide, come accennato in precedenza, sono utilizzati nel trattamento dei pazienti con diabete di tipo II, ma solo nei casi in cui la terapia dietetica non sia sufficientemente efficace. La prescrizione di preparati a base di sulfanilamide a pazienti di questo tipo di diabete di solito determina una diminuzione della glicemia e un aumento della tolleranza ai carboidrati. Il trattamento deve essere iniziato con dosi minime, aumentandole sotto il controllo del profilo glicemico. Se il preparato a base di sulfanilamide selezionato non è sufficientemente efficace, può essere sostituito con un altro oppure può essere prescritto un complesso di preparati a base di sulfanilamide, comprendente 2 o 3 principi attivi. Considerato l'effetto angioprotettivo della gliclazide (diamicron, predian, diabetone), è consigliabile includerla come uno dei componenti del set di preparati a base di sulfanilamide. I sulfanilamide a lunga durata d'azione, in particolare la clorpropamide, devono essere prescritti con cautela nella nefropatia di stadio I e nei pazienti anziani e senili, a causa dell'impossibilità del suo accumulo e della conseguente insorgenza di condizioni ipoglicemiche. In presenza di nefropatia diabetica, glurenorm viene utilizzato in monoterapia o in combinazione con insulina, indipendentemente dallo stadio della malattia.

Il trattamento a lungo termine con farmaci sulfanilammidici (oltre 5 anni) causa una ridotta sensibilità a essi (resistenza) nel 25-40% dei pazienti, causata da un ridotto legame del farmaco sulfanilammidico ai recettori dei tessuti insulino-sensibili, da un'interruzione del meccanismo post-recettore o da una ridotta attività delle cellule B del pancreas. Il processo distruttivo delle cellule B, accompagnato da una riduzione della secrezione di insulina endogena, ha spesso un'origine autoimmune e viene rilevato nel 10-20% dei pazienti. Studi sul contenuto di peptide C nel sangue di 30 pazienti adulti passati all'insulina dopo diversi anni di trattamento con un farmaco sulfanilammidico hanno rivelato una significativa riduzione del livello del primo nel 10% dei pazienti. In altri casi, il suo contenuto corrispondeva alla norma o la superava, il che ha reso possibile la nuova prescrizione di farmaci ipoglicemizzanti orali ai pazienti. In molti casi, la resistenza al farmaco sulfanilamide viene eliminata dopo 1-2 mesi di trattamento insulinico e la sensibilità al farmaco sulfanilamide viene completamente ripristinata. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto dopo l'epatite, in presenza di grave iperlipidemia, nonostante l'elevato livello di peptide C, non è possibile compensare il decorso del diabete mellito senza l'uso di farmaci insulinici. Il dosaggio del farmaco sulfanilamide non deve superare le 3-4 compresse al giorno in 2 dosi (per la clorpropamide - non più di 2 compresse), poiché un aumento della dose, senza migliorare l'effetto ipoglicemico, aumenta solo il rischio di effetti collaterali del farmaco. Innanzitutto, l'effetto indesiderato del farmaco sulfanilamide si manifesta nella comparsa di stati ipoglicemici in caso di sovradosaggio del farmaco o in caso di assunzione di cibo intempestiva in combinazione con attività fisica o consumo di alcol; Con l'uso combinato di un farmaco sulfanilamide con alcuni farmaci che ne potenziano l'effetto ipoglicemizzante (acido salicilico, fenilbutazolo, PAS, etionamide, sulfafenolo). L'uso di farmaci sulfanilamide può anche provocare reazioni allergiche o tossiche (prurito cutaneo, orticaria, edema di Quincke, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia ipocromica) e, meno frequentemente, fenomeni dispeptici (nausea, dolore epigastrico, vomito). Talvolta si osserva una compromissione della funzionalità epatica sotto forma di ittero causato da colestasi. In concomitanza con l'uso di clorpropamide, è probabile che si verifichi ritenzione idrica a causa del potenziamento dell'effetto dell'ormone antidiuretico. Le controindicazioni assolute all'uso di farmaci sulfamidici sono chetoacidosi, gravidanza, parto, allattamento, nefropatia diabetica (eccetto glurenorm), malattie del sangue accompagnate da leucopenia e trombocitopenia, interventi chirurgici addominali, epatopatia acuta.

Dosi elevate di farmaci sulfamidici e il loro uso ripetuto durante il giorno contribuiscono alla resistenza secondaria a essi.

Eliminazione dell'iperglicemia post-alimentare. Nonostante la disponibilità di un'ampia gamma di farmaci sulfanilammidici utilizzati nel trattamento del diabete mellito, la maggior parte dei pazienti manifesta iperglicemia post-alimentare, che si verifica 1-2 ore dopo il pasto, impedendo un buon compenso del diabete mellito.

Per eliminare l'iperglicemia post-alimentare si utilizzano diversi metodi:

1. assumendo il farmaco Novonorm;
2. assumere altri farmaci sulfamidici 1 ora prima dei pasti per creare una concentrazione sufficientemente elevata del farmaco che coincida nel tempo con l'aumento della glicemia;
3. assumere acarbosio (Glucobay) o guarem prima dei pasti, che bloccano l'assorbimento del glucosio nell'intestino;
4. uso di alimenti ricchi di fibre (tra cui la crusca).

Le biguanidi sono derivati della guanidina:

1. dimetilbiguanidi (glucophage, metformina, gliformina, diformina);
2. butilbiguanidi (adebit, silubina, buformina).

La durata d'azione di queste sostanze è di 6-8 ore, mentre nelle forme ritardate è di 10-12 ore. Le caratteristiche dei vari preparati di biguanide sono presentate nella tabella.

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Caratteristiche delle biguanidi

Nome		Contenuto del farmaco in 1 compressa, mg	Dose massima giornaliera, mg	Durata d'azione, h	Paese di origine
Internazionale	Commerciale
Metformina Buformina	Gliformina Glicone, metformina Glucophage, metformina BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Ritardante di silubina	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Russia Francia, Germania, Canada, Polonia, Stati Uniti Ungheria Germania

Il loro effetto ipoglicemizzante è dovuto all'aumentata utilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare, potenziando la glicolisi anaerobica in presenza di insulina endogena o esogena. A differenza dei sulfamidici, le biguanidi non stimolano la secrezione di insulina, ma hanno la capacità di inibirne l'effetto a livello recettoriale e postrecettore. Inoltre, il loro meccanismo d'azione è associato all'inibizione della gluconeogenesi e del rilascio di glucosio dal fegato e, in parte, a una riduzione dell'assorbimento di glucosio a livello intestinale. L'aumento della glicolisi anaerobica causa un eccessivo accumulo di acido lattico, il prodotto finale della glicolisi, nel sangue e nei tessuti. Una diminuzione dell'attività della piruvato deidrogenasi riduce la velocità di conversione dell'acido lattico in acido piruvico e il metabolismo di quest'ultimo nel ciclo di Krebs. Ciò porta all'accumulo di acido lattico e a uno spostamento del pH verso il lato acido, che a sua volta causa o aggrava l'ipossia tissutale. Il gruppo di farmaci butilbiguanidi ha una minore capacità di causare acidosi lattica. La metformina e i suoi analoghi non causano praticamente accumulo di acido lattico. Le biguanidi, oltre all'effetto ipoglicemizzante, hanno un effetto anoressizzante (favoriscono la perdita di peso fino a 4 kg all'anno), ipolipidemico e fibrinolitico. Il trattamento inizia con piccole dosi, aumentandole se necessario a seconda degli indicatori glicemici e della glicosuria. Le biguanidi sono spesso associate a diversi sulfamidici se questi ultimi non sono sufficienti. Un'indicazione all'uso delle biguanidi è il diabete mellito di tipo II in combinazione con l'obesità. Data la possibilità di acidosi lattica, devono essere usate con cautela nei pazienti con alterazioni concomitanti a livello di fegato, miocardio, polmoni e altri organi, poiché queste patologie sono associate a un aumento della concentrazione di acido lattico nel sangue anche senza l'uso di biguanidi. In tutti i casi, è consigliabile utilizzare il rapporto lattato/piruvato prima di prescrivere biguanidi a pazienti con diabete mellito in presenza di patologie degli organi interni e iniziare il trattamento solo se i valori di questo indicatore non vengono superati (12:1). Studi clinici sulla metformina e sul suo analogo nazionale, la gliformina, condotti presso il Dipartimento di Endocrinologia dell'Accademia Medica Russa di Formazione Post-Laurea (RMAPO) hanno dimostrato che non si verificano accumulo di acido lattico nel sangue e un aumento del rapporto lattato/piruvato nei pazienti con diabete mellito. Utilizzando farmaci del gruppo adebit, così come durante il trattamento con soli sulfonamidi (in pazienti con patologie concomitanti degli organi interni), alcuni hanno mostrato una tendenza ad aumentare il rapporto lattato/piruvato, che è stata eliminata aggiungendo dipromonio, un farmaco metabolico che promuove l'attivazione della piruvato deidrogenasi, a dosi di 0,08-0,12 g/die. Le controindicazioni assolute all'uso delle biguanidi includono chetoacidosi, gravidanza, allattamento, malattie infiammatorie acute, interventi chirurgici, nefropatia di stadio II-III,Malattie croniche accompagnate da ipossia tissutale. Gli effetti collaterali delle biguanidi si manifestano con acidosi lattica, reazioni cutanee allergiche, fenomeni dispeptici (nausea, fastidio addominale e diarrea profusa), esacerbazione della polineuropatia diabetica (dovuta al ridotto assorbimento di vitamina B12 nell'intestino tenue). Le reazioni ipoglicemiche si verificano raramente.

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