Fisiologia della ghiandola pineale (epifisi)

La ghiandola pineale, o epifisi, è una protuberanza del tetto del terzo ventricolo cerebrale. È ricoperta da una capsula di tessuto connettivo, da cui si estendono dei filamenti verso l'interno, dividendo l'organo in lobi. I lobi del parenchima contengono pinealociti e cellule gliali. Tra i pinealociti si distinguono cellule più grandi e chiare e cellule più piccole e scure. Una caratteristica dei vasi della ghiandola pineale è, apparentemente, l'assenza di contatti ravvicinati tra le cellule endoteliali, a causa della quale la barriera emato-encefalica in questo organo è insolvente. La principale differenza tra la ghiandola pineale dei mammiferi e il corrispondente organo delle specie inferiori è l'assenza di cellule fotorecettrici sensibili. La maggior parte dei nervi della ghiandola pineale è rappresentata da fibre delle cellule dei gangli simpatici cervicali superiori. Le terminazioni nervose formano reti attorno ai pinealociti. I processi di questi ultimi contattano i vasi sanguigni e contengono granuli secretori. La ghiandola pineale è particolarmente evidente in giovane età. Entro la pubertà, le sue dimensioni solitamente diminuiscono e in seguito si depositano sali di calcio e magnesio. Tale calcificazione spesso permette all'epifisi di essere chiaramente visibile nelle radiografie del cranio. La massa della ghiandola pineale in un adulto è di circa 120 mg.

L'attività della ghiandola pineale dipende dalla periodicità dell'illuminazione. Alla luce, i processi di sintesi e secrezione al suo interno vengono inibiti, mentre al buio vengono amplificati. Gli impulsi luminosi vengono percepiti dai recettori della retina e penetrano nei centri di regolazione del sistema nervoso simpatico dell'encefalo e del midollo spinale, per poi raggiungere i gangli simpatici cervicali superiori, che danno origine all'innervazione della ghiandola pineale. Al buio, le influenze nervose inibitorie scompaiono e l'attività della ghiandola pineale aumenta. La rimozione dei gangli simpatici cervicali superiori porta alla scomparsa del ritmo di attività degli enzimi intracellulari della ghiandola pineale, che partecipano alla sintesi dei suoi ormoni. Le terminazioni nervose contenenti noradrenalina aumentano l'attività di questi enzimi attraverso i recettori beta cellulari. Questa circostanza sembra contraddire i dati sull'effetto inibitorio dell'eccitazione dei nervi simpatici sulla sintesi e la secrezione di melatonina. Tuttavia, da un lato, è stato dimostrato che in condizioni di illuminazione il contenuto di serotonina nella ghiandola diminuisce e, dall'altro, è stato scoperto il ruolo delle fibre colinergiche nella regolazione dell'attività dell'ossindolo-O-metiltransferasi (OIOMT) della ghiandola pineale.

La regolazione colinergica dell'attività della ghiandola pineale è confermata dalla presenza di acetilcolinesterasi in questo organo. Anche i gangli cervicali superiori fungono da fonte di fibre colinergiche.

La ghiandola pineale produce principalmente indolo-N-acetil-5-metossitriptamina (melatonina). A differenza del suo precursore, la serotonina, questa sostanza viene sintetizzata, apparentemente, esclusivamente nella ghiandola pineale. Pertanto, la sua concentrazione nel tessuto, così come l'attività dell'OIOMT, servono come indicatori dello stato funzionale della ghiandola pineale. Come altre O-metiltransferasi, l'OIOMT utilizza la S-adenosilmetionina come donatore di gruppi metilici. Sia la serotonina che altri 5-idrossindoli possono fungere da substrati di metilazione nella ghiandola pineale, ma l'N-acetilserotonina è un substrato più (20 volte) preferito per questa reazione. Ciò significa che la N-acetilazione precede la O-metilazione nel processo di sintesi della melatonina. La prima fase della biosintesi della melatonina è la conversione dell'amminoacido triptofano in 5-idrossitriptofano sotto l'influenza della triptofano idrossilasi. Con l'aiuto della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici, la serotonina viene formata da questo composto, parte del quale viene acetilata, trasformandosi in N-acetilserotonina. La fase finale della sintesi della melatonina (conversione della N-acetilserotonina sotto l'azione dell'OIOMT), come già accennato, è specifica della ghiandola pineale. La serotonina non acetilata viene deaminata dalla monoamino ossidasi e convertita in acido 5-idrossindolacetico e 5-idrossitriptofolo.

Una quantità significativa di serotonina entra anche nelle terminazioni nervose, dove viene catturata da granuli che impediscono la distruzione enzimatica di questa monoammina.

Si ritiene che la sintesi della serotonina avvenga nei pinealociti chiari e sia controllata dai neuroni noradrenergici. Le fibre parasimpatiche colinergiche regolano il rilascio di serotonina dalle cellule chiare e, di conseguenza, la sua disponibilità per i pinealociti scuri, dove avviene anche la modulazione noradrenergica della formazione e secrezione di melatonina.

Esistono dati sulla produzione non solo di indoli da parte della ghiandola pineale, ma anche di sostanze di natura polipeptidica che, secondo alcuni ricercatori, sono i veri ormoni della ghiandola pineale. Da essa è stato isolato un peptide (o una miscela di peptidi) con peso molecolare di 1000-3000 dalton e attività antigonadotropa. Altri autori ipotizzano un ruolo ormonale per l'arginina-vasotocina isolata dalla ghiandola pineale. Altri ancora hanno ottenuto due composti peptidici dalla ghiandola pineale, uno dei quali stimolava e l'altro inibiva la secrezione di gonadotropine mediante una coltura di cellule ipofisarie.

Oltre alle ambiguità sulla vera natura degli ormoni della ghiandola pineale, vi è anche disaccordo sulla via di ingresso nell'organismo: nel sangue o nel liquido cerebrospinale. Tuttavia, la maggior parte delle prove suggerisce che, come altre ghiandole endocrine, la ghiandola pineale secerne i suoi ormoni nel sangue. Strettamente correlata a questo problema è la questione dell'azione centrale o periferica degli ormoni pineali. Esperimenti su animali (principalmente criceti) hanno dimostrato che la regolazione pineale della funzione riproduttiva è mediata dall'influenza della ghiandola pineale sul sistema ipotalamo-ipofisario, piuttosto che direttamente sulle ghiandole sessuali. Inoltre, l'introduzione di melatonina nel terzo ventricolo cerebrale ha ridotto i livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) e aumentato il contenuto di prolattina nel sangue, mentre l'infusione di melatonina nei vasi portali dell'ipofisi non è stata accompagnata da una modifica nella secrezione di gonadotropine. Uno dei siti d'azione della melatonina nel cervello è l'eminenza mediana dell'ipotalamo, dove vengono prodotte liberine e statine, che regolano l'attività dell'ipofisi anteriore. Tuttavia, non è chiaro se la produzione di queste sostanze cambi sotto l'azione della melatonina stessa o se essa moduli l'attività dei neuroni monoaminergici e partecipi quindi alla regolazione della produzione di fattori di rilascio. Va sottolineato che gli effetti centrali degli ormoni pineali non dimostrano la loro secrezione diretta nel liquido cerebrospinale, poiché possono raggiungerlo anche dal sangue. Inoltre, vi sono prove dell'effetto della melatonina sui testicoli (dove questa sostanza inibisce la formazione di androgeni) e su altre ghiandole endocrine periferiche (ad esempio, indebolendo l'effetto del TSH sulla sintesi di tiroxina nella tiroide). La somministrazione a lungo termine di melatonina nel sangue riduce il peso dei testicoli e il livello di testosterone nel siero anche negli animali ipofisectomizzati. Esperimenti hanno anche dimostrato che un estratto della ghiandola pineale privo di melanina blocca l'effetto delle gonadotropine sul peso delle ovaie nei ratti ipofisectomizzati.

Pertanto, i composti biologicamente attivi prodotti da questa ghiandola hanno apparentemente non solo un effetto centrale ma anche periferico.

Tra i molteplici effetti di questi composti, la loro influenza sulla secrezione di gonadotropine ipofisarie attira la maggiore attenzione. I dati sull'interruzione della pubertà nei tumori della ghiandola pineale sono stati la prima indicazione del suo ruolo endocrino. Tali tumori possono essere accompagnati sia da un'accelerazione che da una decelerazione della pubertà, che è associata alla diversa natura delle neoplasie che originano dalle cellule parenchimatose e non parenchimatose della ghiandola pineale. La principale prova dell'effetto antigonadotropo degli ormoni della ghiandola pineale è stata ottenuta su animali (criceti). Al buio (cioè in condizioni di attivazione della funzione della ghiandola pineale), gli animali mostrano una pronunciata involuzione dei genitali e una diminuzione del livello di LH nel sangue. Negli individui epifisectomizzati o in condizioni di resezione dei nervi pineali, l'oscurità non ha tale effetto. Si ritiene che la sostanza antigonadotropa della ghiandola pineale impedisca il rilascio di luliberina o il suo effetto sulla ghiandola pituitaria. Dati simili, sebbene meno chiari, sono stati ottenuti nei ratti, nei quali l'oscurità ritarda in qualche modo la pubertà e l'asportazione della ghiandola pineale porta a un aumento dei livelli di LH e FSH nel sangue. L'effetto antigonadotropo della ghiandola pineale è particolarmente pronunciato negli animali con compromissione della funzionalità del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi a seguito dell'introduzione di steroidi sessuali nel periodo postnatale precoce.

L'epifisectomia in questi ratti ripristina lo sviluppo sessuale. Anche gli effetti antigonadotropi della ghiandola pineale e dei suoi ormoni risultano potenziati in condizioni di anosmia e digiuno.

Non solo la melatonina, ma anche i suoi derivati, 5-metossitriptofolo e 5-ossitriptofolo, così come la serotonina, hanno un effetto inibitorio sulla secrezione di LH e FSH. Come già osservato, anche prodotti polipeptidici della ghiandola pineale, scarsamente identificati, hanno la capacità di influenzare la secrezione di gonadotropine in vitro e in vivo. Uno di questi prodotti (con un peso molecolare di 500-1000 dalton) si è rivelato 60-70 volte più attivo della melatonina nel bloccare l'ipertrofia dell'ovaio rimanente in topi ovariectomizzati unilateralmente. Un'altra frazione di peptidi della ghiandola pineale, al contrario, ha avuto un effetto progonadotropo.

L'asportazione della ghiandola pineale nei ratti immaturi porta a un aumento del contenuto di prolattina nell'ipofisi con una contemporanea diminuzione del suo livello nel sangue. Cambiamenti simili si verificano negli animali tenuti in condizioni di illuminazione costante e, viceversa, nei ratti tenuti al buio. Si ritiene che la ghiandola pineale secerna una sostanza che impedisce l'influenza del fattore inibitore della prolattina (PIF) dell'ipotalamo sulla sintesi e la secrezione di prolattina nell'ipofisi, con conseguente diminuzione del contenuto ormonale in questa ghiandola. L'epifisectomia provoca cambiamenti opposti. Il principio attivo della ghiandola pineale in questo caso è probabilmente la melatonina, poiché la sua iniezione nel terzo ventricolo cerebrale ha aumentato transitoriamente il livello di prolattina nel sangue.

In condizioni di costante assenza di luce, la crescita degli animali rallenta e il contenuto di ormone della crescita nell'ipofisi diminuisce significativamente. L'epifisectomia elimina l'effetto dell'oscurità e talvolta accelera la crescita da sola. L'introduzione di estratti di ghiandola pineale riduce l'effetto stimolante della crescita dei preparati ipofisari. Allo stesso tempo, la melatonina non influenza il tasso di crescita degli animali. Forse qualche altro fattore epifisario inibisce la sintesi e la secrezione di somatoliberina o stimola la produzione di somatostatina.

Gli esperimenti hanno dimostrato che l'influenza della ghiandola pineale sulla funzione somatotropa dell'ipofisi non è mediata da una carenza di androgeni o di ormoni tiroidei.

Nei ratti pineectomizzati, la secrezione di corticosterone aumenta transitoriamente, sebbene la risposta allo stress delle ghiandole surrenali dopo pinealectomia sia significativamente indebolita. La secrezione di corticosterone aumenta in condizioni di illuminazione costante, che è nota per inibire l'attività della ghiandola pineale. Esistono prove che la pinealectomia indebolisca l'ipertrofia compensatoria della ghiandola surrenale residua dopo surrenectomia monolaterale e interrompa il ritmo circadiano della secrezione di glucocorticoidi. Ciò indica l'importanza della ghiandola pineale per l'attivazione della funzione adrenocorticotropa dell'ipofisi anteriore, confermata da una variazione nella produzione di ACTH da parte del tessuto ipofisario prelevato dagli animali pineectomizzati. Non vi è consenso in letteratura sul principio attivo della ghiandola pineale che influenza l'attività adrenocorticotropa dell'ipofisi.

L'asportazione della ghiandola pineale aumenta il contenuto di ormone melanocita-stimolante (MSH) nell'ipofisi, mentre l'introduzione di melatonina nel ventricolo cerebrale IG ne diminuisce il contenuto. Il livello di quest'ultimo nell'ipofisi dei ratti che vivono alla luce aumenta, e l'introduzione di melatonina blocca questo effetto. Si ritiene che la melatonina stimoli la produzione ipotalamica del fattore inibitore della melanotropina (MIF).

L'influenza della ghiandola pineale e dei suoi ormoni su altre funzioni trofiche dell'ipofisi è meno studiata. Alterazioni nell'attività delle ghiandole endocrine periferiche possono verificarsi a causa dell'azione diretta di fattori epifisari. Pertanto, la rimozione della ghiandola pineale porta a un certo aumento della massa della tiroide anche in assenza dell'ipofisi. La velocità di secrezione degli ormoni tiroidei aumenta molto poco e per un breve periodo. Tuttavia, secondo altri dati, la ghiandola pineale ha un effetto inibitorio sulla sintesi e la secrezione di TSH negli animali immaturi.

Nella maggior parte degli esperimenti, la somministrazione di melatonina per via sottocutanea, intraperitoneale, endovenosa e perfino intraventricolare ha determinato una diminuzione della funzione di concentrazione di iodio della tiroide.

Il trapianto di ghiandola pineale nelle ghiandole surrenali, senza alterare lo stato delle zone fascicolari e reticolari della corteccia, ha quasi raddoppiato le dimensioni della zona glomerulare, il che indica un effetto diretto dei prodotti della ghiandola pineale sulle cellule che producono mineralcorticoidi. Inoltre, è stata isolata dalla ghiandola pineale una sostanza (1-met-ossi-1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolina) che stimola la secrezione di aldosterone ed è quindi chiamata adrenoglomerulotropina. Tuttavia, sono stati presto ottenuti dati che negano il ruolo fisiologico di questo composto e mettono persino in discussione l'esistenza stessa di uno specifico fattore adrenoglomerulotropico della ghiandola pineale.

Esistono studi che dimostrano che l'asportazione della ghiandola pineale riduce l'attività funzionale delle paratiroidi. Esistono anche osservazioni opposte. I risultati degli studi sull'effetto della ghiandola pineale sulla funzione endocrina del pancreas sono per lo più negativi.

Attualmente, sussistono ancora molte questioni irrisolte, in particolare riguardo alla natura dei composti prodotti da questa ghiandola. La meno dubbia è l'influenza della ghiandola pineale sulla secrezione di ormoni tropici dell'ipofisi, ma non si può escludere la possibilità di un suo effetto diretto sulle ghiandole endocrine periferiche e su altri organi. Apparentemente, sotto l'influenza di stimoli ambientali, la ghiandola pineale produce non uno, ma diversi composti che entrano principalmente nel sangue. Queste sostanze modulano l'attività dei neuroni monoaminergici del sistema nervoso centrale, che controllano la produzione di liberine e statine da parte di alcune strutture cerebrali e influenzano quindi la sintesi e la secrezione di ormoni tropici dell'ipofisi. L'effetto della ghiandola pineale sui centri ipotalamici è principalmente inibitorio.

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