Formazione del fegato e delle vie biliari durante l'embriogenesi

Il fegato, con il suo sistema duttale e la cistifellea, si sviluppano dal diverticolo epatico dell'endoderma ventrale dell'intestino medio primario. Lo sviluppo del fegato inizia nella quarta settimana del periodo intrauterino. I futuri dotti biliari si formano dalla parte prossimale del diverticolo e i fasci epatici dalla parte distale.

Le cellule endodermiche in rapida moltiplicazione della parte cranica (pars hepatica) vengono introdotte nel mesenchima del mesentere addominale. Con la crescita del diverticolo epatico, gli strati mesotermici del mesentere addominale formano una capsula di tessuto connettivo del fegato con la sua copertura mesoteliale e il tessuto connettivo interlobulare, nonché la muscolatura liscia e la struttura dei dotti epatici. Nella sesta settimana, i lumi dei fasci epatici - "capillari biliari" - diventano visibili. Alla confluenza dei dotti, la parte caudale dell'escrescenza primaria si espande (dotto cistico), formando il rudimento della cistifellea, che si allunga rapidamente, assumendo la forma di una sacca. Dalla stretta parte prossimale di questo ramo del diverticolo, si sviluppa il dotto vescicale, in cui si aprono numerosi dotti epatici.

Dall'area del diverticolo primario, tra il punto in cui i dotti epatici entrano nel duodeno, si sviluppa il dotto biliare comune (dotto del coledoco). Le aree distali dell'endoderma, in rapida moltiplicazione, si ramificano lungo le vene biliari-mesenteriche degli embrioni precoci; gli spazi tra i fasci epatici sono riempiti da un labirinto di capillari ampi e irregolari – i sinusoidi – e la quantità di tessuto connettivo è ridotta.

Una rete estremamente sviluppata di capillari tra i filamenti di cellule epatiche (fasci) determina la struttura del fegato in via di sviluppo. Le porzioni distali delle cellule epatiche ramificate si trasformano in sezioni secretorie e i filamenti assiali di cellule fungono da base per il sistema di dotti attraverso i quali il fluido fluisce da questo lobulo in direzione della cistifellea. Si sviluppa un doppio apporto ematico afferente al fegato, essenziale per comprenderne le funzioni fisiologiche e le sindromi cliniche che insorgono quando il suo apporto ematico viene interrotto.

Il processo di sviluppo intrauterino del fegato è fortemente influenzato dalla formazione del sistema circolatorio allantoideo, filogeneticamente successivo al sistema circolatorio del tuorlo, nell'embrione umano di 4-6 settimane.

Le vene allantoidee o ombelicali, che penetrano nel corpo dell'embrione, vengono avvolte dal fegato in crescita. Le vene ombelicali che passano attraverso il fegato e la rete vascolare del fegato si fondono, e il sangue placentare inizia a fluire attraverso di esso. Per questo motivo, durante il periodo intrauterino, il fegato riceve il sangue più ricco di ossigeno e sostanze nutritive.

Dopo la regressione del sacco vitellino, le vene mesenteriche e vitellino pari si collegano tra loro tramite ponti e alcune porzioni si svuotano, dando origine alla vena porta (zygos). I dotti distali iniziano a raccogliere il sangue dai capillari del tratto gastrointestinale in via di sviluppo e lo convogliano attraverso la vena porta al fegato.

Una caratteristica della circolazione sanguigna nel fegato è che il sangue, dopo aver attraversato i capillari intestinali, si raccoglie nella vena porta, passa una seconda volta attraverso la rete di capillari sinusoidi e solo allora attraverso le vene epatiche, situate prossimalmente a quelle parti delle vene mesenteriche-vitelline in cui sono cresciute le vene epatiche, giunge direttamente al cuore.

Esiste quindi una stretta interdipendenza e dipendenza tra il tessuto ghiandolare epatico e i vasi sanguigni. Oltre al sistema portale, si sviluppa anche il sistema di irrorazione sanguigna arteriosa, che origina dal tronco dell'arteria celiaca.

Sia negli adulti che negli embrioni (e nei feti), i nutrienti, dopo essere stati assorbiti dall'intestino, entrano prima nel fegato.

Il volume di sangue nella circolazione portale e placentare è significativamente maggiore del volume di sangue proveniente dall'arteria epatica.

Massa epatica in base al periodo di sviluppo del feto umano (secondo VG Vlasova e KA Dret, 1970)

Età, settimane	Numero di studi	Peso del fegato crudo, g
5-6	11	0,058
7-8	16	0,156
9-11	15	0,37
12-14	17	1.52
15-16	15	5.10
17-18	15	11.90
19-20	8	18:30
21-23	10	23,90
24-25	10	30,40
26-28	10	39,60
29-31	16	48,80
31-32	16	72.10
40	4	262,00

L'aumento della massa epatica è particolarmente intenso nella prima metà dello sviluppo prenatale umano. La massa epatica fetale raddoppia o triplica ogni 2-3 settimane. Durante le 5-18 settimane di sviluppo intrauterino, la massa epatica aumenta di 205 volte, mentre nella seconda metà di questo periodo (18-40 settimane) aumenta solo di 22 volte.

Durante il periodo embrionale dello sviluppo, la massa epatica rappresenta in media circa il 59% della massa corporea. Nei primi periodi (5-15 settimane), la massa epatica è del 5,1%, nella fase intermedia dello sviluppo intrauterino (17-25 settimane) del 4,9% e nella seconda metà (25-33 settimane) del 4,7%.

Alla nascita, il fegato è uno degli organi più grandi. Occupa da 1/3 a 1/2 del volume della cavità addominale e la sua massa è pari al 4,4% della massa corporea del neonato. Il lobo sinistro del fegato è molto voluminoso alla nascita, il che è spiegato dalle peculiarità del suo apporto ematico. Entro i 18 mesi di sviluppo postnatale, il lobo sinistro del fegato diminuisce. Nei neonati, i lobi del fegato non sono chiaramente delineati. La capsula fibrinosa è sottile, sono presenti fibre di collagene delicate e sottili fibre di elastina. Nell'ontogenesi, il tasso di aumento della massa epatica è inferiore a quello della massa corporea. Pertanto, la massa epatica raddoppia entro 10-11 mesi (la massa corporea triplica), triplica entro 2-3 anni, aumenta di 5 volte entro 7-8 anni, di 10 volte entro 16-17 anni e di 13 volte entro 20-30 anni (la massa corporea aumenta di 20 volte).

Peso del fegato (g) a seconda dell'età (no E. Boyd)

Età	Ragazzi		Ragazze
	N	X	N	X
Neonati	122	134.3	93	136,5
0-3 mesi	93	142.7	83	133.3
3-6 mesi	101	184.7	102	178.2
6-9 mcc	106	237,8	87	238.1
9-12 mesi	69	293.1	88	267.2
1-2 anni	186	342,5	164	322.1
2-3 anni	114	458,8	105	428,9
3-4 anni	78	530.6	68	490.7
4-5 anni	62	566.6	32	559,0
5-6 anni	36	591,8	36	59 U
6-7 anni	22	660.7	29	603.5
7-8 anni	29	691.3	20	682,5
8-9 anni	20	808,0	13	732.5
9-10 anni	21	804.2	16	862,5
10-11 anni	27	931.4	11	904.6
11-12 anni	17	901.8	8	840.4
12-13 anni	12	986.6	9	1048.1
13-14 anni	15	1103	15	997.7
14-15 anni	16	1L66	13	1209

La superficie diaframmatica del fegato di un neonato è convessa, il lobo sinistro del fegato è di dimensioni uguali o maggiori a quello destro. Il bordo inferiore del fegato è convesso, sotto il suo lobo sinistro si trova il colon discendente. Il bordo superiore del fegato, lungo la linea emiclaveare destra, si trova a livello della quinta costa, e lungo quella sinistra a livello della sesta costa. Il lobo sinistro del fegato attraversa l'arco costale lungo la linea emiclaveare sinistra. In un bambino di 3-4 mesi, l'intersezione dell'arco costale con il lobo sinistro del fegato, a causa di una riduzione delle sue dimensioni, si trova già sulla linea parasternale. Nei neonati, il bordo inferiore del fegato, lungo la linea emiclaveare destra, sporge da sotto l'arco costale di 2,5-4,0 cm, e lungo la linea mediana anteriore di 3,5-4,0 cm sotto il processo xifoideo. Talvolta il bordo inferiore del fegato raggiunge l'ala dell'ileo destro. Nei bambini di età compresa tra 3 e 7 anni, il bordo inferiore del fegato si trova al di sotto dell'arco costale di 1,5-2,0 cm (lungo la linea emiclaveare). Dopo i 7 anni, il bordo inferiore del fegato non emerge più da sotto l'arco costale. Solo lo stomaco si trova sotto il fegato: da questo momento in poi, la sua scheletrografia non è quasi diversa da quella di un adulto. Nei bambini, il fegato è molto mobile e la sua posizione cambia facilmente al variare della posizione del corpo.

Nei bambini dei primi 5-7 anni di vita, il margine inferiore del fegato fuoriesce sempre da sotto l'ipocondrio destro ed è facilmente palpabile. Di solito, nei bambini dei primi 3 anni di vita, sporge di 2-3 cm da sotto il bordo dell'arco costale lungo la linea emiclaveare. A partire dai 7 anni, il margine inferiore non è più palpabile e, lungo la linea mediana, non dovrebbe superare il terzo superiore della distanza tra l'ombelico e il processo xifoideo.

La formazione dei lobuli epatici avviene nel periodo embrionale dello sviluppo, ma la loro differenziazione definitiva si completa entro la fine del primo mese di vita. Nei bambini, alla nascita, circa l'1,5% degli epatociti presenta 2 nuclei, mentre negli adulti l'8%.

La cistifellea nei neonati è solitamente nascosta dal fegato, il che la rende difficile da palpare e rende poco chiara l'immagine radiografica. Ha una forma cilindrica o a pera, meno comune è la forma fusiforme o a S. Quest'ultima è dovuta alla posizione insolita dell'arteria epatica. Con l'età, le dimensioni della cistifellea aumentano.

Nei bambini di età superiore ai 7 anni, la proiezione della cistifellea si trova nel punto di intersezione del bordo esterno del muscolo retto addominale destro con l'arco costale e lateralmente (in posizione supina). Talvolta, per determinare la posizione della cistifellea, si utilizza una linea che collega l'ombelico con l'apice della fossa ascellare destra. Il punto di intersezione di questa linea con l'arco costale corrisponde alla posizione del fondo della cistifellea.

Il piano mediano del corpo del neonato forma un angolo acuto con il piano della cistifellea, mentre nell'adulto sono paralleli. La lunghezza del dotto cistico nei neonati varia notevolmente ed è solitamente più lungo del dotto biliare comune. Il dotto cistico, confluendo nel dotto epatico comune a livello del collo della cistifellea, forma il dotto biliare comune. La lunghezza del dotto biliare comune è molto variabile anche nei neonati (5-18 mm). Con l'età, aumenta.

Dimensioni medie della cistifellea nei bambini (Mazurin AV, Zaprudnov AM, 1981)

Età	Lunghezza, cm	Larghezza alla base, cm	Larghezza del collo, cm	Volume, ml
Neonato	3.40	1.08	0,68	-
1-5 mcc	4.00	1.02	0,85	3.20
6-12 mesi	5.05	1.33	1,00	1
1-3 anni	5.00	1.60	1.07	8.50
4-6 anni	6,90	1,79	1.11	-
7-9 anni	7.40	1,90	1.30	33.60
10-12 anni	7.70	3.70	1.40
Adulti	-	-	-	1-2 ml per 1 kg di peso corporeo

La secrezione biliare inizia già nel periodo intrauterino dello sviluppo. Nel periodo postnatale, in concomitanza con il passaggio alla nutrizione enterale, la quantità di bile e la sua composizione subiscono cambiamenti significativi.

Durante la prima metà dell'anno, il bambino riceve principalmente una dieta grassa (circa il 50% del valore energetico del latte materno è coperto da grassi); la steatorrea è spesso riscontrata, il che è spiegato, insieme alla limitata attività lipasi del pancreas, in larga misura dalla mancanza di sali biliari prodotti dagli epatociti. L'attività di formazione della bile è particolarmente bassa nei neonati prematuri. Rappresenta circa il 10-30% della formazione biliare nei bambini alla fine del primo anno di vita. Questa carenza è compensata in parte da una buona emulsione del grasso del latte. L'ampliamento della gamma di prodotti alimentari dopo l'introduzione di alimenti complementari e successivamente durante il passaggio a una dieta regolare pone crescenti esigenze sulla funzione di formazione della bile.

La bile nei neonati (fino a 8 settimane) contiene il 75-80% di acqua (negli adulti il 65-70%); contiene più proteine, grassi e glicogeno rispetto agli adulti. Solo con l'età aumenta il contenuto di sostanze dense. La secrezione degli epatociti è un liquido dorato, isotonico con il plasma sanguigno (pH 7,3-8,0). Contiene acidi biliari (principalmente colico, meno chenodesossicolico), pigmenti biliari, colesterolo, sali inorganici, saponi, acidi grassi, grassi neutri, lecitina, urea, vitamine A, BC e alcuni enzimi in piccole quantità (amilasi, fosfatasi, proteasi, catalasi, ossidasi). Il pH della bile della cistifellea solitamente scende a 6,5 contro i 7,3-8,0 della bile epatica. La formazione finale della composizione biliare si completa nei dotti biliari, dove una quantità particolarmente elevata (fino al 90%) di acqua viene riassorbita dalla bile primaria e vengono riassorbiti anche gli ioni Mg, Cl e HCO3, ma in quantità relativamente minori, il che porta a un aumento della concentrazione di molti componenti organici della bile.

La concentrazione di acidi biliari nella bile epatica nei bambini nel primo anno di vita è elevata, poi diminuisce entro i 10 anni e negli adulti aumenta nuovamente. Questa variazione nella concentrazione di acidi biliari spiega lo sviluppo di colestasi sottoepatica (sindrome da ispessimento biliare) nei bambini in età neonatale.

Inoltre, i neonati presentano un rapporto glicina/taurina alterato rispetto ai bambini in età scolare e agli adulti, in cui predomina l'acido glicocolico. L'acido desossicolico non è sempre rilevabile nella bile dei bambini piccoli.

L'elevato contenuto di acido taurocolico, dotato di spiccate proprietà battericide, spiega lo sviluppo relativamente raro di infiammazioni batteriche delle vie biliari nei bambini nel primo anno di vita.

Sebbene il fegato sia relativamente grande alla nascita, è funzionalmente immaturo. La secrezione di acidi biliari, che svolgono un ruolo importante nel processo digestivo, è ridotta, il che è probabilmente spesso la causa di steatorrea (nel coprogramma vengono rilevate grandi quantità di acidi grassi, sapone e grassi neutri) a causa di un'insufficiente attivazione della lipasi pancreatica. Con l'età, la formazione di acidi biliari aumenta con un aumento del rapporto tra glicina e taurina dovuto a quest'ultima; allo stesso tempo, il fegato di un bambino nei primi mesi di vita (soprattutto fino a 3 mesi) ha una maggiore "capacità di glicogeno" rispetto a quello degli adulti.

Contenuto di acidi biliari nel contenuto duodenale nei bambini (Mazurin AV, Zaprudnov AM, 1981)

Età	Contenuto di acidi biliari, mg-eq/l		Rapporto glicina/taurina		Rapporto acido colico/chenodesossicolico/desossicolico
	Media	Limiti delle oscillazioni	Media	Limiti delle fluttuazioni
Bile epatica
1-4 giorni	10.7	4.6-26.7	0,47	0,21-0,86	2.5:1:-
5-7 giorni	11.3	2.0-29.2	0,95	0,34-2,30	2.5:1:-
7-12 mesi	8.8	2.2-19.7	2.4	1.4-3.1	1.1:1:-
4-10 anni	3.4	2.4-5.2	1.7	1.3-2.4	2.0-1:0.9
20 anni	8.1	2,8-20,0	3.1	1,9-5,0	1.2:1:0.6
Bile della cistifellea
20 anni	121	31.5-222	3.0	1,0-6,6	1:1:0.5

Anche le riserve funzionali del fegato subiscono marcati cambiamenti legati all'età. Nel periodo prenatale si formano i principali sistemi enzimatici, che garantiscono un adeguato metabolismo di varie sostanze. Tuttavia, alla nascita, non tutti i sistemi enzimatici sono sufficientemente maturi. Solo nel periodo postnatale maturano, e si osserva una marcata eterogeneità nell'attività dei sistemi enzimatici. I tempi della loro maturazione variano notevolmente. Allo stesso tempo, vi è una chiara dipendenza dalla natura dell'alimentazione. Il meccanismo di maturazione dei sistemi enzimatici, programmato ereditariamente, garantisce il decorso ottimale dei processi metabolici durante l'alimentazione naturale. L'alimentazione artificiale ne stimola uno sviluppo più precoce e, allo stesso tempo, si verificano sproporzioni più marcate.

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