Cause dell'aumento della bilirubina nel sangue

La bilirubina nel sangue è elevata nelle seguenti situazioni:

• Aumento dell'intensità dell'emolisi eritrocitaria.
• Danni al parenchima epatico con interruzione della sua funzione di escrezione della bilirubina.
• Interruzione del deflusso della bile dai dotti biliari nell'intestino.
• Disturbi nell'attività del legame enzimatico che assicura la biosintesi dei glucuronidi della bilirubina.
• Alterata secrezione epatica della bilirubina coniugata (diretta) nella bile.

Un'aumentata intensità dell'emolisi si osserva nelle anemie emolitiche. L'emolisi può essere accentuata anche nelle anemie da carenza di vitamina B12 _, nella malaria, nelle emorragie tissutali massive, negli infarti polmonari e nella sindrome da schiacciamento (iperbilirubinemia non coniugata). A causa dell'aumentata emolisi, la bilirubina libera viene prodotta in modo intensivo dall'emoglobina nelle cellule reticoloendoteliali. Allo stesso tempo, il fegato non è in grado di formare una quantità così elevata di glucuronidi di bilirubina, il che porta a un aumento della bilirubina libera (indiretta) nel sangue e nei tessuti. Tuttavia, anche in caso di emolisi significativa, l'iperbilirubinemia non coniugata è solitamente insignificante (inferiore a 68,4 μmol/l) a causa dell'elevata capacità del fegato di coniugare la bilirubina. Oltre all'aumento della bilirubina, l'ittero emolitico è accompagnato da un aumento dell'escrezione di urobilinogeno nelle urine e nelle feci, poiché si forma nell'intestino in grandi quantità.

La forma più comune di iperbilirubinemia non coniugata è l'ittero fisiologico nei neonati. Le cause di questo ittero includono l'emolisi accelerata dei globuli rossi e l'immaturità del sistema epatico di assorbimento, coniugazione (ridotta attività dell'uridina difosfato glucuronil transferasi) e secrezione della bilirubina. Poiché la bilirubina si accumula nel sangue in uno stato non coniugato (libero), quando la sua concentrazione nel sangue supera il livello di saturazione dell'albumina (34,2-42,75 μmol/l), è in grado di superare la barriera ematoencefalica. Ciò può portare a encefalopatia iperbilirubinemica. Nel primo giorno di vita, la concentrazione di bilirubina spesso aumenta fino a 135 μmol/l, mentre nei neonati prematuri può raggiungere i 262 μmol/l. Per il trattamento di tale ittero è efficace la stimolazione del sistema di coniugazione della bilirubina con fenobarbitale.

L'iperbilirubinemia non coniugata comprende l'ittero causato dall'azione di farmaci che aumentano la degradazione (emolisi) dei globuli rossi, ad esempio acido acetilsalicilico, tetraciclina, ecc., nonché quelli metabolizzati con la partecipazione dell'uridina difosfato glucuronil transferasi.

Nell'ittero parenchimatoso, gli epatociti vengono distrutti, l'escrezione di bilirubina diretta (coniugata) nei capillari biliari è compromessa e questa entra direttamente nel sangue, dove il suo contenuto aumenta significativamente. Inoltre, la capacità delle cellule epatiche di sintetizzare i glucuronidi della bilirubina diminuisce, con conseguente aumento anche della quantità di bilirubina indiretta. Un aumento della concentrazione di bilirubina diretta nel sangue porta alla sua presenza nelle urine a causa della filtrazione attraverso la membrana dei glomeruli renali. La bilirubina indiretta, nonostante l'aumento della concentrazione nel sangue, non passa nelle urine. Il danno agli epatociti è accompagnato da una compromissione della loro capacità di distruggere il mesobilinogeno (urobilinogeno) assorbito dall'intestino tenue in di- e tripiroli. Un aumento del contenuto di urobilinogeno nelle urine può essere osservato anche nel periodo pre-itterico. Al culmine dell'epatite virale, è possibile una diminuzione e persino la scomparsa dell'urobilinogeno nelle urine. Ciò è dovuto al fatto che il crescente ristagno della bile nelle cellule epatiche porta a una diminuzione dell'escrezione di bilirubina e, di conseguenza, a una diminuzione della formazione di urobilinogeno nelle vie biliari. Successivamente, quando la funzionalità delle cellule epatiche inizia a riprendersi, la bile viene escreta in grandi quantità e l'urobilinogeno ricompare in grandi quantità, il che in questa situazione è considerato un segno prognostico favorevole. Lo stercobilinogeno entra nella circolazione sistemica e viene escreto dai reni con le urine sotto forma di urobilina.

Le cause principali dell'ittero parenchimatoso includono l'epatite acuta e cronica, la cirrosi epatica, le sostanze tossiche (cloroformio, tetracloruro di carbonio, paracetamolo), la diffusione massiva del cancro nel fegato, l'echinococco alveolare e gli ascessi epatici multipli.

Nell'epatite virale, il grado di bilirubinemia è correlato in una certa misura alla gravità della malattia. Pertanto, nell'epatite B, nella forma lieve della malattia, il contenuto di bilirubina non supera i 90 μmol/l (5 mg%), nella forma moderata è compreso tra 90 e 170 μmol/l (5-10 mg%), e nella forma grave supera i 170 μmol/l (oltre i 10 mg%). Con lo sviluppo del coma epatico, la bilirubina può aumentare fino a 300 μmol/l o più. È importante tenere presente che il grado di aumento della bilirubina nel sangue non dipende sempre dalla gravità del processo patologico, ma può essere dovuto alla velocità di sviluppo dell'epatite virale e all'insufficienza epatica.

Le forme non coniugate di iperbilirubinemia comprendono numerose sindromi rare.

• La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I (ittero non emolitico congenito) è associata a un disturbo della coniugazione della bilirubina. La sindrome è dovuta a un deficit ereditario dell'enzima uridina difosfato glucuronil transferasi. L'esame del siero sanguigno rivela un'elevata concentrazione di bilirubina totale (superiore a 42,75 μmol/l) dovuta a bilirubina indiretta (libera). La malattia di solito si conclude fatalmente nei primi 15 mesi, solo in casi molto rari può manifestarsi nell'adolescenza. Il fenobarbital è inefficace e la plasmaferesi ha solo un effetto temporaneo. La fototerapia può ridurre la concentrazione di bilirubina nel siero di quasi il 50%. Il principale metodo di trattamento è il trapianto di fegato, che dovrebbe essere eseguito in giovane età, soprattutto se la fototerapia non è possibile. Dopo il trapianto d'organo, il metabolismo della bilirubina si normalizza, l'iperbilirubinemia scompare e la prognosi migliora.
• La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II è una rara malattia ereditaria causata da un difetto meno grave nel sistema di coniugazione della bilirubina. È caratterizzata da un decorso più benigno rispetto al tipo I. La concentrazione di bilirubina nel siero non supera i 42,75 μmol/l e tutta la bilirubina che si accumula è indiretta. La differenziazione tra i tipi I e II della sindrome di Crigler-Najjar è possibile valutando l'efficacia del trattamento con fenobarbital, determinando le frazioni di bilirubina nel siero e il contenuto di pigmenti biliari nella bile. Nel tipo II (a differenza del tipo I), le concentrazioni di bilirubina totale e non coniugata nel siero diminuiscono e il contenuto di mono- e diglicuronidi nella bile aumenta. È opportuno notare che la sindrome di Crigler-Najjar di tipo II non ha sempre un decorso benigno e in alcuni casi la concentrazione di bilirubina totale nel siero sanguigno può essere superiore a 450 μmol/L, il che richiede la fototerapia in combinazione con la somministrazione di fenobarbitale.
• La malattia di Gilbert è una patologia causata da un ridotto assorbimento di bilirubina da parte degli epatociti. In questi pazienti, l'attività delle uridina difosfato glucuronil transferasi è ridotta. La malattia di Gilbert si manifesta con un aumento periodico della concentrazione di bilirubina totale nel sangue, che raramente supera i 50 μmol/l (17-85 μmol/l); questi aumenti sono spesso associati a stress fisico ed emotivo e a varie patologie. Allo stesso tempo, non si osservano alterazioni di altri indicatori di funzionalità epatica né segni clinici di patologia epatica. Test diagnostici specifici sono di grande importanza nella diagnosi di questa sindrome: il test del digiuno (aumento dei livelli di bilirubina durante il digiuno), il test del fenobarbital (l'assunzione di fenobarbital, che induce gli enzimi coniugativi del fegato, provoca una diminuzione della concentrazione di bilirubina nel sangue), e il test dell'acido nicotinico (la somministrazione endovenosa di acido nicotinico, che riduce la resistenza osmotica dei globuli rossi e quindi stimola l'emolisi, porta a un aumento della concentrazione di bilirubina). Nella pratica clinica, negli ultimi anni, è stata riscontrata abbastanza spesso una lieve iperbilirubinemia causata dalla sindrome di Gilbert, nel 2-5% dei soggetti esaminati.
• La sindrome di Dubin-Johnson, ittero cronico idiopatico, appartiene alla tipologia parenchimatosa di ittero (iperbilirubinemia coniugata). Questa sindrome autosomica recessiva si basa su un disturbo della secrezione epatica di bilirubina coniugata (diretta) nella bile (un difetto del sistema di trasporto ATP-dipendente dei canalicoli). La malattia può svilupparsi nei bambini e negli adulti. La concentrazione di bilirubina totale e diretta nel siero del sangue è elevata per lungo tempo. L'attività della fosfatasi alcalina e il contenuto di acidi biliari rimangono entro i limiti normali. Nella sindrome di Dubin-Johnson, anche la secrezione di altre sostanze coniugate (estrogeni e sostanze indicatrici) è compromessa. Questa è la base per la diagnosi di questa sindrome mediante il colorante solfobromoftaleina (test della bromsulfaleina). L'interruzione della secrezione di sulfobromoftaleina coniugata porta al suo ritorno nel plasma sanguigno, dove si osserva un aumento secondario della sua concentrazione (120 minuti dopo l'inizio del test, la concentrazione di sulfobromoftaleina nel siero è maggiore rispetto a dopo 45 minuti).
• La sindrome di Rotor è una forma di iperbilirubinemia familiare cronica con aumento della frazione non coniugata della bilirubina. La sindrome si basa su un disordine combinato dei meccanismi di glucuronidazione e trasporto della bilirubina legata attraverso la membrana cellulare. A differenza della sindrome di Dubin-Johnson, quando si esegue il test della bromosulfaleina, non si verifica un aumento secondario della concentrazione del colorante nel sangue.

Nell'ittero ostruttivo (iperbilirubinemia coniugata), l'escrezione biliare è compromessa a causa dell'ostruzione del dotto biliare comune da parte di un calcolo o di un tumore, come complicanza dell'epatite, nella cirrosi epatica primaria, durante l'assunzione di farmaci che causano colestasi. L'aumento della pressione nei capillari biliari porta a un aumento della permeabilità o alla rottura della loro integrità e all'ingresso della bilirubina nel sangue. Poiché la concentrazione di bilirubina nella bile è 100 volte superiore a quella nel sangue, e la bilirubina è coniugata, la concentrazione di bilirubina diretta (coniugata) nel sangue aumenta bruscamente. La bilirubina indiretta è leggermente elevata. L'ittero meccanico di solito porta a un aumento della bilirubina nel sangue (fino a 800-1000 μmol/l). Il contenuto di stercobilinogeno nelle feci diminuisce drasticamente, mentre la completa ostruzione del dotto biliare si accompagna alla completa assenza di pigmenti biliari nelle feci. Se la concentrazione di bilirubina coniugata (diretta) supera la soglia renale (13-30 μmol/l), viene escreta nelle urine.

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