Navirel

Il preparato medico del gruppo farmacologico dei farmaci antineoplastici e immunomodulatori Navirel è prodotto dall'azienda farmaceutica tedesca Medak GmbH. Navirel è un composto organico di origine vegetale e un alcaloide diretto della pervinca. Il nome internazionale è Vinorelbina.

Indicazioni Navirel

Il farmaco è stato sviluppato da medici e farmacisti per uno scopo strettamente mirato, pertanto le indicazioni per l'uso di Navirel sono limitate a:

• Utilizzo del farmaco come unica terapia per lo stadio IV avanzato del tumore maligno della ghiandola mammaria complicato da metastasi.
• Come seconda fase di intervento sulle cellule tumorali, dopo una chemioterapia inefficace a base di taxani o antracicline. E anche nel caso in cui tale metodo, per qualche motivo, non sia adatto al paziente.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule, forma grave (stadio III, IV della malattia).

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Modulo per il rilascio

La principale e unica forma di rilascio ad oggi è una sostanza concentrata utilizzata al bisogno per preparare una soluzione per infusione. Il principio attivo principale del farmaco è la vinorelbina, presente nella sua composizione sotto forma di vinorelbina tartrato. La concentrazione quantitativa del principio attivo è di 10 mg in un millilitro di concentrato. Un composto chimico ausiliario può essere l'acqua distillata purificata utilizzata per le iniezioni.

Farmacodinamica

La vinorelbina è un farmaco immunomodulatore e antineoplastico, da cui deriva la farmacodinamica di Navirel. Il farmaco è una sostanza con attività antitumorale appartenente alla famiglia degli alcaloidi della pervinca, ma, a differenza di altri farmaci derivati da questa pianta, la catarantina residua nella vinorelbina subisce modifiche strutturali. Il principio attivo Navirel, a livello molecolare-cellulare, influenza il fragile equilibrio dinamico della tubulina nel sistema dei microtubuli cellulari.

Navirel non interferisce con il processo di formazione di sostanze ad alto peso molecolare (polimeri) mediante aggiunta multipla di molecole di composti chimici a basso peso molecolare (monomeri), in particolare la tubulina. Il farmaco si lega principalmente selettivamente ai microtubuli mitotici; solo con una componente quantitativa elevata inizia a influenzare i microtubuli assonali. La spiralizzazione della tubulina si verifica in misura minore rispetto all'uso di vincristina nel protocollo terapeutico. Navirel, in fase G2-M, blocca con successo la semplice divisione delle cellule patologicamente alterate, che ne porta alla morte. Ciò avviene durante la fase di "riposo" della cellula (interfase) o durante il successivo ciclo di riproduzione (mitosi).

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Farmacocinetica

Dopo iniezione o infusione endovenosa in bolo, le concentrazioni plasmatiche di vinorelbina sono caratterizzate da una curva di eliminazione triesponenziale. La fase di eliminazione terminale si traduce in un'emivita piuttosto lunga, superiore alle quaranta ore. La farmacocinetica di Navirel consente un'elevata clearance totale: da 0,97 a 1,26 l/h/kg. Il principio attivo è ampiamente distribuito nell'organismo con un volume di distribuzione di 25,4 - 40,1 l/kg. La penetrazione di vinorelbina nel tessuto polmonare è significativa, con un rapporto di concentrazione tessuto-plasma in uno studio di biopsia chirurgica superiore a 300. Il legame alle proteine plasmatiche è piuttosto moderato, attestandosi solo al 13,5% circa, mentre il legame piastrinico è del 78%. Una cinetica farmacologica lineare è stata osservata con la somministrazione endovenosa di Navirel a dosi fino a 45 mg/ ^m².

La vinorelbina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 CYP3A4. Tutti i metaboliti sono stati identificati e sono tutti inattivi, ad eccezione della 4-O-deacetilvinorelbina, che è il principale metabolita presente nel sangue.

L'escrezione renale è molto bassa, inferiore al 20% della quantità somministrata. Basse concentrazioni di deacetilvinorelbina sono state rilevate in soggetti con insufficienza renale, ma Navirel si ritrova principalmente nelle urine come composto immodificato. L'escrezione del principio attivo avviene principalmente attraverso il dotto biliare ed è costituita da metaboliti, principalmente vinorelbina immodificata.

L'effetto della disfunzione renale sulla distribuzione del principio attivo non è stato studiato, ma a causa del basso grado di escrezione renale non vi è motivo di ridurre la dose somministrata. Nei pazienti con metastasi epatiche, sono state osservate alterazioni della clearance media della vinorelbina solo quando il fegato era interessato più del 75%.

Il produttore del farmaco innovativo ha condotto studi sul farmaco in pazienti anziani (di età superiore ai 70 anni) affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule. Questi studi hanno dimostrato che l'età non influisce sulla farmacocinetica di Navirel. Tuttavia, poiché l'organismo di un paziente "anziano" è notevolmente indebolito da patologie concomitanti, l'aumento della dose di vinorelbina deve essere effettuato con cautela.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco antitumorale Navirel viene utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo esperto in trattamenti chemioterapici. Il metodo di somministrazione e il dosaggio prevedono la somministrazione di vinorelbina per via endovenosa e solo sotto forma di infusione. L'uso intratecale del farmaco è severamente controindicato.

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. In caso di applicazione come ciclo terapeutico basato sull'uso esclusivo di Navirel, il dosaggio per i pazienti adulti è di 25-20 mg per metro quadro. Il farmaco viene somministrato al paziente una volta a settimana.

In caso di terapia complessa, in associazione ad altri agenti citostatici, la quantità esatta di vinorelbina somministrata viene determinata in base al protocollo terapeutico. Generalmente, Navirel viene prescritto agli stessi dosaggi della monoterapia (25-30 mg/m² di superficie corporea). L'intervallo tra le somministrazioni del farmaco viene regolato e può essere scelto tra il primo e il quinto giorno del ciclo di trattamento, nonché tra il primo e l'ottavo. Questo criterio è stabilito dal medico curante. La durata della chemioterapia è generalmente di tre settimane.

In caso di neoplasie maligne della ghiandola mammaria, complicate da metastasi e con prevalenza diffusa, la vinorelbina viene somministrata principalmente in dosi da 25 a 30 mg/m² di superficie corporea del paziente una volta alla settimana.

La dose singola massima consentita di Navirel è di 35,4 mg/m².

L'agente antitumorale deve essere somministrato al paziente con estrema cautela, mediante infusione in bolo (per cinque-dieci minuti), immediatamente dopo la diluizione in una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) o di cloruro di sodio allo 0,9% (0,9%) in una quantità di 20-50 ml. È inoltre necessaria una breve infusione endovenosa (da venti a trenta minuti) dopo la diluizione in 125 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o di 50 mg/ml di glucosio al 5%. Dopo il completamento della procedura di somministrazione degli agenti citostatici, è indispensabile lavare la vena con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

Nelle pazienti con carcinoma mammario con anamnesi di danno epatico patologico moderato (le metastasi occupano meno del 75% del volume epatico), la clearance della vinorelbina non cambia. Pertanto, non vi è alcuna giustificazione farmacocinetica per la riduzione del dosaggio di Navirel in tali pazienti.

In presenza di metastasi estese nel fegato del paziente (ovvero quando più del 75% del volume dell'organo è sostituito da un tumore maligno), il reale impatto di una riduzione del volume di eliminazione del farmaco dal fegato non è stato studiato. Pertanto, in questa situazione, è stata proposta una riduzione empirica di un terzo della quantità di Navirel somministrata. In questo caso, è necessario monitorare attentamente la tossicità ematologica.

Se i reni del paziente sono patologicamente compromessi, non esiste alcuna giustificazione farmacocinetica per ridurre la quantità di vinorelbina assunta.

La neutropenia può rappresentare una limitazione o una riduzione della dose somministrata del farmaco, a causa della tossicità dell'agente antitumorale. Tra l'8° e il 12° giorno dopo l'assunzione di Navirel, si osserva una diminuzione del livello di neutrofili, che tuttavia è di breve durata e non tende ad accumularsi nell'organismo.

Se la conta dei neutrofili è inferiore a 2.000/mm³ ^e /o la conta delle piastrine è inferiore a 75.000/mm³ ^, il trattamento deve essere posticipato fino al ripristino dei rispettivi livelli. Si prevede che la somministrazione del farmaco venga posticipata nella prima settimana in circa il 35% dei cicli di trattamento. La dose singola massima del farmaco è di 60 mg.

L'esperienza clinica non ha evidenziato differenze significative nei risultati e nelle caratteristiche delle complicanze nei pazienti anziani, sebbene non si possa escludere una maggiore sensibilità di alcune di esse e l'influenza di patologie concomitanti legate all'età. L'età non influenza la cinetica farmacologica del principio attivo Navirel.

Quando si utilizzano farmaci antitumorali, è necessario adottare particolari precauzioni di sicurezza.

Se Navirel viene spruzzato sotto pressione, sussiste il rischio di grave irritazione e persino di ulcerazione corneale. È fondamentale evitare il contatto del farmaco con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, sciacquarli immediatamente e abbondantemente con una soluzione isotonica di cloruro di sodio o con abbondante acqua. Dopo aver preparato la soluzione, pulire accuratamente qualsiasi superficie venuta a contatto con il farmaco e lavare mani e viso.

La preparazione e la somministrazione di vinorelbina devono essere eseguite esclusivamente da personale esperto in grado di maneggiare tali sostanze. Prima della procedura, è necessario indossare indumenti protettivi: guanti monouso, occhiali protettivi e indumenti. In caso di fuoriuscita di soluzione, questa deve essere raccolta con cura e il luogo di fuoriuscita deve essere lavato accuratamente. Il medicinale non utilizzato deve essere distrutto in conformità con le norme per lo smaltimento di composti chimici tossici.

1. Il farmaco antitumorale deve essere somministrato per via endovenosa con molta attenzione. Prima di iniziare l'infusione di vinorelbina, è necessario verificare che la cannula sia posizionata correttamente nella vena cubitale. Lo stravaso del farmaco durante la somministrazione endovenosa può causare grave irritazione locale. In tale situazione, l'infusione viene interrotta immediatamente, la vena interessata viene lavata con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e il farmaco rimanente viene iniettato nella vena dell'altro braccio. In caso di stravaso, è possibile somministrare glucocorticoidi per via endovenosa per ridurre il rischio di flebite.
2. Il trattamento deve essere iniziato determinando i parametri ematologici (conta leucocitaria, livello di emoglobina, granulociti e piastrine prima di ogni nuova iniezione). Se la conta dei neutrofili è inferiore a 2000/mm³ ^e /o la conta piastrinica è inferiore a 75000/mm³ ^, il trattamento deve essere rinviato fino al ripristino dei rispettivi livelli e le condizioni del paziente devono essere costantemente monitorate.
3. Se un paziente manifesta segni o sintomi che suggeriscono un'infezione, è necessario eseguire immediatamente una valutazione approfondita.
4. In presenza di gravi danni al fegato, la dose deve essere ridotta (ma questo deve essere fatto solo da un medico - oncologo): si raccomanda cautela e un monitoraggio obbligatorio e attento dei parametri ematologici.
5. In caso di compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio grazie alla bassa velocità di escrezione renale.
6. Navirel non viene somministrato in associazione alla radioterapia se l'area da trattare comprende il fegato.
7. Gli inibitori o induttori potenti del CYP3A4 devono essere usati con cautela a causa del rischio di alterazioni nelle concentrazioni di vinorelbina.
8. Di norma, l'uso di questo farmaco non è raccomandato in combinazione con vaccini vivi attenuati.
9. Di norma, si sconsiglia l'uso di questo farmaco in combinazione con itraconazolo e fenitoina.
10. La vinorelbina può avere effetti genotossici. Pertanto, si consiglia agli uomini trattati di non concepire durante l'intero periodo di trattamento e nei sei mesi successivi alla sua conclusione.
11. Per evitare broncospasmo, soprattutto se usato in concomitanza con mitomicina C, è necessario adottare le opportune precauzioni. I pazienti trattati ambulatorialmente devono essere avvisati di contattare il proprio medico in caso di dispnea.
12. Si raccomanda di misurare il dosaggio del farmaco somministrato con particolare attenzione se il paziente ha una storia di cardiopatia ischemica.
13. Poiché il trattamento con farmaci antitumorali può portare all'infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini che desiderano sperimentare in futuro la gioia della paternità di andare sul sicuro e ricorrere alla crioconservazione dello sperma prima di iniziare il ciclo di trattamento.
14. L'uso di Navirel nella terapia medica può avere un impatto sulla qualità della reazione e dell'attenzione in caso di utilizzo di meccanismi in movimento e durante la guida di veicoli.

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Utilizzare Navirel durante la gravidanza

Ad oggi, non sono disponibili informazioni sull'uso di Navirel durante la gravidanza e sui relativi effetti. Studi condotti su animali hanno dimostrato che la vinorelbina ha un effetto teratogeno sull'organismo, nonché un effetto letale per l'embrione e per il feto. Si consiglia vivamente alle donne di evitare il concepimento durante il periodo di terapia con vinorelbina. Durante questo periodo, è opportuno proteggersi utilizzando contraccettivi efficaci. Non si devono rifiutare per altri tre mesi dalla data di interruzione dell'assunzione del farmaco in questione. Questo farmaco non deve essere prescritto alle donne durante la gravidanza. Le uniche eccezioni possono essere i casi dovuti a indicazioni mediche associate a necessità vitali per la paziente. Se una donna rimane incinta durante la terapia, è imperativo informare il proprio medico e sottoporsi a test genetici per il rischio di alterazioni patologiche nel feto.

Il farmaco Navirel può avere un effetto genotossico sull'organismo del paziente. Pertanto, agli uomini trattati con vinorelbina è sconsigliato concepire durante l'intero ciclo di trattamento e per altri sei mesi dopo la sua conclusione.

Non ci sono informazioni sulla penetrazione del principio attivo nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno del neonato deve essere interrotto prima della somministrazione del farmaco. Questo farmaco non è prescritto ai bambini.

Controindicazioni

Qualsiasi farmaco è un complesso di composti chimici in grado di influenzare l'organismo umano, sia in senso positivo che negativo. Pertanto, prima di introdurlo nel protocollo terapeutico, è necessario conoscere attentamente non solo le ragioni d'uso, ma anche le controindicazioni all'uso di Navirel. Nel nostro caso, queste sono:

• Intolleranza individuale dell'organismo del paziente alla vinorelbina, nonché ad altri alcaloidi della pervinca.
• Basso livello di neutrofili nel sangue del paziente (inferiore a 2 mila per millimetro cubo).
• Una grave malattia infettiva attuale o recente, contratta nelle ultime due settimane.
• Il livello delle piastrine nel plasma è inferiore a 75 mila per millimetro cubo.
• Non deve essere somministrato in combinazione con altri vaccini vivi attenuati.
• Forma grave di alterazioni patologiche del fegato, non associata allo sviluppo di neoplasie oncologiche.
• L'uso di Navirel in combinazione con il vaccino contro la febbre gialla è controindicato.
• Si sconsiglia di includere il farmaco nel protocollo terapeutico per le pazienti in età riproduttiva se non utilizzano un'efficace protezione contraccettiva.
• Non è consentito l'uso concomitante di itraconazolo e fenitoina.

È severamente vietata la somministrazione del farmaco per via intratecale (somministrazione del farmaco nello spazio subaracnoideo del midollo spinale e del cervello o nei ventricoli cerebrali).

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Effetti collaterali Navirel

L'agente farmacologico è classificato come sostanza chimica tossica. Pertanto, gli effetti collaterali di Navirel sono piuttosto estesi in monoterapia e colpiscono più spesso il tratto gastrointestinale e il midollo osseo. È inoltre importante comprendere che l'uso del principio attivo in chemioterapia combinata con altri farmaci antitumorali causa più frequentemente gli effetti collaterali elencati di seguito rispetto alla monoterapia. Allo stesso tempo, l'intensità della loro manifestazione è molto più marcata. Non bisogna sottovalutare gli effetti collaterali specifici e quelli associati all'uso concomitante di farmaci nel corso del trattamento.

• Infezione secondaria con superinfezione progressiva: infezione fungina, virale o batterica di varie localizzazioni.
• Anemia.
• Meno comunemente si può osservare una sepsi grave con insufficienza degli organi interni.
• In casi isolati viene diagnosticata una setticemia complicata.
• Ileo paralitico. Soppressione della funzionalità del midollo osseo, che nella maggior parte dei casi si traduce in neutropenia (terzo o quarto grado, in monoterapia).
• Manifestazioni acute di trombocitopenia.
• Un'allergia che si manifesta come una reazione della pelle: arrossamento, prurito ed eruzioni cutanee, nonché problemi all'apparato respiratorio.
• Sono stati segnalati casi isolati di edema di Quincke e shock anafilattico.
• L'iponatriemia è un basso livello di ioni sodio nel sangue.
• Stipsi.
• Diminuzione della risposta dei riflessi tendinei profondi.
• Disturbi neurologici.
• Parestesia del tratto gastrointestinale con sintomi sensoriali e motori.
• Indebolimento dell'attività muscolare degli arti inferiori.
• In rari casi si possono osservare sintomi negativi a carico del sistema cardiovascolare: cardiopatia ischemica, tachicardia, infarto del miocardio, disturbi del ritmo cardiaco.
• Ipotensione arteriosa.
• Sensibilità alterata negli arti.
• Disfunzione della termoregolazione delle estremità.
• Dispnea.
• Spasmi dei tessuti bronchiali. Tale reazione può manifestarsi sia immediatamente dopo l'assunzione del farmaco, sia dopo diverse ore.
• Malattia polmonare interstiziale.
• Ci sono casi isolati di insufficienza respiratoria.
• Disfunzione epatica (aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e bilirubina totale).
• Orticaria.
• Lesione eritematosa della pelle localizzata sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi.
• La mialgia è un sintomo doloroso del tessuto muscolare.
• L'artralgia è la comparsa di dolore nelle articolazioni.
• Meno comune è il dolore nella zona della mascella.
• Aumento dei livelli di creatinina.
• Diminuzione del tono generale del corpo, rapido affaticamento.
• Febbre.
• Arrossamento, dolore e flebite nel sito di iniezione. Meno comuni: cellulite e necrosi tissutale intorno al sito di iniezione.

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Overdose

Con tutti i farmaci antitumorali è necessario essere estremamente cauti. Questo vale anche per Navirel. Quando si somministra una dose maggiore del farmaco, si verifica un sovradosaggio e l'organismo del paziente può reagire con sintomi patologici. Questi possono essere:

• L'ipoplasia del midollo osseo è un sottosviluppo tissutale.
• Può essere accompagnata da un'infezione secondaria (superinfezione).
• Febbre.
• Ostruzione intestinale paralitica.

Tali sintomi da sovradosaggio vengono trattati con una terapia sintomatica di supporto, come trasfusioni di sangue o antibiotici ad ampio spettro. Attualmente non è noto alcun antidoto specifico.

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Interazioni con altri farmaci

Il farmaco in questione si comporta in molti modi in modo simile a tutti i farmaci citotossici. Poiché viene utilizzato nella chemioterapia delle malattie oncologiche, è necessario studiare con particolare attenzione le interazioni di Navirel con altri farmaci.

L'uso di vinorelbina in combinazione con cisplatino (una combinazione piuttosto comune) non influenza le proprietà farmacocinetiche di entrambi i farmaci. Tuttavia, la probabilità di sviluppare granulocitopenia quando si utilizza una combinazione di Navirel con cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con il farmaco in questione.

La L-asparaginasi può ridurre la clearance epatica della vinorelbina, aumentandone la tossicità. Per ridurre le manifestazioni di questa interazione, Navirel deve essere somministrato 12-24 ore prima dell'assunzione di L-asparaginasi.

Quando si prescrive tacrolimus o ciclosporina, si deve tenere conto del rischio di sviluppare un'eccessiva immunosoppressione con linfoproliferazione.
L'uso concomitante di alcaloidi della vinca e mitomicina C aumenta il rischio di sviluppare broncospasmo e dispnea. In casi isolati, soprattutto se usati in combinazione con mitomicina, sono stati osservati casi di polmonite interstiziale.

Poiché il CYP3A4 è principalmente coinvolto nel metabolismo della vinorelbina, la combinazione con induttori (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) o inibitori di questo enzima (ad es. ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, eritromicina e claritromicina) può determinare modifiche nella cinetica farmacologica della vinorelbina.

L'itraconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente a Navirel a causa della possibilità di neurotossicità progressiva.

La vinorelbina è un substrato della glicoproteina P, pertanto la sua somministrazione contemporanea con inibitori (ad esempio chinidina, ciclosporina, verapamil) o induttori di questa proteina di trasporto può influenzare la concentrazione del principio attivo del farmaco in questione.

Se il paziente è in trattamento anticoagulante, è necessario aumentare la frequenza del monitoraggio dell'indice di coagulazione (INR), a causa dell'elevata variabilità individuale del livello di coagulazione durante il corso della malattia e della possibilità di interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale.

Si ritiene che Navirel aumenti il legame del metotrexato alle cellule quando i farmaci vengono utilizzati contemporaneamente. In questa situazione, per ottenere un effetto terapeutico, è necessario ridurre la quantità di metotrexato somministrata. Durante il trattamento con Navirel, i vaccini contro la febbre gialla non devono essere utilizzati a causa di una probabilità piuttosto elevata di sviluppare una patologia che può portare al decesso del paziente. Altri vaccini vivi attenuati non devono essere utilizzati in parallelo (soprattutto nei pazienti con bassa protezione immunitaria dovuta a una malattia preesistente) a causa del potenziale rischio di sviluppare una malattia sistemica, potenzialmente fatale. I vaccini inattivati devono essere utilizzati se disponibili (ad esempio, contro la poliomielite).

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Condizioni di archiviazione

Le condizioni di conservazione del farmaco antitumorale Navirel richiedono un locale che soddisfi determinati requisiti.

• La temperatura ambiente è compresa tra due e otto gradi sopra lo zero (frigorifero).
• Il farmaco non deve essere congelato.
• Protezione dalla luce e dai raggi solari diretti.
• Il luogo deve essere inaccessibile ai bambini.

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Data di scadenza

La durata di conservazione del farmaco in questione è di tre anni. La data di produzione e la data di scadenza devono essere indicate sulla confezione, ed è necessario rispettare scrupolosamente la data di scadenza. Se il farmaco non viene utilizzato entro il periodo raccomandato, il suo utilizzo successivo è severamente vietato.

Dopo la preparazione della soluzione, la stabilità fisica e chimica di Navirel viene monitorata per un altro giorno (24 ore), se la temperatura di conservazione varia tra due e otto gradi sopra lo zero. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. La responsabilità degli indicatori pertinenti spetta a un operatore sanitario specializzato.

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