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Salute

HPV tipo 33: sintomi, trattamento

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Ultima recensione: 23.04.2024
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Oggi in medicina stanno comparendo sempre più diagnosi e abbreviazioni incomprensibili che spaventano solo una persona semplice, non illuminata. Un esempio lampante è la diagnosi di HPV tipo 33. Cos'è questa strana diagnosi? Vediamo più in dettaglio in tutti i dettagli.

Cos'è questo?

Molti devono fare test di laboratorio. Dopo aver ricevuto lo studio, puoi leggere una diagnosi così spaventosa in un esame del sangue. La prima cosa che mi viene in mente è che cos'è? Si scopre che in altre parole questa abbreviazione può essere chiamata papillomavirus umano. Accanto ad esso è indicato il codice di deformazione numero 33. Si tratta di un virus che molto spesso persiste nei rappresentanti della razza Europoid.

Il papillomavirus umano (HPV) 33, parte del gruppo alfa-9, si verifica in circa il 5% dei casi di cancro cervicale in tutto il mondo. [1]. [2]

Struttura HPV tipo 33

La struttura del virus è molto specifica. Innanzitutto, è degno di nota il fatto che le dimensioni del virus possono variare in un intervallo abbastanza ampio, da 100 a 200 nm. La shell è rappresentata da due strati. Il primo strato è formato da lipidi, il secondo è rappresentato da un complesso di glicoproteine. I componenti sono interconnessi da legami non covalenti.

Genotipi HPV ad alto rischio 33

Il papilloma virus appartiene alla famiglia dei Papillomaviridae. Questo è un vasto gruppo di virus che causano la formazione di tumori. 

Sono state identificate 28 varianti HPV33 che formavano 5 gruppi filogenetici: linee A1, A2 e B (sotto) precedentemente identificate e nuove linee A3 e C (sotto).

Le varianti di HPV33 sono state classificate in due linee principali, A e B. La linea A è stata ulteriormente suddivisa in due linee secondarie, A1, che include la sequenza prototipo [M12732.1 (Cole e Streeck, 1986) [3]  e A2. Questa classificazione si basa sulla determinazione che la sequenza genomica completa della linea di variante principale differisce di circa l'1,0% da un'altra linea di variante dello stesso tipo di HPV, con differenze dello 0,5-0,9% che determinano la linea secondaria (Chen et al., 2011 ). [4]

Le linee secondarie A1 sono comuni in tutto il mondo, anche se la frequenza relativa varia in base alla regione. Sublines A2 sono stati trovati raramente in Africa e in Sud America, mentre la linea B è specifica per l'Africa. La linea secondaria C è stata trovata solo in campioni provenienti dall'Africa e la linea secondaria A3 era specifica per Asia / Oceania, come evidenziato da due rapporti aggiuntivi provenienti da Cina (Wu et al., 2009)  [5] e Giappone [basato solo su E6 (Xin et al., 2001 )]. [6] Tuttavia, nell'interpretazione di questi risultati, è necessario tenere conto della rarità osservata delle linee A3 e della linea C. 

HPV DNA 33

Il componente principale sono i geni oncogeni, che includono componenti proteici. Portano le informazioni che possono innescare la crescita del tumore. Il DNA di HPV 33 è formato da due eliche. Ciò migliora le proprietà del virus. Un ruolo importante è anche dato ai geni cellulari regolatori che regolano i processi cellulari di base e i fattori di trasformazione.

Ciclo di vita HPV tipo 33

La vita del virus è ciclica e procede in più fasi.

Nella prima fase, il virus viene assorbito nei recettori della cellula ospite. Questo processo è possibile a causa della presenza di glicoproteine nel complesso della membrana e dei virioni stessi.

Il secondo stadio è caratterizzato dalla penetrazione attiva del virus direttamente dalla struttura della cellula ospite. Ciò innesca i meccanismi di base dell'interazione del virus con la matrice cellulare. Esistono vari meccanismi di interazione.

Durante la terza fase, il virus si mescola nella cellula, formando vescicole in cui è sotto protezione temporanea. L'endpoint del trasporto di virus è il raggiungimento di ribosomi ed EPS. A volte le particelle virali e i virus stessi migrano verso il nucleo.

Il quarto stadio può essere descritto come il processo di spogliamento del virione. L'essenza di questo processo è la deproteinizzazione e il rilascio da supercapsidi e capside.

Al quinto stadio, il virione viene completamente sciolto e viene avviato il processo di sintesi dei virus, che successivamente distruggono la cellula.

Al sesto stadio, il virione viene raccolto e si forma un nucleocapside. Inizia l'autoassemblaggio delle particelle virali.

Al settimo stadio, le particelle virali lasciano la cellula. Di conseguenza, inizia la fase attiva dell'infezione, la sua progressione.

Dopo che il ciclo di vita si ripete, tutte le nuove cellule sono coinvolte, rispettivamente, la malattia si sviluppa e progredisce.

Patogenesi

La trasmissione dell'HPV avviene principalmente attraverso il contatto pelle a pelle. Studi epidemiologici indicano chiaramente che il rischio di contrarre l'infezione da HPV genitale e il cancro cervicale dipende dall'attività sessuale. L'HPV è molto resistente al calore e all'essiccazione e può verificarsi una trasmissione asessuata, ad esempio, dopo un contatto prolungato con indumenti contaminati  [7]. È più probabile che una persona sia infettata dall'HPV se ha avuto più partner sessuali in qualsiasi momento o se è un partner di qualcuno che ha avuto più partner sessuali. L'attività sessuale in tenera età pone anche una persona a rischio maggiore, come altre malattie nella storia di infezioni a trasmissione sessuale, verruche genitali, Pap test anormali o cancro della cervice o del pene in una persona o pene. L'uso del preservativo potrebbe non fornire una protezione adeguata alle persone contro l'esposizione all'HPV, poiché l'HPV può essere trasmesso dal contatto con labbra infette, scrotali o tessuti anali che non sono protetti da un preservativo.

Oltre all'attività sessuale, l'età è un importante fattore di rischio per l'infezione da HPV  [8]. La più alta attività metaplastica si osserva durante la pubertà e la prima gravidanza e diminuisce dopo la menopausa. L'infezione da HPV è più comune nelle giovani donne sessualmente attive di età compresa tra 18 e 30 anni. La prevalenza diminuisce drasticamente dopo 30 anni. Tuttavia, il cancro cervicale è più comune nelle donne di età superiore ai 35 anni, il che suggerisce un'infezione in giovane età e un più lento sviluppo del cancro.

La risposta immunitaria primaria all'infezione da HPV è mediata dalle cellule; pertanto, le condizioni che violano l'immunità cellulare mediata, come il trapianto renale o le malattie virali umane, aumentano il rischio di acquisire e far progredire l'HPV. [9]. [10]

L'immunosoppressione locale causata dal fumo e l'attività mutagena dei componenti della sigaretta è stata dimostrata nelle cellule cervicali e può contribuire alla persistenza dell'HPV o una trasformazione maligna simile a quella osservata nei polmoni. [11],  [12] In generale, se si sa come trasmesso da HPV 33 infezione può essere evitato.

Sintomi

Esistono diverse forme di malattia. È su questo che dipendono i sintomi. Con il tipo sessuale della malattia, le mucose degli organi genitali e il sistema riproduttivo sono danneggiati. C'è dolore, prurito, bruciore, irritazione. Spesso i sintomi assomigliano al mughetto: appare una scarica bianca, a volte cagliata. Spesso ci sono verruche, escrescenze, papillomi direttamente sulla mucosa della vagina, del canale cervicale e dell'utero.

Con la forma della pelle, possono comparire escrescenze, papillomi sulla pelle. Principalmente sono localizzati sullo strato superiore della pelle - l'epidermide. Possono essere piatti o elevati. Vale anche la pena notare che le verruche possono crescere abbastanza rapidamente, moltiplicarsi. Possono essere singoli o multipli. Le verruche sono spesso l'unica manifestazione di questa malattia.

L'infezione da HPV a trasmissione sessuale produce uno dei tre possibili esiti. 

  1. Il primo è le verruche anogenitali (condiloma acuminatum) sui genitali e sull'ano o intorno a loro sia negli uomini che nelle donne. 
  2. Il secondo risultato è un'infezione latente o inattiva, in cui poche persone sanno di essere infette, poiché raramente si verificano sintomi evidenti e l'area infetta rimane citologicamente normale. Il DNA dell'HPV è presente in circa il 10% delle donne con epitelio cervicale citologicamente normale. 
  3. Il terzo risultato è un'infezione attiva, che è associata a tipi di HPV ad alto rischio, in cui il virus provoca cambiamenti nelle cellule infette che possono portare a neoplasia intraepiteliale del pene, dell'uretra, della vagina, della vulva o della cervice. I tipi di HPV ad alto rischio includono quelli associati al cancro cervicale e i tipi identificati come rischio intermedio che sono meno comunemente presenti nel cancro. Queste infezioni possono portare al cancro cervicale. Studi prospettici hanno dimostrato che dal 15 al 28% delle donne che hanno trovato il DNA dell'HPV hanno sviluppato SIL entro 2 anni, rispetto solo all'1-3% delle donne che non hanno trovato l'HPV. 

Papilloma

Sembra una verruca o un piccolo sigillo che sale sulla gamba. Questa struttura è rappresentata dal tessuto connettivo. Dall'alto è coperto di epitelio stratificato. Può sollevarsi abbastanza fortemente sopra la superficie (sulla gamba) su cui cresce e può anche essere piatto e diffuso in direzione orizzontale.

Il tasso di crescita è piuttosto basso, si riferisce a tumori a crescita lenta. Il pericolo è causato dai tumori che si trovano sugli organi interni: possono essere danneggiati, causare sanguinamento. Con la localizzazione nel lume degli organi interni (laringe, esofago, intestino), possono crescere e chiudere il lume. Ciò provoca la patologia corrispondente: soffocamento, ostruzione. Tali tumori devono essere rimossi. Il metodo principale per il trattamento del papilloma è chirurgico, consiste nella sua escissione.

HPV 33 negli uomini

Abbastanza spesso gli uomini sono portatori di questo virus, ma la malattia non appare in essi. Il virus può persistere nel sangue in una forma inattiva o semplicemente soppresso dal sistema immunitario. Ma al contatto con una donna, la sua infezione si verifica spesso, poiché le donne hanno un'immunità molto più bassa e non consente di resistere completamente all'infezione.

La manifestazione principale è la formazione di papillomi (plurale, singolare). Al fine di trattare l'HPV 33 negli uomini, vengono utilizzati farmaci, fitoterapia, medicine omeopatiche. 

HPV 33 nelle donne

Le donne hanno maggiori probabilità di soffrire di questo virus. Inoltre, hanno una forma genitale predominante della malattia. Molto spesso, si manifesta sotto forma di papillomi e candidosi situati sulla mucosa dei genitali. Il pericolo è che esiste la possibilità di degenerazione maligna di queste neoplasie, la loro trasformazione in tumore maligno. Vale la pena notare che spesso l'unico metodo di trattamento è la loro escissione chirurgica. Ma dopo questo, è necessario un trattamento aggiuntivo volto a prevenire le ricadute, prevenendo le neoplasie ripetute.

HPV 33 e displasia moderata

Una caratteristica distintiva è che sono potenzialmente oncogenici, cioè provocano lo sviluppo di neoplasie maligne in determinate condizioni: riduzione dell'immunità, aumento della reattività e sensibilizzazione, debolezza, diminuzione della resistenza e della resistenza del corpo, violazione del ciclo biochimico, normale stato strutturale e funzionale del corpo, e anche una violazione del background ormonale. In tali condizioni si sviluppano papillomi, fibromi, fibromi, fibromi, escrescenze fibrotiche. Questa è displasia moderata, che è direttamente correlata all'HPV 33. Questa condizione può essere descritta come un tumore precedente. Esiste sempre un potenziale rischio di progressione di queste condizioni e della loro transizione verso tumori maligni: sarcomi, tumori, leucemia.

HPV 33 e gravidanza

La comparsa di HPV 33 durante la gravidanza è un brutto segno, poiché questo virus può portare a patologie della gravidanza. Può trattarsi di aborto spontaneo, aborto spontaneo o parto prematuro o parto morto. Spesso i bambini hanno difetti dello sviluppo: deformità fisiche, varie anomalie mentali e funzionali, nonché ritardo mentale (ZPR), ritardo mentale, difetti del linguaggio, sviluppo emotivo.

Ma questi sono casi estremi che si verificano con un'alta concentrazione di virus, alta carica virale. Altrimenti, con il trattamento e la costante supervisione medica, la gravidanza può procedere normalmente. Ma c'è sempre il rischio di sviluppare un'infezione del tratto genito-urinario, sanguinamento, che è particolarmente peggio durante il parto. Vi è un aumentato rischio di infezione del bambino durante il parto.

Diagnostica

Avrai bisogno di un virologo o immunologo esperto. Puoi anche contattare uno specialista in malattie infettive, un medico di laboratorio, un biochimico, un batteriologo. Se la clinica non dispone di tali specialisti, è necessario contattare il terapista assegnato al sito e lui si riferirà allo specialista giusto o semplicemente nominerà gli esami necessari. Il metodo principale per confermare la diagnosi è la conferma diretta della presenza del virus nel sangue, che può essere raggiunta solo superando i test appropriati. Vengono utilizzati metodi di laboratorio (questi sono gli unici metodi di ricerca efficaci e affidabili).

Il materiale di ricerca nella maggior parte dei casi è il sangue. Vengono prescritti metodi di ricerca virologica e sierologica che consentono di rilevare il virus nel sangue, nei suoi prodotti vitali o nel DNA (i suoi frammenti). Il laboratorio utilizza vari metodi di analisi. Ma per rilevare il virus, vale la pena usare il metodo PCR, o sequenziamento del DNA, con l'aiuto del quale vengono rilevati i virus stessi nel sangue e non gli anticorpi come reazione del sistema immunitario all'introduzione del virus.

Le analisi PCR specifiche per tipo si basano sulle variazioni di sequenza presenti nei geni E6 ed E7 dei sottotipi di HPV. Quattordici PCR specifiche per tipo per tipi di HPV ad alto rischio (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66 e - 68), che hanno come target circa 100 bp in ORF E7. [13]

Il genoma contiene oltre 100.000 nucleotidi, 9 geni. Sulla superficie interna è presente una cornice a matrice. È formata da proteine p17 / 18. Il genoma è formato da 3 geni strutturali e 6 regolatori. Vale anche la pena notare che il virus è piuttosto variabile, soprattutto se confrontato con altri virus. Numerosi ricercatori stanno ancora lavorando alla decodifica del DNA di HPV tipo 33.

Il metodo ELISA (dosaggio immunosorbente enzimatico) non è informativo, poiché risponde alla quantità di complesso antigene-anticorpo. Inoltre, gli anticorpi persistono per tutta la vita dopo una singola malattia. Pertanto, è impossibile concludere circa lo stadio e il grado di attività di un'infezione virale nel corpo.

Anche un esame medico è importante. Condurrà un esame completo, farà una diagnosi. Con un esame visivo, il medico sarà già in grado di sospettare la presenza di HPV di tipo 33, poiché si manifesta con segni specifici. Ma per confermare finalmente la malattia, è importante non solo diagnosticare, ma fare una diagnosi differenziale. Ciò significa che i sintomi devono essere differenziati da altri casi simili e manifestazioni simili.

Ulteriori metodi possono servire da esame microscopico, raschiando. A seconda della gravità della patologia, possono essere richiesti un immunogramma, esami del sangue e delle urine clinici e biochimici e test di disbiosi.

La microscopia aiuterà a identificare direttamente il virus stesso o i prodotti della sua attività vitale in uno striscio, per considerare le caratteristiche e le caratteristiche specifiche al microscopio. Sulla base di questi dati, è possibile determinare una chiara posizione sistematica dell'agente patogeno, fino alle specie e all'affiliazione generica. Quanto più accuratamente viene effettuata tale identificazione, tanto più accuratamente ed efficacemente sarà possibile scegliere un trattamento. È anche importante ottenere indicatori quantitativi, poiché proviene dalla quantità di virus nel sangue (carica virale). Il piano per ulteriori trattamenti dipende dalla sua efficacia.

Il metodo principale per rilevare HPV ad alto rischio è ancora il Pap test. Questo metodo prende il nome dal patologo George Papanicolaou, che lo introdusse nel 1949 prima che la causa del cancro cervicale fosse conosciuta. Fin dalla sua istituzione, il Pap test ha contribuito a ridurre l'incidenza del cancro cervicale e i tassi di mortalità da circa la metà a due terzi. [14] Un Pap test è uno strumento di screening che cerca i cambiamenti nelle cellule della zona di trasformazione cervicale. Spesso questi cambiamenti sono causati da HPV.

Norma HPV 33

Da un punto di vista biomedico, la completa assenza di virus nel sangue è considerata la norma. Ma questo è un caso ideale, estremamente raro nella vita moderna. Pertanto, ci sono alcune norme convenzionali di HPV 33 nel corpo. Ma sono molto diversi nei diversi paesi. Ci sono solo alcuni paesi in cui l'assenza assoluta del virus nel sangue è considerata la norma.

Trattamento

Il trattamento consiste principalmente nell'escissione chirurgica delle neoplasie. Oggi, oltre alla chirurgia tradizionale, esistono molti metodi per rimuovere i papillomi. Quindi, i metodi più efficaci sono la rimozione laser, la crioterapia, le onde radio e le radiofrequenze, l'elettrocoagulazione, la rimozione termica ed elettrotermica dei papillomi. C'è anche la rimozione di papillomi con l'aiuto di sostanze chimiche.

La maggior parte dei cambiamenti indotti dall'HPV nelle cellule cervicali sono transitori e il 90% regredisce spontaneamente entro 12–36 mesi mentre il sistema immunitario uccide il virus.  [15]

La terapia antivirale è tradizionalmente usata. Ad esempio, i farmaci tradizionali sono farmaci come inosiplex, interferone, amixina, cicloferone, podofillina. Podofillina, un agente citotossico che interrompe la mitosi in metafase (usato anche per trattare le verruche genitali), in combinazione con vidarabina, un inibitore della DNA polimerasi che inibisce l'espressione del gene HPV e la crescita cellulare nelle linee cellulari del cancro cervicale. [16]

L'IFN e il 5-fluorouracile intravaginale hanno mostrato una risposta variabile negli studi clinici e in vitro. L'IFN-α è approvato per il trattamento delle verruche genitali. Sono stati studiati gli effetti di IFN-α, IFN-β e IFN-γ in alcune linee cellulari di carcinoma umano. [17]

È importante eseguire una terapia immunomodulante volta a normalizzare lo stato di immunità. La terapia immunostimolante, che si basa su un aumento dell'immunità, è di solito necessaria. Di conseguenza, il sistema immunitario resiste indipendentemente all'infezione, la sua resistenza e resistenza aumentano e il virus viene soppresso.

Per la prevenzione, il recupero postoperatorio o semplicemente come strumento efficace per ridurre il numero di microflora e la carica virale, viene utilizzato il trattamento tradizionale. Può trattarsi di terapia medica, vari agenti fisioterapici, medicina alternativa, omeopatia e fitoterapia. Inoltre, vengono eseguite vaccinazioni antivirali profilattiche per prevenire la degenerazione maligna delle cellule. Con la formazione di candillus e papillomi, viene spesso utilizzata la loro cauterizzazione, il bruciore.

Cosa fare se viene rilevato HPV 33?

Prima di tutto, devi consultare un medico che selezionerà il trattamento appropriato. Più rapidamente viene avviato il trattamento, più efficace sarà. Il medico, sulla base dei risultati di studi di laboratorio e strumentali, ti dirà cosa fare. Se viene rilevato l'HPV 33, può essere necessario un trattamento medico o chirurgico (escissione del papilloma). Viene anche utilizzata la terapia antivirale e immunostimolante. 

HPV 33 può essere curato?

Questa patologia è ben curabile in un normale stato di immunità. Quindi, se l'immunità è bassa, si possono osservare varie esacerbazioni, malattie, recidive. Il pericolo è che il virus sia potenzialmente oncogenico. Se lo stato di immunità è normale, il virus può semplicemente persistere nel sangue senza causare una esacerbazione dell'infezione.

Pertanto, rispondendo alla domanda: "È possibile curare l'HPV 33", è impossibile dare una risposta definitiva. Quindi, è importante mantenere la normale immunità. Evitare il superlavoro, lo stress. Quando si esegue la terapia antivirale, si stimola il sistema immunitario e la terapia vitaminica, è possibile trasformare il virus in uno stato inattivo. Quindi persisterà nel sangue senza causare una malattia acuta. Ma è praticamente impossibile eliminare completamente il virus dal sangue, una persona rimane portatrice del virus e può infettare gli altri.

Prevenzione HPV tipo 33

La prevenzione si basa sul rispetto delle norme igieniche, sul mantenimento di un'adeguata vita sessuale (con un partner permanente, protezione dai contatti con partner temporanei, trattamento preventivo in presenza di un'infezione con un partner sessuale. Queste sono le principali e principali misure preventive. È anche importante mantenere un normale stato di immunità - consultare periodicamente un immunologo dovrebbe sottoporsi a test per virus, infezioni latenti, bere corsi di vitamine e, se necessario, agenti immunostimolanti.

È importante mangiare bene, includere la quantità necessaria di vitamina, minerali nella dieta, sottoporsi regolarmente a esami preventivi e, se necessario, essere trattati prontamente. Mantenere un alto livello di immunità è particolarmente importante, poiché lo sviluppo della malattia è possibile solo con un'immunità ridotta e una microflora compromessa.

Gli approcci chiave per prevenire l'infezione da HPV comprendono sia la riduzione del rischio sia lo sviluppo di vaccini HPV. L'uso di preservativi in lattice e spermicida può ridurre il rischio di infezione da HPV. Tuttavia, i preservativi non sono completamente affidabili perché l'HPV può essere infettato dal contatto con altre parti del corpo, come le labbra, lo scroto o l'ano, che non sono protetti dal preservativo..

È stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo sulla sicurezza e l'immunogenicità di fase I usando un vaccino a subunità costituito da VLP formato dall'intera principale proteina capside L1 del ceppo HPV-16 114K  [18]. Il vaccino è stato ottenuto inserendo il gene del capside L1 nel vettore baculovirus. Il gene è stato quindi espresso in cellule di insetti Sf9 trasfettate. La dose ottimale di 50 μg del vaccino HPV-16 VLP L1 è stata somministrata per iniezione nel muscolo deltoide dopo 0, 1 e 4 mesi. Il vaccino ha generato titoli elevati di anticorpi neutralizzanti specifici per tipo senza adiuvante ed è stato ben tollerato.

A partire dal 2017, Gardasil 9 ® è l'unico vaccino HPV disponibile negli Stati Uniti. Altri vaccini contro l'HPV sono disponibili al di fuori degli Stati Uniti. Gardasil 9 aiuta a prevenire l'infezione da 4 tipi di HPV (16, 18, 6 e 11), così come 5 altri tipi ad alto rischio: 31, 33, 45, 52 e 58. Insieme, questi tipi causano circa il 90% dei casi di cancro cervicale. 

Raccomandazioni dell'American Cancer Society per l'uso del vaccino HPV.

  • La vaccinazione di routine per l'HPV per ragazze e ragazzi deve essere iniziata all'età di 11-12 anni. Una serie di vaccinazioni può essere iniziata già a 9 anni.
  • La vaccinazione contro l'HPV è raccomandata anche per le donne dai 13 ai 26 anni e per gli uomini dai 13 ai 21 anni che non hanno ancora iniziato la vaccinazione o hanno iniziato, ma non hanno completato la serie. Anche gli uomini dai 22 ai 26 anni possono essere vaccinati.
  • La vaccinazione contro l'HPV è raccomandata anche all'età di 26 anni per gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini e per le persone con un sistema immunitario indebolito (comprese le persone con infezione da HIV) se non sono stati vaccinati prima.
  • Per le persone di età compresa tra 22 e 26 anni che non hanno ancora iniziato la vaccinazione o che non hanno iniziato la serie, è importante sapere che la vaccinazione in età avanzata è meno efficace nel ridurre il rischio di cancro.

Previsione

Nella maggior parte dei casi, con un trattamento adeguato e tempestivo, la prognosi sarà favorevole. L'HPV tipo 33 è  abbastanza facilmente eliminato, per questo la cosa principale è mantenere un'immunità normale, seguire tutte le raccomandazioni del medico. Quando compaiono i papillomi, può essere necessaria la loro rimozione chirurgica (escissione). Questa è una procedura rapida e indolore che è pratica e non richiede recupero. Il trattamento antivirale svolge un ruolo importante. Se non trattata, possono verificarsi complicazioni. Il più pericoloso è lo sviluppo di neoplasie maligne.

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