Insufficienza epatica con chemioterapia antitumorale

Non esiste una definizione generalmente accettata di insufficienza epatica (PN). Molti clinici sotto la PN comprendono la sindrome che si sviluppa nelle malattie epatiche acute o croniche, il suo principale meccanismo patogenetico è l'insufficienza epatica e l'ipertensione portale.

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Epidemiologia

L'epatite da farmaci di gravità variabile è sviluppata nel 2-10% dei pazienti ospedalizzati con cancro.

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Motivi

Nei pazienti anziani, l'effetto epatotossico dei farmaci aumenta, contribuendo allo sviluppo di insufficienza epatica, a causa della diminuzione dell'attività degli enzimi coinvolti nella biotrasformazione dei farmaci, della diminuzione del volume epatico e della diminuzione del flusso ematico epatico.

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Come si sviluppa l'insufficienza epatica con la chemioterapia antitumorale?

Il metabolismo dei farmaci nel fegato può, anche se in qualche modo condizionato, essere suddiviso in fasi:

• Fase 1 - metabolismo che coinvolge il sistema di frazione microsomiale di epatociti, monoossigenasi, citocromo-reduttasi e citocromo P450. Un cofattore universale in questi sistemi è il NADP restaurato.
• Fase 2 - la biotrasformazione a cui sono esposti i farmaci oi loro metaboliti, l'essenza della fase è la coniugazione dei metaboliti con le molecole endogene. I sistemi enzimatici che forniscono coniugazione non sono specifici per il fegato, sono rilevati in una concentrazione sufficientemente alta.
• Fase 3: trasporto attivo ed escrezione di prodotti biotrasformati con bile e urina.

Esistono diversi meccanismi principali di danno da farmaci al fegato:

• Violazione dei processi metabolici negli epatociti (specialmente nella zona degli acini).
• Distruzione tossica delle strutture subcellulari.
• Induzione delle reazioni immunitarie.
• Carcinogenesi.
• Violazione di rifornimento di sangue di hepatocytes.
• Esacerbazione di una lesione epatocellulare precedentemente esistente.

Elenco di farmaci epatotossici

Sintomi di insufficienza epatica nella chemioterapia antitumorale

Manifestazioni cliniche e morfologiche lesioni epatiche medicinali classificati in necrosi degli epatociti e III zone acini I, tsitopatii mitocondriale, steatoepatite, la fibrosi epatica, malattie vascolari, epatite acuta e cronica, reazioni di ipersensibilità, colestasi acuta e cronica, colangite, stasi biliare.

La necrosi degli epatociti della zona III degli acini si verifica con l'uso di paracetamolo, salicilati, cocaina. Il danno agli epatociti in questo tipo di danno al fegato da farmaco è causato da metaboliti attivi di farmaci con alta polarità. Questi intermedi hanno espresso un alchilante o un'azione acetilazione è accompagnata da una diminuzione disintossicazione intracellulare ed è caratterizzato da una notevole diminuzione della glutatione (un peptide endogeno), uno dei più importanti agenti detossificanti intracellulari. Le caratteristiche del decorso clinico comprendono la sconfitta di altri organi e sistemi, in particolare i reni, che si traduce in una violazione delle loro funzioni, fino allo sviluppo dell'OPN.

La necrosi degli epatociti della 1a zona degli acini causa preparazioni di ferro e composti organofosforici quando ingerita in grandi dosi. Non ci sono segni evidenti di coinvolgimento nel processo renale nel quadro clinico, tuttavia si osservano spesso lesioni gastrointestinali (gastrite e enterite).

Le citopatie mitocondriali sono associate alla somministrazione di antibiotici tetracicline (doxiciclina) e analoghi nucleosidici per il trattamento delle infezioni virali (didanosina, zidovudina). Il meccanismo dell'azione tossica è dovuto al blocco degli enzimi della catena respiratoria nei mitocondri. Le caratteristiche morfologiche della sconfitta del parenchima epatico sono caratterizzate da necrosi degli epatociti, principalmente nella zona III. Dal punto di vista clinico, si osservano lo sviluppo di iperammoniemia, acidosi lattica, ipoglicemia, sindrome dispeptica e polineuropatie.

Steatogepatitis è causato dall'uso di estrogeni sintetici, antagonisti di ioni di calcio e farmaci antimalarici. Clinicamente, la lesione è rappresentata molto ampiamente da un aumento asintomatico dell'attività delle transaminasi allo sviluppo di insufficienza epatica fulminante (2-6% dei casi di danno farmacologico di questo tipo), è anche possibile sviluppare una sindrome colestatica.

La fibrosi del fegato è associata all'uso di citostatici, retinoidi, composti dell'arsenico. Fibrosi o meno gravi come il processo morfologico sviluppa in danneggiato parenchima epatico di qualsiasi tipo. Tuttavia, in alcune realizzazioni, un danno epatico attivo medicamento è la principale caratteristica morfologica, in cui il tessuto fibroso è formato principalmente nello spazio perisinusoidale, causando l'interruzione del flusso di sangue nelle sinusoidi e una molto minore manifestazione clinica funzione epatociti violazione misura - netsirroticheskaya ipertensione portale.

Il danno vascolare è rappresentato dalla peliosi, dalla malattia veno-occlusiva e dai sinusoidi. Quando il paziente viene esaminato, l'allargamento epatico, l'ascite, la citolisi marcata e l'ittero minore nella fase iniziale sono rivelati.

• L'espansione dei sinusoidi è localizzata principalmente nella zona I dell'acino, il processo si osserva quando si usano contraccettivi, steroidi anabolizzanti e azatioprina.
• Peliosi - morfologica danno epatico variante farmaco, in cui le grandi cavità formate riempite di danneggiare il sangue Tale fegato dovute all'uso di contraccettivi, androgeni, steroidi anabolizzanti, preparazioni antigonadotropnym farmaci anti-estrogenici (tamoxifene).
• malattia Venookklyuzionnaya è più spesso associato con la ricezione di citostatici (ciclofosfamide, derivati della urea) e caratterizzata da un danno alle piccole vene epatiche zona acinose III, che sono particolarmente sensibili agli agenti tossici.

Epatite acuta descritto usando agenti antitubercolari (isoniazide), aminoglicosidi, antifungini (ketoconazolo, fluconazolo), androgeni (per esempio flutamide), per predire lo sviluppo di epatite acuta impossibile. La sconfitta del fegato viene rilevata circa 5-8 giorni dopo l'inizio del consumo di droga. Il periodo pre-uovo è caratterizzato da sintomi aspecifici di anoressia, dispepsia, adynamia. Nel periodo itterico, si osservano achiolia, oscuramento delle urine, epatomegalia, correlazione con l'aumentata attività delle transaminasi. Con il ritiro del farmaco, presumibilmente causato la malattia, la regressione dei sintomi clinici è rapida, ma lo sviluppo di insufficienza epatica fulminante è possibile. Clinicamente e morfologicamente distinguere il danno epatico di questo tipo da epatite virale acuta non è possibile la gravità dell'infiltrazione infiammatoria è diversa, spesso si sviluppano necrosi.

L'epatite cronica, per le sue caratteristiche, assomiglia all'epatite autoimmune, non ci sono marcatori di un'infezione virale, in alcuni casi è possibile rilevare autoanticorpi. L'epatite cronica indotta da farmaci viene spesso rilevata per caso, senza un episodio di epatite acuta precedentemente diagnosticato. Il pattern morfologico è caratterizzato principalmente dalla localizzazione acinosa e periportale delle lesioni, il contenuto di un gran numero di plasmacellule nell'infiltrato, talvolta espresso dalla fibrosi. Di farmaci che possono causare danni al fegato di questo tipo, è possibile notare isoniazide, nitrofurani, antibiotici.

Le reazioni di ipersensibilità causano sulfonamidi, FANS, antitiroide e anticonvulsivanti. Quadro morfologico di necrosi "variegata", coinvolgimento nel processo dei dotti biliari, significativa infiltrazione eosinofilica del parenchima epatico, formazione di granulomi. Il quadro clinico del danno epatico è diverso dalle manifestazioni di epatite acuta ordinaria con attività moderata a forme altamente attive con grave ittero, artrite, vasculite cutanea, eosinofilia ed emolisi.

Colestasi canalicular sviluppa quando riceve terapia ormonale (androgeni, estrogeni) contenente anello tsiklopentanpergidrofenantrenovoe. Inoltre, questa patologia fegato indurre steroidi anabolizzanti, ciclosporina A. Processo Fisiopatologia si basa sulla riduzione del flusso biliare, che è indipendente di acidi biliari decreasing fluidità di membrana e sinusoidi contrattilità okolokanaltsevyh microfilamenti affrontare densità intercellulare contatti. Morfologica segno - memorizzato arhitektonika componente colestatica del fegato colpisce soprattutto III zona acino sviluppo risposta cellulare mite. Le principali manifestazioni cliniche comprendono prurito a livelli insignificanti di bilirubina, un aumento transitorio delle transaminasi, mentre l'aumento dell'attività della fosfatasi alcalina (ALP) non è sempre registrato, spesso rimane nel range di normalità.

Nella colestasi parenchimale-tubulare si nota un danno più significativo agli epatociti. I principali farmaci che causano questo tipo di danno al fegato sono sulfonamidi, penicilline, macrolidi (eritromicina). Quadro morfologico rappresentato componente cholestatic, soprattutto nelle zone I e III acini, con risposta cellulare marcata, localizzata principalmente portale, mentre in eosinofili infiltrarsi rilevato in grandi quantità, è anche possibile la formazione di granulomi. Una caratteristica clinicamente distintiva è una sindrome colestatica prolungata (diversi mesi o anni, nonostante il ritiro del farmaco).

Colestasi intra-flusso I condotti e i tubuli sono riempiti con coaguli contenenti bilirubina e bile concentrata, senza una reazione infiammatoria nei tessuti circostanti. Questo danno al fegato è molto raro (ha descritto una reazione simile durante l'assunzione di solo benoxiprofene, il cui trattamento è attualmente proibito).

Il fango biliare caratterizza la violazione del passaggio biliare attraverso i dotti extraepatici. Questo fenomeno è causato da una violazione del trasporto di acidi biliari nel fegato e dell'escrezione di lipidi con la bile. Il cambiamento delle proprietà fisico-chimiche della bile è combinato con un aumento del contenuto di sali di calcio delle preparazioni medicinali. Farmaci essenziali, il cui uso è associato con lo sviluppo di fanghi sindrome - cefalosporina gruppo antibiotici (ceftriaxone, ceftazidime) fanghi clinicamente è spesso asintomatica, ma alcuni pazienti sviluppano un attacco di zholchnoy colica.

La colangite sclerosante si sviluppa quando vengono prescritti agenti antitumorali (5-fluorouracile, cisplatino) direttamente nell'arteria epatica, terapia a raggi X con irradiazione dell'addome inferiore. Il quadro clinico è caratterizzato da colestasi persistente e persistente. Il segno principale che questa complicanza può essere distinta dalla colangite sclerosante primaria è l'integrità dei dotti pancreatici.

Diagnostica

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Ricerca di laboratorio

Gli studi clinici e biochimici dell'integrità cellulare, della capacità escretoria e della colestasi, della funzionalità epatica, dell'attività mesenchimale e della risposta immunitaria sono usati per valutare il danno agli epatociti.

Studio sull'integrità cellulare

I sintomi clinici sono espressi da intossicazione e ittero di gravità variabile. I test enzimatici sono indicatori altamente sensibili della citolisi degli epatociti, che ne determinano il ruolo nella diagnosi primaria di epatite acuta di diverse eziologie. Calcolare il coefficiente di ACT / ALT, normalmente vicino a 1. La sua diminuzione inferiore a 0,7 conferma ulteriormente epatica, e un aumento di più di 1,3 - genesi non epatica di iperfermentemia. Una diminuzione particolarmente significativa del coefficiente è considerata come un indicatore di grave danno epatico. Per valutare la giperfermentemii natura, a seconda del suo utilizzo gepatogennoy testare l'attività dei cosiddetti enzimi pechenochnospetsificheskih - deidrogenasi sorbitolo (LDH), fruttosio-1-fosfataldolazy, urochinasi e alcuni altri. Danni più gravi alla cellula epatica derivano dalla distruzione dei mitocondri e sono accompagnati da un aumento del livello di glutammato deidrogenasi (GldgH).

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Studio della capacità escretoria e della colestasi

I tassi di cambio della bilirubina completano significativamente la valutazione clinica dell'ittero e determinano il grado di danno al parenchima epatico. Più informativo è il risultato di una determinazione quantitativa separata della frazione libera e legata della bilirubina nel sangue. Indice di bilirubina è il rapporto tra la frazione legata al contenuto totale di epatite virale e 50-60%, mentre in condizioni fisiologiche frazione associato è assente o il suo contenuto non supera il 20-25%. Ittero raffinatezza natura (predominanza citolisi o colestasi), è importante informare il piano di trattamento del paziente, selezionando gli agenti terapeutici più razionali. La colestasi è un concetto funzionale, che caratterizza la violazione del deflusso della bile. Di conseguenza, nel fegato e si accumulano nel sangue non solo pigmenti biliari (bilirubinglyukuronidy) come ittero citolitica natura, ma altri componenti degli acidi biliari biliari, colesterolo, enzimi, cioè escretorie. E. Fosfatasi alcalina, leucina aminopeptidasi (LAP), y glutamintranspeptidase COGT), e con colestasi prolungata e rame. La comparsa di ittero di per sé non indica ancora lo sviluppo di colestasi. Significativamente meno spesso, i segni di una violazione del flusso biliare sono rilevati con forme anterteriche di insufficienza epatica. Criterio colestasi in questo caso è l'ecografia epatica dati, rilevamento dilatato dotti biliari.

Test di funzionalità epatica

Con danni estesi al parenchima epatico o alla PN fulminante, la sintesi di quasi tutte le proteine plasmatiche è ridotta. La diminuzione del livello di albumina, colinesterasi (CE) e fattori di coagulazione nel plasma accompagna malattie epatiche croniche.

Studio dell'attività mesenchimale

Lo studio viene effettuato determinando i livelli di y-globuline, immunoglobuline e peptide procollagene-III. Le malattie croniche del fegato sono accompagnate da un aumento dei livelli di y-globuline, IgA, IgG e IgM. Inoltre, l'immunoglobulinemia indica un processo autoimmune pronunciato.

Valutazione della risposta immunitaria

Questo metodo viene utilizzato per la diagnosi differenziale e la valutazione del decorso delle malattie del fegato.

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Ricerca strumentale

Per confermare i risultati di vari studi clinici e biochimici, vengono utilizzati studi strumentali di TC, scintigrafia epatica, ecografia e laparoscopia.

Trattamento dell'insufficienza epatica nella chemioterapia antitumorale

Il programma di trattamento dovrebbe essere completo e comprendere due aree principali (terapie etiotropiche e patogenetiche). Trattamento causale è volto a correggere la terapia antitumorale, viene effettuata secondo le raccomandazioni dell'OMS, che distingue cinque gradi di intensità degli effetti collaterali dei farmaci antitumorali e manifestazioni di epatotossicità da 0 - nessun manifestazioni 4 - coma epatico. In considerazione di ciò, è stato sviluppato un aggiustamento delle dosi di citostatici a seconda della funzione del fegato. Con la deviazione persistente degli indicatori di laboratorio dal livello normale, si raccomanda di interrompere la terapia antitumorale.

Riduzione della dose di antracicline del 50%, di altri citostatici del 25% con un aumento del livello di bilirubina totale di 1,26-2,5 volte, transaminasi 2-5 volte.

Riduzione della dose di antracicline del 75%, altri citostatici del 50% con un aumento del livello di bilirubina totale di 2,6-5 volte, transaminasi di 5,1-10 volte.

Nel programma di terapia patogenetica vengono fornite terapie di base e non specifiche.

La terapia di base è un complesso di misure non correlate all'uso di medicinali e volte a fornire un regime protettivo e un'adeguata nutrizione terapeutica.

La terapia farmacologica non specifica include la normalizzazione dell'omeostasi degli amminoacidi e degli elettroliti, il raggiungimento di un bilancio azotato positivo, la prevenzione e il trattamento dell' PE, così come la disintossicazione e la terapia metabolica.

Medicazione

La terapia farmacologica prevede l'uso di farmaci mirati per il danno al fegato, farmaci che riducono l'assorbimento dell'ammoniaca formatosi nell'intestino crasso e farmaci che migliorano la formazione di ammoniaca nel fegato.

Preparati che riducono la formazione, l'assorbimento di ammoniaca e altre tossine che si formano nell'intestino crasso.

Lattulosio 10-30 ml 3 volte al giorno, lattitolo 0,3-0,5 g / kg al giorno. La dose viene selezionata individualmente, è ottimale, se l'appuntamento raggiunge uno sgabello morbido 2-3 volte al giorno.

Antibiotici (rifaximina, ciprofloxacina, metronidazolo). L'efficacia degli antibiotici è simile a quella del lattulosio. Inoltre, gli antibiotici smettono rapidamente i sintomi di PE e sono meglio tollerati rispetto al lattulosio. Uno svantaggio significativo del trattamento antibiotico è la durata limitata del loro uso (5-7 giorni).

Arsenale di farmaci mirati in azione lesioni epatiche di piccole Questi includono ademetionina, l'acido ursodesossicolico (UDCA), fosfolipidi essenziali flumetsinol, metadoksin.

L'ademethionina viene prodotta in flaconcini con liofilizzato per preparazioni iniettabili e compresse nel rivestimento enterico. Il farmaco viene inizialmente somministrato per via parenterale per 5-10 ml (400-800 mg) per via endovenosa o intramuscolare per 10-14 giorni, quindi 400-800 mg (1-2 compresse) 2 volte al giorno. La durata del trattamento è di 30 giorni. Se necessario, è possibile estendere o ripetere il corso. I pazienti a rischio dovrebbero ricevere costantemente ademetionina durante la chemioterapia. Le controindicazioni alla nomina di ademetionina non sono state stabilite.

Indicazioni per l'uso:

• comparsa di ittero e iperfermentemia (aumento delle transaminasi 5 volte o più) con epatite tossica o virale, con colestasi,
• pazienti inizialmente infettati da virus dell'epatite B e C,
• prevenzione dell'epatotossicità nei pazienti che hanno avuto una storia di danni al fegato nei precedenti cicli di polichemioterapia,
• riduzione delle manifestazioni già sviluppate di epatopatia,
• polichemioterapia programmata ad alte dosi,
• trapianto di midollo osseo.

UDCA - l'acido biliare terziario, formato negli epatociti e nell'intestino, è idrofilo e non tossico. Quando si prescrivono farmaci, i seguenti meccanismi sono considerati coleretici, immunomodulanti, coleretici, antifibrotici, nonché un effetto citoprotettivo indirizzato agli epatociti e ai dotti biliari. Assegnare 10-15 mg / kg al giorno alla risoluzione della colestasi. Gli agenti colagoghi aiutano a mantenere la secrezione biliare e prevengono la condensazione della bile. L'uso raccomandato di farmaci solo dopo la fine di achiolia completo, altrimenti la stimolazione di secrezione di bile può provocare l'ipertensione di bile e promuovere la progressione di holestaz.

Farmaci coleretica bile zhelchesoderzhaschie (utilizzati dopo un pasto), verdura fiori perpetuino, seta di mais, tasse coleretiche flakumin, tanatsehol, rosa canina estratto, vitamine solubili in olio retinolo + vitamina E, la vitamina E, retinolo.

Fosfolipidi o fosfogliceridi sono classificati come una classe di lipidi altamente specializzati, sono esteri dell'acido glicerofosforico. La loro funzione principale è la formazione di un doppio strato lipidico nelle membrane cellulari. Consigliato reception modalità di fosfolipidi è 2 + capsula multivitaminico 2-4 volte al giorno per almeno 2-3 mesi, fosfolipidi - 2-4 fiale di 5 ml per 4-6 settimane (1 fiala contiene 250 mg di fosfolipidi essenziali) capsule somministrati 3 una volta al giorno, 4-6 settimane (prima dei pasti). Quando si prescrivono farmaci di questo gruppo, è possibile ottenere effetti clinicamente significativi:

• diminuzione del livello di enzimi epatici indicatore nel plasma sanguigno,
• indebolimento della perossidazione lipidica,
• riduzione del grado di danneggiamento della membrana,
• accelerazione della rigenerazione degli epatociti,
• migliorare i processi metabolici che si verificano nel fegato.

Il flumecinolo è classificato come un gruppo di induttori del tipo fenobarbitale. Quando viene somministrato, si nota un aumento significativo del contenuto totale dell'enzima chiave del sistema del citocromo P450 monoossigenasi e l'attività dell'enzima epatico microsomiale glutatione-B transferasi è aumentata. La somministrazione di flumecinolo è indicata per i pazienti inizialmente infetti da virus dell'epatite B e C e in pazienti con una storia di significative reazioni epatiche a precedenti terapie. Il regime raccomandato per flumecinolo è di 10 mg / kg di peso corporeo (ma non più di 800 mg) una volta alla settimana. Per ridurre le manifestazioni già sviluppate di epatopatia - 1-2 farmaci, per prevenire manifestazioni di epatotossicità, è necessario un consumo costante del farmaco durante la chemioterapia.

La metadoxina è una coppia di ioni di piridossina e pirrolidone di acido carbossilico. Il farmaco viene prescritto dapprima in 5-10 ml (300-600 mg) per via endovenosa o intramuscolare per 10-14 giorni e poi in 500-1000 mg (1-2 compresse) 2 volte al giorno. Con la somministrazione endovenosa, la dose richiesta del farmaco viene diluita in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio isotonico o in soluzione di glucosio al 5% e flebo iniettato per 1,5 ore.La durata del corso è di 30 giorni. Se necessario, è possibile estendere o ripetere il corso. L'uso della metadoxina può migliorare lo stato soggettivo dei pazienti, ridurre i segni di depressione. Lo scopo della metadoxina è mostrato:

• pazienti che hanno avuto un anamnesi di danno di fegato alcolico,
• pazienti con anamnesi che hanno informazioni su reazioni di fegato tossiche in corsi precedenti di polichemioterapia,
• con la polichemioterapia ad alte dosi pianificata,
• quando trapianto di midollo osseo.

Un farmaco che migliora la formazione di ammoniaca nel fegato - l'aspartato di ornitina influisce su alcune parti del metabolismo epatico compromesso e sulla patogenesi dell' PE. Il granulato viene sciolto in 200 ml di liquido e assunto dopo i pasti, il concentrato della soluzione per infusione viene sciolto in 500 ml della soluzione per infusione. Si raccomanda ai pazienti con insufficienza epatica cronica nel periodo di remissione di assumere dosi orali di ornitina a 9-18 g al giorno.

Schema di applicazione dell'ornitina

granulato	Concentrato per infusione
Epatite cronica di varia genesi (compresa la tossicità virale, alcolica), degenerazione grassa	Epatite cronica di varia genesi (in tossicità virale, alcolica), degenerazione grassa
Con sintomi gravi, 3 volte 2 pacchetti di granulato al giorno	Alla sintomatologia neurologica espressa (alto dosaggio) a 4 fiale al giorno
Con sintomi di media grandezza 2-3 volte per 1 confezione di granulato al giorno	Cirrosi epatica con lieve sintomatologia di 1-4 fiale al giorno
Cirrosi epatica con grave sintomatologia di PE 3 volte per 1-2 pacchetti di granulato al giorno, a seconda della gravità della malattia	Cirrosi epatica con gravi sintomi di EP con disturbi mentali (precoma) o coma fino a 8 fiale al giorno