Insufficienza epatica nella chemioterapia oncologica

Non esiste una definizione generalmente accettata di insufficienza epatica (LF). Molti medici la considerano una sindrome che si sviluppa in corso di epatopatie acute o croniche; il suo principale meccanismo patogenetico è l'insufficienza epatocellulare e l'ipertensione portale.

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Epidemiologia

Nel 2-10% dei pazienti oncologici ricoverati in ospedale si sviluppa un'epatite farmacologica di gravità variabile.

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Motivi

Nei pazienti anziani aumenta l'effetto epatotossico dei farmaci, contribuendo allo sviluppo di insufficienza epatica; ciò è dovuto alla diminuzione dell'attività degli enzimi coinvolti nella biotrasformazione dei farmaci, alla diminuzione del volume epatico e alla diminuzione del flusso sanguigno epatico.

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Come si sviluppa l'insufficienza epatica durante la chemioterapia contro il cancro?

Il metabolismo dei farmaci nel fegato può essere suddiviso, anche se in modo un po' condizionale, in fasi:

• Fase 1 - metabolismo che coinvolge la frazione microsomiale degli epatociti, le monoossigenasi, la citocromo C reduttasi e il citocromo P450. Il cofattore universale in questi sistemi è il NADP ridotto.
• Fase 2 - biotrasformazione, a cui vanno incontro i farmaci o i loro metaboliti. L'essenza di questa fase è la coniugazione dei metaboliti con molecole endogene. I sistemi enzimatici che provvedono alla coniugazione non sono specifici del fegato, ma si trovano in concentrazioni piuttosto elevate.
• Fase 3 - trasporto attivo ed escrezione dei prodotti biotrasformati con bile e urina.

Esistono diversi meccanismi principali di danno epatico indotto dai farmaci:

• Interruzione dei processi metabolici negli epatociti (in particolare nella zona dell'acino).
• Distruzione tossica delle strutture subcellulari.
• Induzione di risposte immunitarie.
• Carcinogenesi.
• Interruzione dell'afflusso di sangue agli epatociti.
• Esacerbazione del danno epatocellulare preesistente.

Elenco dei farmaci epatotossici

Sintomi di insufficienza epatica durante la chemioterapia contro il cancro

Le manifestazioni cliniche e morfologiche del danno epatico indotto da farmaci sono classificate in necrosi degli epatociti delle zone III e I degli acini, citopatie mitocondriali, steatoepatite, fibrosi epatica, danno vascolare, epatite acuta e cronica, reazioni di ipersensibilità, colestasi acuta e cronica, colangite, stasi biliare.

La necrosi epatocitaria della zona III dell'acino si verifica in seguito all'assunzione di paracetamolo, salicilati e cocaina. Il danno epatocitario in questo tipo di danno epatico indotto da farmaci è causato da metaboliti attivi del farmaco ad alta polarità. Questi intermedi hanno un pronunciato effetto alchilante o acetilante, che è accompagnato da una riduzione della detossificazione intracellulare ed è caratterizzato da una significativa riduzione del contenuto di glutatione (peptide endogeno), uno dei più importanti agenti detossificanti intracellulari. Il decorso clinico include danni ad altri organi e sistemi, in particolare ai reni, che si manifestano con una compromissione delle loro funzioni, fino allo sviluppo di insufficienza renale acuta.

La necrosi degli epatociti della prima zona dell'acino è causata da preparati a base di ferro e composti organofosforici assunti per via orale in dosi elevate. Nel quadro clinico, non si osservano segni evidenti di coinvolgimento renale, ma si osservano spesso danni al tratto gastrointestinale (gastrite ed enterite).

Le citopatie mitocondriali sono associate all'uso di antibiotici tetraciclinici (doxiciclina) e di analoghi nucleosidici per il trattamento delle infezioni virali (didanosina, zidovudina). Il meccanismo d'azione tossico è dovuto al blocco degli enzimi della catena respiratoria nei mitocondri. Le caratteristiche morfologiche del danno al parenchima epatico sono caratterizzate dalla necrosi epatocitaria, principalmente in zona III. Dal punto di vista clinico, si osservano iperammoniemia, acidosi lattica, ipoglicemia, sindrome dispeptica e polineuropatie.

La steatoepatite è causata dall'uso di estrogeni sintetici, antagonisti degli ioni calcio e farmaci antimalarici. Clinicamente, la lesione si presenta in un'ampia gamma di manifestazioni, dall'aumento asintomatico dell'attività delle transaminasi allo sviluppo di insufficienza epatica fulminante (2-6% dei casi di danno farmaco-indotto di questo tipo), ed è possibile anche lo sviluppo di sindrome colestatica.

La fibrosi epatica è associata all'uso di citostatici, retinoidi e composti arsenicali. La fibrosi, di vari gradi di gravità come processo morfologico, si sviluppa in caso di danno al parenchima epatico di praticamente qualsiasi tipo. Tuttavia, in alcune varianti di danno epatico indotto da farmaci, questa caratteristica morfologica è quella principale, con tessuto fibroso che si forma principalmente negli spazi perisinusoidei, causando una compromissione del flusso sanguigno nei sinusoidi e, in misura molto minore, una compromissione della funzionalità epatocitaria. Manifestazione clinica: ipertensione portale non cirrotica.

Le lesioni vascolari sono rappresentate da peliosi, malattia veno-occlusiva e dilatazione dei sinusoidi. L'esame obiettivo del paziente rivela un fegato ingrossato, ascite, citolisi marcata e lieve ittero nella fase iniziale.

• L'espansione dei sinusoidi è localizzata principalmente nella zona I dell'acino; il processo si osserva con l'uso di contraccettivi, steroidi anabolizzanti e azatioprina.
• La peliosi è una variante morfologica del danno epatico indotto da farmaci, in cui si formano ampie cavità piene di sangue. Questo danno epatico è causato dall'uso di contraccettivi, androgeni, steroidi anabolizzanti, farmaci antiestrogenici (tamoxifene) e farmaci antigonadotropi.
• La malattia veno-occlusiva è spesso associata all'uso di citostatici (ciclofosfamide, derivati dell'urea) ed è caratterizzata da danni alle piccole vene epatiche della terza zona dell'acino, che sono particolarmente sensibili agli agenti tossici.

L'epatite acuta è stata descritta con l'uso di agenti antitubercolari (isoniazide), aminoglicosidi, farmaci antimicotici (ketoconazolo, fluconazolo), androgeni (flutamide), ma è impossibile predire lo sviluppo di un'epatite acuta. Il danno epatico viene rilevato circa 5-8 giorni dopo l'inizio dell'assunzione del farmaco. Il periodo pre-itterico è caratterizzato da sintomi aspecifici di anoressia, dispepsia, adinamia. Nel periodo itterico si osservano achola, urine scure, epatomegalia, correlate a un aumento dell'attività delle transaminasi. Quando il farmaco che presumibilmente ha causato la malattia viene sospeso, la regressione dei sintomi clinici si verifica rapidamente, ma può svilupparsi un'insufficienza epatica fulminante. È impossibile distinguere clinicamente e morfologicamente un danno epatico di questo tipo dall'epatite virale acuta; la gravità dell'infiltrazione infiammatoria è variabile e spesso si sviluppa necrosi.

L'epatite cronica assomiglia all'epatite autoimmune nei suoi sintomi: non sono presenti marcatori di infezione virale e in alcuni casi possono essere rilevati autoanticorpi. L'epatite cronica farmaco-indotta viene spesso diagnosticata casualmente, in assenza di un precedente episodio di epatite acuta. Il quadro morfologico è caratterizzato principalmente dalla localizzazione acinare e periportale delle lesioni, dalla presenza di un elevato numero di plasmacellule nell'infiltrato e talvolta da una fibrosi pronunciata. Tra i farmaci che possono causare questo tipo di danno epatico, si possono annoverare isoniazide, nitrofurani e antibiotici.

Le reazioni di ipersensibilità sono causate da sulfamidici, FANS, antitiroidei e anticonvulsivanti. Il quadro morfologico è caratterizzato da necrosi "variegata", coinvolgimento dei dotti biliari, significativa infiltrazione eosinofila del parenchima epatico e formazione di granulomi. Il quadro clinico del danno epatico varia dalle manifestazioni di epatite acuta ordinaria con attività moderata a forme altamente attive con ittero grave, artrite, vasculite cutanea, eosinofilia ed emolisi.

La colestasi tubulare si sviluppa durante l'assunzione di farmaci ormonali (androgeni, estrogeni) contenenti un anello peridrofenantrenico di ciclopentano. Inoltre, questa patologia epatica è causata dagli steroidi anabolizzanti, in particolare la ciclosporina A. La fisiopatologia del processo si basa su una diminuzione del flusso biliare, che non dipende dagli acidi biliari, una diminuzione della fluidità delle membrane sinusoidali e della contrattilità dei microfilamenti peritubulari, e una violazione della densità dei contatti intercellulari. Il segno morfologico è la conservazione dell'architettura epatica, la componente colestatica colpisce principalmente la zona III dell'acino con lo sviluppo di una reazione cellulare debolmente espressa. Le principali manifestazioni cliniche includono prurito cutaneo con un livello insignificante di bilirubina, un aumento transitorio dell'attività delle transaminasi, mentre un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina (AP) non è sempre registrato, rimanendo spesso entro i valori normali.

Nella colestasi parenchimato-tubulare, si osserva un danno più significativo agli epatociti. I principali farmaci che causano questo tipo di danno epatico sono sulfamidici, penicilline, macrolidi (eritromicina). Il quadro morfologico è rappresentato da una componente colestatica, prevalentemente nelle zone III e I dell'acino, con una pronunciata reazione cellulare localizzata prevalentemente a livello portale, mentre gli eosinofili sono presenti in grandi quantità nell'infiltrato ed è possibile anche la formazione di granulomi. Un segno clinico distintivo è una sindrome colestatica a lungo termine (diversi mesi o anni, nonostante la sospensione del farmaco).

Colestasi intraduttale. Dotti e tubuli sono pieni di coaguli contenenti bilirubina e bile concentrata, senza che si verifichi una reazione infiammatoria nei tessuti circostanti. Questo danno epatico indotto da farmaci è molto raro (una reazione simile è stata descritta con l'uso esclusivo di benossiprofene, il cui trattamento è attualmente proibito).

Il fango biliare caratterizza la compromissione del passaggio della bile attraverso i dotti extraepatici. Questo fenomeno è causato dalla compromissione del trasporto degli acidi biliari nel fegato e dell'escrezione dei lipidi con la bile. Le alterazioni delle proprietà fisico-chimiche della bile si combinano con un aumento del contenuto di sali di calcio dei farmaci. I principali farmaci il cui uso è associato allo sviluppo della sindrome del fango biliare sono gli antibiotici cefalosporinici (ceftriaxone, ceftazidima). Clinicamente, il fango biliare è spesso asintomatico, ma alcuni pazienti sviluppano un attacco di colica biliare.

La colangite sclerosante si sviluppa quando agenti antitumorali (5-fluorouracile, cisplatino) vengono somministrati direttamente nell'arteria epatica, in seguito a radioterapia con irradiazione del basso addome. Il quadro clinico è caratterizzato da colestasi persistente e persistente. Il segno principale che distingue questa complicanza dalla colangite sclerosante primitiva è l'integrità dei dotti pancreatici.

Diagnostica

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Ricerca di laboratorio

Per valutare i danni agli epatociti vengono utilizzati studi clinici e biochimici sull'integrità cellulare, sulla capacità escretoria e sulla colestasi, sulla funzionalità epatica, sull'attività mesenchimale e sulla risposta immunitaria.

Studio sull'integrità cellulare

I sintomi clinici si manifestano con intossicazione e ittero di varia gravità. I test enzimatici sono indicatori altamente sensibili della citolisi epatocitaria, il che ne determina il ruolo nella diagnosi primaria di epatite acuta di varie eziologie. Viene calcolato il rapporto AST/ALT, che normalmente è prossimo a 1. Una sua diminuzione a meno di 0,7 conferma ulteriormente la presenza di iperenzimemia a livello epatico, mentre un aumento a più di 1,3 conferma la presenza di iperenzimemia a livello non epatico. Una diminuzione particolarmente significativa del rapporto è considerata un indicatore di grave danno epatico. Per valutare la natura dell'iperenzimemia e la sua dipendenza epatogena, vengono utilizzati studi sull'attività dei cosiddetti enzimi epatospecifici: sorbitolo deidrogenasi (SDH), fruttosio-1-fosfato aldolasi, urochinasi e alcuni altri. Un danno più grave alle cellule epatiche si verifica a causa della distruzione dei mitocondri ed è accompagnato da un aumento del livello di glutammato deidrogenasi (GLD).

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Studio della capacità escretoria e della colestasi

Gli indici del metabolismo della bilirubina integrano significativamente la valutazione clinica dell'ittero e determinano il grado di danno al parenchima epatico. I risultati della determinazione quantitativa separata delle frazioni libera e legata della bilirubina nel sangue sono più informativi. L'indice di bilirubina caratterizza il rapporto tra la frazione legata e il suo contenuto totale nell'epatite virale e raggiunge il 50-60%, mentre in condizioni fisiologiche la frazione legata è assente o il suo contenuto non supera il 20-25%. La chiarificazione della natura dell'ittero (predominanza di citolisi o colestasi) è importante per convalidare il piano di trattamento del paziente e scegliere gli agenti terapeutici più razionali. La colestasi è un concetto funzionale che caratterizza una compromissione del deflusso biliare. Di conseguenza, non solo i pigmenti biliari (glucuronidi della bilirubina), come nell'ittero di natura citolitica, ma anche altri componenti della bile (acidi biliari, colesterolo, enzimi escretori, ovvero fosfatasi alcalina, leucina aminopeptidasi (LAP), γ-glutamil transpeptidasi (SGT) e, in caso di colestasi prolungata, rame) si accumulano nel fegato e nel sangue. La comparsa di ittero di per sé non indica lo sviluppo di colestasi. I segni di alterato deflusso biliare sono molto meno comuni nelle forme anitteriche di insufficienza epatica. Il criterio per la colestasi in questo caso è l'ecografia epatica, che rileva la dilatazione dei dotti biliari.

Test di funzionalità epatica

In caso di danno esteso al parenchima epatico, o NP fulminante, la sintesi di quasi tutte le proteine plasmatiche è ridotta. Una diminuzione dei livelli plasmatici di albumina, colinesterasi (ChE) e fattori della coagulazione accompagna le epatopatie croniche.

Studio dell'attività mesenchimale

Lo studio viene condotto determinando i livelli di γ-globuline, immunoglobuline e peptide procollagene-III. Le malattie epatiche croniche sono accompagnate da livelli elevati di γ-globuline, IgA, IgG e IgM. Inoltre, l'immunoglobulinemia indica processi autoimmuni marcati.

Valutazione della risposta immunitaria

Questo metodo viene utilizzato per la diagnosi differenziale e la valutazione del decorso delle malattie del fegato.

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Ricerca strumentale

Per confermare i risultati di vari studi clinici e biochimici, vengono utilizzati esami strumentali come la TC, la scintigrafia epatica, l'ecografia e la laparoscopia.

Trattamento dell'insufficienza epatica durante la chemioterapia contro il cancro

Il programma terapeutico deve essere completo e comprendere due aree principali (terapia etiotropica e terapia patogenetica). La terapia etiotropica è finalizzata a correggere la terapia antitumorale e viene eseguita secondo le raccomandazioni dell'OMS, che distinguono cinque gradi di intensità degli effetti collaterali dei farmaci antitumorali e delle manifestazioni di epatotossicità, da 0 (nessuna manifestazione) a 4 (coma epatico). Tenendo conto di ciò, è stato sviluppato un aggiustamento delle dosi di citostatici in base alla funzionalità epatica. Se i parametri di laboratorio continuano a discostarsi dai livelli normali, si raccomanda di interrompere la terapia antitumorale.

Riducendo la dose di antracicline del 50%, di altri citostatici del 25% con un aumento del livello di bilirubina totale di 1,26-2,5 volte, delle transaminasi di 2-5 volte.

Riduzione del dosaggio di antracicline del 75%, di altri citostatici del 50% con aumento del livello di bilirubina totale di 2,6-5 volte, delle transaminasi di 5,1-10 volte.

Il programma di terapia patogenetica distingue tra terapia di base e terapia non specifica.

La terapia di base è un insieme di misure non legate all'uso di farmaci e volte a garantire un regime protettivo e un'adeguata nutrizione terapeutica.

La terapia farmacologica non specifica comprende la normalizzazione dell'omeostasi degli aminoacidi e degli elettroliti, il raggiungimento di un bilancio positivo dell'azoto, la prevenzione e il trattamento dell'EP, nonché la disintossicazione e la terapia metabolica.

Trattamento farmacologico

La terapia farmacologica prevede l'uso di farmaci con un'azione mirata sui danni al fegato, farmaci che riducono l'assorbimento dell'ammoniaca formata nel colon e farmaci che migliorano la formazione di ammoniaca nel fegato.

Farmaci che riducono la formazione e l'assorbimento di ammoniaca e di altre tossine che si formano nel colon.

Lattulosio 10-30 ml 3 volte al giorno, lattitolo 0,3-0,5 g/kg al giorno. La dose viene scelta individualmente; è ottimale ottenere feci morbide 2-3 volte al giorno, secondo prescrizione medica.

Antibiotici (rifaximina, ciprofloxacina, metronidazolo). L'efficacia degli antibiotici è simile a quella del lattulosio. Inoltre, gli antibiotici alleviano i sintomi dell'embolia polmonare più rapidamente e sono meglio tollerati rispetto al lattulosio. Uno svantaggio significativo del trattamento antibiotico è la durata limitata del loro utilizzo (5-7 giorni).

L'arsenale di farmaci ad azione mirata per il danno epatico è limitato. Tra questi, ademetionina, acido ursodesossicolico (UDCA), fosfolipidi essenziali, flumecinolo e metadossina.

L'ademetionina è disponibile in fiale liofilizzate per iniezioni e compresse gastroresistenti. Inizialmente, il farmaco viene somministrato per via parenterale a dosi di 5-10 ml (400-800 mg) per via endovenosa o intramuscolare per 10-14 giorni, successivamente a dosi di 400-800 mg (1-2 compresse) 2 volte al giorno. La durata del ciclo di trattamento è di 30 giorni. Se necessario, è possibile prolungare o ripetere il ciclo. I pazienti a rischio richiedono un'assunzione costante di ademetionina per tutta la durata della chemioterapia. Non vi sono controindicazioni all'uso di ademetionina.

Indicazioni per l'uso:

• la comparsa di ittero e iperfermentemia (aumento delle transaminasi di 5 volte o più) con epatite tossica o virale, con colestasi,
• pazienti inizialmente infettati dai virus dell'epatite B e C,
• prevenzione dell'epatotossicità nei pazienti con anamnesi di danno epatico da precedenti cicli di polichemioterapia,
• riduzione delle manifestazioni già sviluppate dell'epatopatia,
• polichemioterapia ad alte dosi pianificata,
• trapianto di midollo osseo.

L'UDCA è un acido biliare terziario prodotto negli epatociti e nell'intestino, idrofilo e non tossico. Nella prescrizione dei farmaci, si tiene conto dei seguenti meccanismi: azione coleretica, immunomodulatoria, coleretica, antifibrotica, nonché effetto citoprotettivo, che agisce sugli epatociti e sui dotti biliari. Il dosaggio è di 10-15 mg/kg al giorno fino alla risoluzione della colestasi. Gli agenti coleretici contribuiscono a mantenere la secrezione biliare e a prevenirne l'ispessimento. Si raccomanda di utilizzare i farmaci solo dopo la completa risoluzione dell'acolia, altrimenti la stimolazione della secrezione biliare può provocare ipertensione biliare e contribuire alla progressione della colestasi.

Farmaci coleretici contenenti bile (usati dopo i pasti), fiori di elicriso, barbe di mais, infusi coleretici, flacumina, tanaceolo, estratto di frutti di rosa canina, vitamine liposolubili retinolo + vitamina E, vitamina E, retinolo.

I fosfolipidi, o fosfogliceridi, appartengono alla classe dei lipidi altamente specializzati e sono esteri dell'acido glicerofosforico. La loro funzione principale è quella di formare un doppio strato lipidico nelle membrane cellulari. Il regime raccomandato per l'assunzione di fosfolipidi + multivitaminici è di 2 capsule 2-4 volte al giorno per almeno 2-3 mesi, mentre per i fosfolipidi la dose raccomandata è di 2-4 fiale da 5 ml per 4-6 settimane (1 fiala contiene 250 mg di fosfolipidi essenziali); le capsule vengono prescritte 3 volte al giorno per 4-6 settimane (prima dei pasti). Con la prescrizione di farmaci di questo gruppo, è possibile ottenere effetti clinicamente significativi:

• riduzione del livello degli enzimi epatici indicatori nel plasma sanguigno,
• riduzione della perossidazione lipidica,
• riducendo la gravità del danno alla membrana,
• accelerazione della rigenerazione degli epatociti,
• migliorando i processi metabolici che avvengono nel fegato.

Il flumecinolo è classificato come un induttore di tipo fenobarbitale. La sua somministrazione determina un aumento significativo del contenuto totale dell'enzima chiave del sistema monoossigenasi citocromo P450 e un aumento dell'attività dell'enzima microsomiale epatico glutatione-B-transferasi. Il flumecinolo è indicato per i pazienti con infezione iniziale da virus dell'epatite B e C e per i pazienti con anamnesi di reazioni epatiche significative a precedenti terapie. Il regime posologico raccomandato per l'assunzione di flumecinolo è di 10 mg/kg di peso corporeo (ma non più di 800 mg) 1 volta a settimana. Per ridurre le manifestazioni di epatopatia già sviluppate, si consigliano 1-2 dosi del farmaco; per prevenire manifestazioni di epatotossicità, è necessaria una somministrazione costante del farmaco durante la chemioterapia.

La metadoxina è una coppia ionica di piridossina e acido pirrolidon carbossilico. Il farmaco viene inizialmente prescritto per via orale a 5-10 ml (300-600 mg) per via endovenosa o intramuscolare per 10-14 giorni, e successivamente a 500-1000 mg (1-2 compresse) 2 volte al giorno. Per la somministrazione endovenosa, la dose necessaria del farmaco viene diluita in 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o soluzione di glucosio al 5% e somministrata goccia a goccia in 1,5 ore. La durata del ciclo di trattamento è di 30 giorni. Se necessario, il ciclo può essere prolungato o ripetuto. L'uso di metadoxina migliora lo stato soggettivo dei pazienti e riduce i segni di depressione. L'uso di metadoxina è indicato:

• pazienti con una storia di malattia epatica alcolica,
• pazienti con una storia di reazioni epatiche tossiche durante precedenti cicli di polichemioterapia,
• durante la polichemioterapia ad alte dosi pianificata,
• durante il trapianto di midollo osseo.

Un farmaco che migliora la formazione di ammoniaca nel fegato, l'aspartato di ornitina, interviene su alcuni meccanismi del metabolismo epatico alterato e sulla patogenesi dell'epatopatia epatica. Il granulato viene sciolto in 200 ml di liquido e assunto dopo i pasti, mentre il concentrato per infusione viene sciolto in 500 ml di soluzione per infusione. Ai pazienti con insufficienza epatica cronica in fase di remissione si raccomanda di assumere dosi di ornitina di 9-18 g al giorno.

Schema di applicazione dell'ornitina

Granulato	Concentrato per infusioni
Epatite cronica di varia origine (inclusa virale, tossica alcolica), degenerazione grassa	Epatite cronica di varia origine (inclusa virale, tossica alcolica), degenerazione grassa
Per sintomi gravi, 3 volte 2 bustine di granuli al giorno	Per sintomi neurologici gravi (dosaggio elevato) fino a 4 fiale al giorno
Per sintomi moderati, 2-3 volte, 1 bustina di granuli al giorno	Cirrosi epatica con sintomi moderati 1-4 fiale al giorno
Cirrosi epatica con sintomi gravi di EP 3 volte 1-2 bustine di granuli al giorno a seconda della gravità della malattia	Cirrosi epatica con sintomi gravi di EP con disturbi della coscienza (precoma) o stato comatoso fino a 8 fiale al giorno