Epatite acuta indotta da farmaci

L'epatite acuta indotta da farmaci si sviluppa solo in una piccola percentuale di pazienti che assumono i farmaci e si verifica circa 1 settimana dopo l'inizio del trattamento. La probabilità di sviluppare un'epatite acuta indotta da farmaci è solitamente impossibile da prevedere. Non dipende dalla dose, ma aumenta con l'uso ripetuto del farmaco.

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Isoniazide

Un grave danno epatico è stato descritto in 19 dei 2231 dipendenti sani a cui era stata prescritta isoniazide a causa di un test tubercolinico positivo. I sintomi del danno si sono manifestati entro 6 mesi dall'inizio della terapia; 13 pazienti hanno manifestato ittero e 2 sono deceduti.

Dopo l'acetilazione, l'isoniazide viene convertita in idrazina, dalla quale, sotto l'azione degli enzimi lisi, si forma una potente sostanza acetilante, che provoca necrosi nel fegato.

L'effetto tossico dell'isoniazide aumenta se assunto contemporaneamente a induttori enzimatici, come la rifampicina, così come ad alcol, anestetici e paracetamolo. La mortalità aumenta significativamente quando l'isoniazide viene somministrata in associazione con la pirazinamide. Allo stesso tempo, il PAS rallenta la sintesi enzimatica e, forse, questo spiega la relativa sicurezza della combinazione di PAS e isoniazide precedentemente utilizzata per il trattamento della tubercolosi.

Nelle persone con acetilazione "lenta", l'attività dell'enzima N-acetiltransferasi è ridotta o assente. Non è noto come la capacità di acetilare influisca sull'epatotossicità dell'isoniazide, tuttavia è stato dimostrato che nei giapponesi, gli acetilatori "veloci" sono più sensibili all'isoniazide.

Il danno epatico può verificarsi con la partecipazione di meccanismi immunitari. Tuttavia, non si osservano manifestazioni allergiche e la frequenza del danno epatico subclinico è molto elevata, dal 12 al 20%.

Durante le prime 8 settimane di trattamento, si osserva spesso un aumento dell'attività delle transaminasi. Di solito è asintomatico e, anche con la somministrazione continua di isoniazide, la loro attività diminuisce successivamente. Tuttavia, l'attività delle transaminasi deve essere determinata prima e dopo l'inizio del trattamento dopo 4 settimane. In caso di aumento, i test vengono ripetuti a intervalli di 1 settimana. Se l'attività delle transaminasi continua ad aumentare, il farmaco deve essere interrotto.

Manifestazioni cliniche

L'epatite grave si sviluppa più spesso nelle persone di età superiore ai 50 anni, soprattutto nelle donne. Dopo 2-3 mesi di trattamento, possono comparire sintomi aspecifici: anoressia e perdita di peso. L'ittero si sviluppa dopo 1-4 settimane.

Dopo la sospensione del farmaco, l'epatite solitamente guarisce rapidamente, ma se si sviluppa ittero, il tasso di mortalità raggiunge il 10%.

La gravità dell'epatite aumenta significativamente se il farmaco viene continuato dopo la comparsa di manifestazioni cliniche o l'aumento dell'attività delle transaminasi. Se sono trascorsi più di 2 mesi dall'inizio del trattamento, l'epatite è più grave. La malnutrizione e l'alcolismo peggiorano il danno epatico.

La biopsia epatica rivela un'epatite acuta. L'uso continuato del farmaco favorisce la transizione da epatite acuta a epatite cronica. L'interruzione del farmaco apparentemente previene l'ulteriore progressione della lesione.

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Rifampicina

La rifampicina è solitamente usata in combinazione con l'isoniazide. La rifampicina stessa può causare una lieve epatite, ma di solito si manifesta come manifestazione di una reazione allergica generalizzata.

Metildopa

Durante il trattamento con metildopa, è stato descritto un aumento dell'attività delle transaminasi nel 5% dei casi, che di solito scompare anche con l'uso continuato del farmaco. Questo aumento potrebbe essere dovuto all'azione di un metabolita, poiché la metildopa può essere convertita in un potente agente arilante nei microsomi umani.

Sono inoltre possibili meccanismi immunitari di epatotossicità dei farmaci associati all'attivazione dei metaboliti e alla produzione di anticorpi specifici.

La lesione è più frequente nelle donne in postmenopausa che assumono metildopa per più di 1-4 settimane. L'epatite si sviluppa solitamente durante i primi 3 mesi di trattamento. L'epatite può essere preceduta da febbre di breve durata. La biopsia epatica rivela necrosi a ponte e multilobulare. Nella fase acuta, è possibile un esito fatale, ma le condizioni dei pazienti di solito migliorano dopo l'interruzione del farmaco.

Altri farmaci antipertensivi

Il metabolismo di altri farmaci antipertensivi, come la debrisochina, è determinato dal polimorfismo genetico del citocromo P450-II-D6. È stata dimostrata l'epatotossicità di metoprololo, atenololo, labetalolo, acebutololo e derivati dell'idralazina.

L'enalapril (un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina) può causare epatite con eosinofilia. Anche il verapamil può causare una reazione simile all'epatite acuta.

Alotano

Il danno epatico causato dall'alotano è molto raro e può essere lieve, manifestandosi solo con un aumento dell'attività delle transaminasi, oppure fulminante (solitamente nei pazienti già esposti all'alotano).

Meccanismo

L'epatotossicità dei prodotti delle reazioni di riduzione aumenta con l'ipossiemia. Anche i prodotti delle reazioni di ossidazione sono attivi. I metaboliti attivi causano perossidazione lipidica e inattivazione degli enzimi che assicurano il metabolismo dei farmaci.

L'alotano si accumula nel tessuto adiposo e viene escreto lentamente; l'epatite da alotano si sviluppa spesso nel contesto dell'obesità.

Considerando lo sviluppo di epatite da alotano, di norma con somministrazione ripetuta del farmaco, nonché la natura della febbre e lo sviluppo di eosinofilia e rash cutanei in alcuni casi, è possibile ipotizzare il coinvolgimento di meccanismi immunitari. Nell'epatite da alotano, nel siero vengono rilevati anticorpi specifici contro le proteine microsomiali epatiche, che legano i metaboliti dell'alotano.

Un aumento della citotossicità linfocitaria è stato osservato nei pazienti e nei loro familiari. L'estrema rarità dell'epatite fulminante suggerisce che i soggetti predisposti possano biotrasformare il farmaco attraverso un meccanismo insolito e/o avere una reazione tissutale patologica ai metaboliti polari dell'alotano.

Manifestazioni cliniche

Nei pazienti sottoposti a ripetute anestesie con alotano, l'epatite da alotano si sviluppa significativamente più frequentemente. Il rischio è particolarmente elevato nelle donne anziane obese. Anche nei bambini è possibile un danno epatico.

Se si sviluppa una reazione tossica con la prima somministrazione di alotano, la febbre, solitamente con brividi, accompagnata da malessere, sintomi dispeptici aspecifici e dolore al quadrante superiore destro dell'addome, compare non prima di 7 giorni (da 8 a 13 giorni) dopo l'intervento. In caso di anestesia multipla con alotano, si nota un aumento della temperatura tra 1 e 11 giorni dopo l'intervento. L'ittero si sviluppa subito dopo la febbre, solitamente 10-28 giorni dopo la prima somministrazione di alotano e 3-17 giorni in caso di anestesia ripetuta con alotano. L'intervallo di tempo tra la febbre e la comparsa dell'ittero, pari a circa 1 settimana, ha valore diagnostico e consente di escludere altre cause di ittero postoperatorio.

La conta leucocitaria è generalmente normale, con occasionale eosinofilia. I livelli sierici di bilirubina possono essere molto elevati, in particolare nei casi fatali, ma nel 40% dei pazienti non superano i 170 μmol/L (10 mg%). L'epatite da alotano può manifestarsi anche senza ittero. L'attività delle transaminasi è simile a quella osservata nell'epatite virale. L'attività della fosfatasi alcalina sierica può talvolta aumentare significativamente. La mortalità aumenta significativamente con l'ittero. Uno studio ha rilevato che 139 (46%) di 310 pazienti con epatite da alotano sono deceduti. Se si sviluppa il coma e i livelli di IIb aumentano significativamente, non vi è praticamente alcuna possibilità di guarigione.

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Cambiamenti nel fegato

Le alterazioni epatiche potrebbero non differire da quelle caratteristiche dell'epatite virale acuta. L'eziologia farmacologica può essere sospettata in base all'infiltrazione leucocitaria dei sinusoidi, alla presenza di granulomi e alterazioni adipose. La necrosi può essere submassiva e confluente o massiva.

Inoltre, nella prima settimana, il modello di danno epatico può essere coerente con il danno diretto causato dai metaboliti con necrosi massiva degli epatociti della zona 3, che copre due terzi o più di ciascun acino.

In caso di sospetto anche minimo di una lieve reazione dopo la prima anestesia con alotano, la risomministrazione di alotano è inammissibile. Prima di somministrare qualsiasi altro anestetico, è necessario analizzare attentamente l'anamnesi del paziente.

L'anestesia ripetuta con alotano può essere somministrata non prima di 6 mesi dalla prima. Se è necessario un intervento chirurgico prima di questo periodo, si deve utilizzare un altro anestetico.

Enflurano e isoflurano vengono metabolizzati in misura molto inferiore rispetto all'alotano e la loro scarsa solubilità nel sangue ne determina una rapida escrezione nell'aria espirata. Di conseguenza, si formano meno metaboliti tossici. Tuttavia, con l'uso ripetuto di isoflurano, è stato osservato lo sviluppo di FPN. Sebbene siano stati descritti casi di danno epatico dopo la somministrazione di enflurano, questi sono ancora estremamente rari. Nonostante il loro costo elevato, questi farmaci sono preferibili all'alotano, ma non dovrebbero essere usati a intervalli brevi. Dopo l'epatite da alotano, rimangono anticorpi in grado di "riconoscere" i metaboliti dell'enflurano. Pertanto, la sostituzione dell'alotano con l'enflurano durante l'anestesia ripetuta non riduce il rischio di danno epatico nei pazienti predisposti.

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Ketoconazolo (nizoral)

Reazioni epatiche clinicamente significative durante il trattamento con ketoconazolo sono molto rare. Tuttavia, aumenti reversibili dell'attività delle transaminasi si osservano nel 5-10% dei pazienti che assumono questo farmaco.

La lesione si osserva principalmente nei pazienti anziani (età media 57,9 anni), più spesso nelle donne, solitamente con una durata del trattamento superiore a 4 settimane; l'assunzione del farmaco per meno di 10 giorni non causa una reazione tossica. L'esame istologico rivela spesso colestasi, che può causare il decesso.

La reazione è idiosincratica ma non immunomediata, poiché raramente si presentano febbre, rash cutaneo, eosinofilia o granulomatosi. Sono stati segnalati due decessi per necrosi epatica massiva, principalmente a carico dell'acino della zona 3.

L'epatotossicità potrebbe essere una caratteristica anche di agenti antimicotici più moderni: fluconazolo e itraconazolo.

Farmaci citotossici

L'epatotossicità di questi farmaci e del VOB è già stata discussa in precedenza.

Il flutamide, un farmaco antiandrogeno utilizzato per trattare il cancro alla prostata, può causare sia epatite che ittero colestatico.

L'epatite acuta può essere causata da ciproterone ed etoposide.

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Farmaci che agiscono sul sistema nervoso

La tacrina, un farmaco usato per trattare il morbo di Alzheimer, causa epatite fino al 13% dei pazienti. Un aumento dell'attività delle transaminasi, solitamente entro i primi 3 mesi di trattamento, si osserva nella metà dei pazienti. Le manifestazioni cliniche sono rare.

Quando il farmaco viene sospeso, l'attività delle transaminasi diminuisce e, alla sua ripresa, di solito non supera la norma, il che suggerisce la possibilità di un adattamento epatico alla tacrina. Non sono stati descritti casi di decesso dovuti all'effetto epatotossico del farmaco; tuttavia, l'attività delle transaminasi deve essere monitorata durante i primi 3 mesi di trattamento con tacrina.

La pemolina, uno stimolante del sistema nervoso centrale utilizzato nei bambini, causa un'epatite acuta (probabilmente dovuta a un metabolita) che può essere fatale.

Il disulfiram, utilizzato per curare l'alcolismo cronico, causa un'epatite acuta, talvolta fatale.

Glafenina. La reazione epatica a questo analgesico si sviluppa entro 2 settimane-4 mesi dall'inizio del trattamento. Clinicamente, assomiglia alla reazione al cincofene. Dei 12 pazienti con reazione tossica alla glafenina, 5 sono deceduti.

Clozapina: questo farmaco utilizzato per il trattamento della schizofrenia può causare FP.

Preparati di acido nicotinico a rilascio prolungato (niacina)

Le preparazioni di acido nicotinico a rilascio prolungato (a differenza delle forme cristalline) possono avere un effetto epatotossico.

Una reazione tossica si sviluppa da 1 a 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con una dose di 2-4 mg/die, si manifesta come psicosi e può essere fatale.

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Sintomi dell'epatite acuta indotta da farmaci

Nel periodo pre-itterico compaiono sintomi aspecifici di danno al tratto gastrointestinale, tipici dell'epatite acuta. Segue ittero, accompagnato da feci scolorite e urine scure, nonché fegato ingrossato e dolente. Gli esami biochimici rivelano un aumento dell'attività degli enzimi epatici, a indicare la presenza di citolisi epatocitaria. Il livello di γ-globuline nel siero aumenta.

Nei pazienti in fase di recupero, il livello di bilirubina sierica inizia a diminuire a partire dalla seconda-terza settimana. In caso di decorso sfavorevole, il fegato si riduce di volume e il paziente muore per insufficienza epatica. La mortalità tra le persone con diagnosi accertata è elevata, superiore a quella dei pazienti con epatite virale sporadica. Con lo sviluppo di precoma o coma epatico, la mortalità raggiunge il 70%.

Le alterazioni istologiche del fegato potrebbero non differire in alcun modo dal quadro osservato nell'epatite virale acuta. In caso di attività moderata, si riscontra una necrosi variegata, la cui zona si espande e può ricoprire diffusamente l'intero fegato con lo sviluppo del suo collasso. Spesso si sviluppa una necrosi a ponte; l'infiltrazione infiammatoria si manifesta a vari livelli. Talvolta si sviluppa successivamente un'epatite cronica.

Il meccanismo di tale danno epatico può essere l'effetto dannoso diretto dei metaboliti tossici dei farmaci o la loro azione indiretta, quando questi metaboliti, agendo come apteni, si legano alle proteine cellulari e causano danni immunitari al fegato.

L'epatite farmaco-indotta può essere causata da molti farmaci. Talvolta questa proprietà di un farmaco viene scoperta dopo la sua commercializzazione. Informazioni sui singoli farmaci sono disponibili in manuali specifici. Le reazioni tossiche a isoniazide, metildopa e alotano sono descritte in dettaglio, sebbene possano verificarsi con altri farmaci. Ogni singolo farmaco può causare diversi tipi di reazioni e le manifestazioni di epatite acuta, colestasi e reazione allergica possono essere combinate.

Le reazioni sono solitamente gravi, soprattutto se la terapia farmacologica non viene interrotta. In caso di FPN, potrebbe essere necessario il trapianto di fegato. L'efficacia dei corticosteroidi non è stata dimostrata.

L'epatite acuta indotta da farmaci è particolarmente comune nelle donne anziane, mentre è rara nei bambini.