Epatite acuta indotta da farmaci

L'epatite acuta da farmaco si sviluppa solo in una piccola percentuale di pazienti che assumono farmaci e si manifesta circa 1 settimana dopo l'inizio del trattamento. La probabilità di sviluppare un'epatite acuta da farmaci di solito non è prevedibile. Non dipende dalla dose, ma aumenta con l'uso ripetuto del medicinale.

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Isoniazide

Sono stati segnalati gravi danni al fegato in 19 dei 2231 dipendenti sani, che hanno ricevuto isoniazide a causa di un test tubercolinico positivo. I sintomi della lesione apparivano entro 6 mesi dopo l'inizio del farmaco; ittero sviluppato in 13 pazienti, 2 pazienti sono morti.

Dopo l'acetilazione, l'isoniazide viene convertito in idrazina, da cui si forma un potente agente acetilante sotto l'azione degli enzimi di lisi, causando necrosi nel fegato.

L'effetto tossico dell'isoniazide aumenta quando viene assunto con induttori enzimatici, ad esempio con rifampicina, e anche con alcol, anestetici e paracetamolo. Mortalità significativamente aumentata con la combinazione di ioniazide con pirazinamide. Allo stesso tempo, PASK rallenta la sintesi degli enzimi e, forse, questo spiega la relativa sicurezza della combinazione di PASK con isoniazide, precedentemente utilizzato per il trattamento della tubercolosi.

Nelle persone che appartengono ad acetilatori "lenti", l'attività dell'enzima N-acetiltransferasi è ridotta o assente. Poiché la capacità di acetilazione sull'epatotossicità degli effetti isoniazidici non è nota, è comunque emerso che in giapponese gli acetilati "veloci" sono più sensibili all'isoniazide.

Forse il danno epatico si verifica con la partecipazione di meccanismi immunitari. Tuttavia, non si osservano manifestazioni allergiche e l'incidenza di danno epatico subclinico è molto alta - dal 12 al 20%.

Durante le prime 8 settimane di trattamento, si osserva spesso un aumento dell'attività delle transaminasi. Di solito, è asintomatico, e anche con l'uso continuato di isoniazide, la loro attività è ulteriormente ridotta. Tuttavia, l'attività delle transaminasi deve essere determinata prima e dopo l'inizio del trattamento dopo 4 settimane. Quando aumenta, il test viene ripetuto ad intervalli di 1 settimana. Con un ulteriore aumento dell'attività delle transaminasi, il farmaco deve essere sospeso.

Manifestazioni cliniche

L'epatite pesante spesso si sviluppa in persone di età superiore ai 50 anni, specialmente nelle donne. Dopo 2-3 mesi di trattamento, possono comparire sintomi non specifici: anoressia e perdita di peso. Dopo 1-4 settimane, si sviluppa l'ittero.

Dopo la sospensione del farmaco, l'epatite viene di solito risolta rapidamente, ma se si sviluppa ittero, il tasso di mortalità raggiunge il 10%.

La gravità dell'epatite aumenta significativamente se dopo lo sviluppo di manifestazioni cliniche o l'aumento dell'attività delle transaminasi, il farmaco viene continuato. Se dopo l'inizio del trattamento sono trascorsi più di 2 mesi, l'epatite procede più severamente. La malnutrizione e l'alcolismo aggravano il danno al fegato.

Quando una biopsia epatica rivela un quadro di epatite acuta. La continuazione dell'assunzione del farmaco promuove la transizione dell'epatite acuta alla cronica. L'abolizione della droga, apparentemente, impedisce un'ulteriore progressione della lesione.

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Rifampicina

La rifampicina viene solitamente utilizzata in combinazione con isoniazide. La rifampicina e se stessa possono causare epatite lieve, ma di solito si manifesta come manifestazione di una reazione allergica generale.

Metildofa

Nel trattamento della metildopa, un aumento dell'attività delle transaminasi, che di solito scompare anche sullo sfondo dell'uso continuato del farmaco, è descritto nel 5% dei casi. Forse questo aumento è dovuto al metabolita, poiché nei microsomi umani la metildopa può essere convertita in una potente sostanza arilante.

Inoltre, sono possibili meccanismi immunitari dell'epatotossicità del farmaco associato all'attivazione dei metaboliti e alla produzione di anticorpi specifici.

La lesione è più comune nelle donne in postmenopausa che assumono metildofu per più di 1-4 settimane. Di solito l'epatite si sviluppa entro i primi 3 mesi di trattamento. L'epatite può essere preceduta da una febbre a breve termine. Nella biopsia epatica, vengono identificati ponti e necrosi multilobulare. Nella fase acuta, è possibile un esito letale, ma solitamente dopo la sospensione del farmaco la condizione dei pazienti migliora.

Altri farmaci antipertensivi

Il metabolismo di altri farmaci antipertensivi, come la debrisoquina, è determinato dal polimorfismo genetico del citocromo P450-II-D6. È stata stabilita l'epatotossicità di metoprololo, atenololo, labetalolo, acebutololo e derivati di idralazina.

Enalapril (un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina) può causare epatite accompagnata da eosinofilia. Verapamil è anche in grado di provocare una reazione simile all'epatite acuta.

A Halle

La sconfitta del fegato causata dall'alotano è molto rara. Procede dolcemente, si manifesta solo con un aumento dell'attività delle transaminasi, o fulminante (di solito in pazienti già esposti ad alotano).

Meccanismo

L'epatotossicità dei prodotti di riduzione delle reazioni è aumentata dall'ipossiemia. Sono attivi anche i prodotti delle reazioni ossidative. I metaboliti attivi causano la LPO e l'inattivazione degli enzimi che assicurano il metabolismo del farmaco.

L'alotano si accumula nel tessuto adiposo e viene secreto lentamente; L'epatite Halothane si sviluppa spesso sullo sfondo dell'obesità.

Dato lo sviluppo di epatite alotano, di solito dopo somministrazione ripetuta del farmaco, così come la natura della febbre e lo sviluppo in un numero di casi di eosinofilia e la pelle eruzioni, può assumere una parte dei meccanismi immunitari. Quando siero epatite alotano rivelato anticorpi specifici per le proteine di microsomi epatici, che si legano ai metaboliti di alotano.

Ai pazienti e alle loro famiglie viene diagnosticata una aumentata citotossicità dei linfociti. L'estrema rarità dell'epatite fulminante testimonia la possibilità per individui predisposti di biotrasformazione del farmaco secondo il meccanismo insolito e / o la reazione patologica dei tessuti ai metaboliti polari di alotano.

Manifestazioni cliniche

Nei pazienti con anestesia halotossica eseguita ripetutamente, l'epatite da halothane si sviluppa significativamente più spesso. Particolarmente ad alto rischio nelle donne anziane obese. Possibile danno epatico nei bambini.

Se reazione tossica sviluppa nella prima introduzione di alotano, la febbre, di solito con brivido accompagnato malessere, fenomeni dispeptici aspecifici e dolore nel quadrante superiore destro, non c'è prima di 7 giorni (da 8 x a giorni 13-x) dopo la chirurgia . In caso di anestesia multipla con alotano, si osserva un aumento della temperatura nell'11 ° giorno dopo l'operazione. Poco dopo la febbre, di solito dopo 10-28 giorni dopo la prima somministrazione di alotano e dopo 3-17 giorni in caso di anestesia ripetuta alotano, ittero. L'intervallo di tempo tra la febbre e la comparsa di ittero, approssimativamente uguale a 1 settimana, ha un valore diagnostico e consente di escludere altre cause di ittero postoperatorio.

Il numero di leucociti nel sangue è solitamente normale, a volte l'eosinofilia è possibile. Il livello di bilirubina sierica può essere molto alto, specialmente nei casi di morte, ma nel 40% dei pazienti non supera i 170 μmol / l (10 mg%). Epatite Halothane può anche verificarsi senza ittero. L'attività delle transaminasi corrisponde ai valori caratteristici dell'epatite virale. A volte c'è un significativo aumento dell'attività della fosfatasi alcalina sierica. Con lo sviluppo dell'ittero, la letalità aumenta in modo significativo. Secondo uno studio, 139 (46%) dei 310 pazienti con epatite alotano sono morti. Con lo sviluppo del coma e un significativo aumento di IIb, non vi è praticamente alcuna possibilità di recupero.

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Cambiamenti nel fegato

I cambiamenti nel fegato non possono differire in nulla da quelli peculiari dell'epatite virale acuta. L'eziologia della droga può essere sospettata sulla base dell'infiltrazione dei leucociti delle sinusoidi, della presenza di granulomi e dei cambiamenti di grasso. La necrosi può essere sottomessa e drenante o massiccia.

Inoltre, alla settimana 1, il quadro del danno epatico può corrispondere al danno diretto dei metaboliti con necrosi epatocitaria massiva della zona 3, che copre i due terzi di ciascun acino e più.

Al minimo sospetto, anche una lieve reazione dopo la prima anestesia con alotano, la somministrazione ripetuta di alotano è inaccettabile. Prima dell'introduzione di qualsiasi altro anestetico occorre analizzare attentamente la storia della malattia.

L'anestesia ripetuta con alotano può essere eseguita non prima di 6 mesi dopo la prima. Se è necessario un intervento chirurgico prima della scadenza di questo periodo, deve essere utilizzato un altro anestetico.

L'enflurano e l' isoflurano sono metabolizzati in misura molto minore rispetto all'alotano e la scarsa solubilità nel sangue causa il loro rapido rilascio con l'aria espirata. Di conseguenza, si formano metaboliti meno tossici. Tuttavia, l'uso ripetuto di isoflurano ha segnato lo sviluppo di FPN. Sebbene siano stati descritti casi di danno epatico dopo somministrazione di enflurano, sono estremamente rari. Nonostante l'alto costo, questi farmaci sono più preferibili rispetto agli alotani, ma non dovrebbero essere usati a brevi intervalli. Dopo l'epatite da alotano, rimangono gli anticorpi che possono "riconoscere" i metaboliti di enflurano. Pertanto, la sostituzione di alotano con enflurano in anestesia ripetuta non riduce il rischio di danno epatico in pazienti con predisposizione.

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Ketoconazolo (nizoral)

Raramente si verificano reazioni epatiche clinicamente significative nel trattamento del ketoconazolo. Tuttavia, il 5-10% dei pazienti che assumono questo farmaco ha un aumento reversibile dell'attività delle transaminasi.

La lesione si osserva principalmente nei pazienti anziani (età media: 57,9 anni), più spesso nelle donne, di solito con una durata del trattamento superiore a 4 settimane; L'assunzione del farmaco per meno di 10 giorni non causa una reazione tossica. L'esame istologico rivela spesso la colestasi, che può causare la morte.

La reazione si riferisce all'idiosincrasia, ma non è immune, poiché mostra raramente febbre, eruzione cutanea, eosinofilia o granulomatosi. Sono descritti due casi di morte da massiccia necrosi epatica, principalmente della zona 3 acini.

L'epatotossicità può essere caratteristica di agenti antifungini più moderni: fluconazolo e itraconazolo.

Farmaci citotossici

Epatotossicità di questi farmaci e BEP sono già stati discussi sopra.

La flutamide, un farmaco antiandrogenico usato per trattare il cancro alla prostata, può causare sia l'epatite che l'ittero colestatico.

L'epatite acuta può causare il ciproterone e l'etoposide.

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Mezzi che influenzano il sistema nervoso

Tacrin, un farmaco usato per trattare la malattia di Alzheimer, causa l'epatite in quasi il 13% dei pazienti. Un aumento dell'attività delle transaminasi, solitamente durante i primi 3 mesi di trattamento, è notato in metà dei pazienti. Le manifestazioni cliniche sono rare.

Con il ritiro del farmaco, l'attività delle transaminasi diminuisce, con la ripresa della ricezione di solito non eccede la norma, il che suggerisce la possibilità di adattare il fegato alla tacrina. I casi di morte per effetto epatotossico del farmaco non sono descritti, tuttavia, durante i primi 3 mesi di trattamento con tacrina, l'attività delle transaminasi deve essere monitorata.

La pemolina, uno stimolante del sistema nervoso centrale utilizzato nei bambini, provoca epatite acuta (probabilmente causata da un metabolita), che può portare alla morte dei pazienti.

Disulfiram, usato per trattare l'alcolismo cronico, causa epatite acuta, a volte fatale.

Glafenin. La reazione epatica a questo analgesico si sviluppa entro 2 settimane - 4 mesi dopo l'inizio della procedura. Clinicamente, assomiglia a una reazione a zinhoven. Di 12 pazienti con una reazione tossica alla glafenina 5 uccisa.

Clozapina. Questo farmaco per il trattamento della schizofrenia può causare FPN.

Farmaci ad azione prolungata con acido nicotinico (niacina)

I farmaci a base di acido nicotinico a lunga durata d'azione (a differenza delle forme cristalline) possono avere un effetto epatotossico.

La reazione tossica si sviluppa 1-4 settimane dopo l'inizio del trattamento con una dose di 2-4 mg / die, si manifesta come una psicosi e può essere fatale.

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Sintomi di epatite da droga acuta

Nel periodo pre-zheltushnom ci sono sintomi non specifici di lesioni del tratto gastrointestinale, osservati in epatite acuta. A seguito di ciò, si sviluppa l'ittero, accompagnato da una scolorazione delle feci e dall'oscuramento delle urine, nonché da un aumento e dolorabilità del fegato. Uno studio biochimico rivela un aumento dell'attività degli enzimi epatici, indicando la presenza di citolisi degli epatociti. Il livello di y-globuline nel siero aumenta.

Nei pazienti in convalescenza, il livello sierico di bilirubina inizia a diminuire dalla 2-3 a settimana. Se il flusso è sfavorevole, il fegato diminuisce e il paziente muore per insufficienza epatica. La mortalità tra quelli con diagnosi accertata è più alta, più alta rispetto ai pazienti con epatite virale sporadica. Con lo sviluppo del precoma o coma epatico, il tasso di mortalità raggiunge il 70%.

I cambiamenti istologici nel fegato possono non differire in alcun modo dal modello osservato nell'epatite virale acuta. Con un'attività moderata, i moti necrotici vengono rivelati, la cui zona si espande e può coprire diffusamente l'intero fegato con lo sviluppo del suo collasso. La necrosi del ponte si sviluppa spesso; L'infiltrazione infiammatoria è espressa in gradi diversi. A volte in seguito si sviluppa un'epatite cronica.

Il meccanismo di tale danno epatico può essere o nell'effetto dannoso diretto dei metaboliti tossici dei farmaci o nei loro effetti indiretti quando questi metaboliti, agendo come apteni, si legano alle proteine cellulari e causano danno immunitario al fegato.

L'epatite medicinale può causare molti farmaci. A volte questa proprietà del farmaco viene rilevata dopo che è stata messa in vendita. Informazioni su singoli prodotti possono essere ottenute in manuali speciali. Le reazioni tossiche a isoniazide, metildofu e alotano sono descritte in dettaglio, sebbene possano verificarsi con l'uso di altri farmaci. Ogni singolo farmaco può causare diversi tipi di reazioni e le manifestazioni di epatite acuta, colestasi e reazione allergica possono essere combinate.

Le reazioni di solito si verificano molto duramente, specialmente se non interrompe il trattamento. In caso di sviluppo di FPN, può essere richiesto il trapianto di fegato. L'efficacia dei corticosteroidi non è stata dimostrata.

L'epatite da droga acuta è particolarmente comune nelle donne anziane, mentre nei bambini è rara.