Ipocalcemia

L'ipocalcemia è una concentrazione plasmatica totale di calcio inferiore a 8,8 mg/dL (<2,20 mmol/L) con concentrazioni plasmatiche di proteine normali, oppure una concentrazione di calcio ionizzato inferiore a 4,7 mg/dL (<1,17 mmol/L). Possibili cause includono ipoparatiroidismo, carenza di vitamina D e malattie renali.

Le manifestazioni includono parestesia, tetania e, nei casi più gravi, crisi epilettiche, encefalopatia e insufficienza cardiaca. La diagnosi si basa sulla determinazione del livello di calcio nel plasma. Il trattamento dell'ipocalcemia prevede l'introduzione di calcio, talvolta in combinazione con vitamina D.

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Le cause ipocalcemia

L'ipocalcemia può avere diverse cause, alcune delle quali sono elencate di seguito.

Ipoparatiroidismo

L'ipoparatiroidismo è caratterizzato da ipocalcemia e iperfosfatemia, che spesso causano tetania cronica. L'ipoparatiroidismo si verifica quando l'ormone paratiroideo (PTH) è carente, spesso a causa dell'asportazione o della lesione delle paratiroidi durante la tiroidectomia. L'ipoparatiroidismo transitorio si verifica dopo la tiroidectomia subtotale. L'ipoparatiroidismo permanente si verifica in meno del 3% delle tiroidectomie eseguite da chirurghi esperti. I sintomi dell'ipocalcemia si sviluppano solitamente entro 24-48 ore dall'intervento chirurgico, ma potrebbero non manifestarsi per mesi o anni. Il deficit di PTH è più comune dopo la tiroidectomia radicale per cancro o a seguito di un intervento chirurgico sulle paratiroidi stesse (paratiroidectomia subtotale o totale). I fattori di rischio per ipocalcemia grave dopo paratiroidectomia subtotale includono grave ipercalcemia preoperatoria, rimozione di un adenoma di grandi dimensioni e fosfatasi alcalina elevata.

L'ipoparatiroidismo idiopatico è una rara condizione sporadica o ereditaria in cui le paratiroidi sono assenti o atrofizzate. Si manifesta durante l'infanzia. Le paratiroidi sono talvolta assenti nell'aplasia timica e nelle anomalie delle arterie che originano dai rami bronchiali ( sindrome di DiGeorge ). Altre forme ereditarie includono la sindrome da ipoparatiroidismo genetico legato al cromosoma X, il morbo di Addison e la candidosi mucocutanea.

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Pseudoipoparatiroidismo

Lo pseudoipoparatiroidismo comprende un gruppo di patologie caratterizzate non da deficit ormonale, ma da resistenza degli organi bersaglio al PTH. Si osserva una complessa trasmissione genetica di queste patologie.

I pazienti con pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia (osteodistrofia ereditaria di Albright) presentano una mutazione nella proteina stimolante Gsa1 del complesso dell'adenilato ciclasi. Ciò determina un'alterazione della normale risposta fosfaturica renale o un aumento del cAMP urinario al PTH. I pazienti solitamente sviluppano ipocalcemia a causa dell'iperfosfatemia. Possono svilupparsi iperparatiroidismo secondario e patologie ossee. Le anomalie associate includono bassa statura, facies rotonda, ritardo mentale con calcificazione dei gangli della base, accorciamento di metatarsi e metacarpi, lieve ipotiroidismo e altre anomalie endocrine minori. Poiché solo l'allele materno del gene mutato è espresso nel rene, i pazienti con il gene paterno anomalo non svilupperanno ipocalcemia, iperfosfatemia o iperparatiroidismo secondario nonostante presentino caratteristiche somatiche della malattia; questa condizione è talvolta descritta come pseudoipoparatiroidismo.

Sono disponibili meno informazioni sullo pseudoipoparatiroidismo di tipo 1b. Questi pazienti presentano ipocalcemia, iperfosfatemia e iperparatiroidismo secondario, ma non altre anomalie associate.

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo II è ancora meno comune del tipo I. In questi pazienti, il PTH esogeno aumenta il cAMP urinario, ma non ha alcun effetto sull'aumento del calcio plasmatico o del fosfato urinario. Si ipotizza una resistenza intracellulare al cAMP.

Carenza di vitamina D

La carenza di vitamina D può svilupparsi a causa di un apporto alimentare inadeguato o di un ridotto assorbimento dovuto a disturbi epatobiliari o malassorbimento intestinale. Può anche svilupparsi a causa di un metabolismo alterato della vitamina D, che si osserva durante l'assunzione di determinati farmaci (ad esempio fenitoina, fenobarbital, rifampicina) o a causa di un'insufficiente esposizione al sole. Quest'ultima è una causa comune di carenza acquisita di vitamina D negli anziani istituzionalizzati e nelle persone che vivono in climi nordici e indossano indumenti protettivi (ad esempio le donne musulmane in Inghilterra). Nel rachitismo vitamina D dipendente di tipo I (rachitismo da pseudo-carenza di vitamina D), che è una malattia autosomica recessiva, si verifica una mutazione nel gene che codifica per l'enzima 1 idrossilasi. Normalmente, questo enzima nei reni è coinvolto nella conversione della forma inattiva del 25-idrossicolecalciferolo nella forma attiva 1,25-diidrossicolecalciferolo (calcitriolo). Nel rachitismo di tipo II dipendente dalla vitamina D, gli organi bersaglio sono resistenti alla forma attiva dell'enzima. Si osservano carenza di vitamina D, ipocalcemia e grave ipofosfatemia. Si sviluppano debolezza muscolare, dolore e tipiche deformità ossee.

Malattie renali

Le malattie tubulari renali, tra cui l'acidosi tubulare prossimale dovuta a nefrotossine (ad esempio, metalli pesanti) e l'acidosi tubulare distale, possono causare grave ipocalcemia a causa di un'anomala perdita renale di calcio e di una ridotta formazione renale di calcitriolo. Il cadmio, in particolare, causa ipocalcemia danneggiando le cellule tubulari prossimali e compromettendo la conversione della vitamina D.

L'insufficienza renale può portare a ipocalcemia riducendo la formazione di calcitriolo a causa del danno diretto alle cellule renali e sopprimendo l'1-idrossilasi nell'iperfosfatemia.

Altre cause di ipocalcemia

Livelli ridotti di magnesio, come quelli causati da malassorbimento intestinale o da un apporto alimentare inadeguato, possono causare ipocalcemia. Si osserva una carenza relativa di PTH e una resistenza d'organo all'azione del PTH, con conseguenti concentrazioni plasmatiche di magnesio inferiori a 1,0 mg/dL (< 0,5 mmol/L); la reintegrazione della carenza migliora i livelli di PTH e la ritenzione renale di calcio.

La pancreatite acuta causa ipocalcemia perché le sostanze lipolitiche rilasciate dal pancreas infiammato chelano il calcio.

L'ipoproteinemia può ridurre la frazione di calcio plasmatico legata alle proteine. L'ipocalcemia dovuta a un ridotto legame proteico è asintomatica. Poiché il livello di calcio ionizzato rimane invariato, questa condizione è chiamata ipocalcemia fittizia.

Nei pazienti con osteodistrofia fibrosa generalizzata, dopo la correzione chirurgica dell'iperparatiroidismo si osserva un aumento della formazione ossea con compromissione dell'assorbimento di calcio. Questa condizione è chiamata sindrome dell'osso affamato.

Lo shock settico può causare ipocalcemia sopprimendo il rilascio di PTH e diminuendo la conversione della forma inattiva della vitamina in calcitriolo.

L'iperfosfatemia causa ipocalcemia attraverso meccanismi non ancora del tutto compresi. I pazienti con insufficienza renale e conseguente ritenzione di fosfato sono solitamente in posizione supina.

I farmaci che causano ipocalcemia includono principalmente quelli usati per trattare l'ipercalcemia: anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital) e rifampicina; trasfusioni di più di 10 unità di sangue citrato; agenti di contrasto radiologici contenenti l'agente chelante bivalente etilendiamminotetraacetato.

Sebbene una secrezione eccessiva di calcitonina dovrebbe teoricamente causare ipocalcemia, i pazienti con grandi quantità di calcitonina in circolazione nel sangue a causa del carcinoma midollare della tiroide raramente presentano bassi livelli di calcio plasmatico.

Sintomi ipocalcemia

L'ipocalcemia è spesso asintomatica. L'ipoparatiroidismo è spesso sospettato in base alle manifestazioni cliniche (ad esempio, cataratta, calcificazioni dei gangli della base, candidosi cronica nell'ipoparatiroidismo idiopatico).

I sintomi dell'ipocalcemia sono dovuti a un disturbo del potenziale di membrana, che porta a irritabilità neuromuscolare. I crampi muscolari più comuni sono quelli alla schiena e alle gambe. Un'ipocalcemia che si sviluppa gradualmente può causare una lieve encefalopatia diffusa e deve essere sospettata in pazienti con demenza, depressione o psicosi inspiegabili. Talvolta si osserva edema del nervo ottico e, in caso di ipocalcemia prolungata, può svilupparsi cataratta. Un'ipocalcemia grave con livelli di calcio plasmatico inferiori a 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) può causare tetania, laringospasmo e convulsioni generalizzate.

La tetania si sviluppa in caso di grave ipocalcemia, ma può svilupparsi anche a seguito di una diminuzione della frazione ionizzata del calcio plasmatico senza ipocalcemia significativa, come si osserva nell'alcalosi grave. La tetania è caratterizzata da sintomi sensoriali, tra cui parestesia di labbra, lingua, dita e piedi; spasmo carpo-podalico, che può essere prolungato e doloroso; dolore muscolare generalizzato e spasmo dei muscoli facciali. La tetania può essere conclamata con sintomi spontanei o latente, e richiede test provocativi per essere rilevata. La tetania latente si osserva più spesso a livelli di calcio plasmatico di 7-8 mg/dL (1,75-2,20 mmol/L).

I segni di Chvostek e Trousseau sono facilmente eseguibili al letto del paziente per rilevare una tetania latente. Il segno di Chvostek consiste in una contrazione involontaria dei muscoli facciali in risposta a un leggero colpo di martello nell'area del nervo facciale anteriore al condotto uditivo esterno. È positivo in meno del 10% dei soggetti sani e nella maggior parte dei pazienti con ipocalcemia acuta, ma è spesso negativo nell'ipocalcemia cronica. Il segno di Trousseau è un riscontro di spasmo carpo-podalico quando il flusso sanguigno al braccio viene ridotto con un laccio emostatico o un manicotto dello sfigmomanometro posizionato sull'avambraccio per 3 minuti con aria gonfiata a 20 mmHg oltre la pressione arteriosa. Il segno di Trousseau si osserva anche in caso di alcalosi, ipomagnesemia, ipokaliemia, iperkaliemia e in circa il 6% delle persone senza squilibrio elettrolitico.

I pazienti con ipocalcemia grave a volte manifestano aritmie o blocchi cardiaci. In caso di ipocalcemia, l'ECG mostra solitamente un prolungamento degli intervalli QT e ST. Sono presenti anche alterazioni della ripolarizzazione, con un'onda T a punta.

L'ipocalcemia cronica può causare molti altri problemi, come pelle secca e squamosa, unghie fragili e capelli spessi. La candidosi è talvolta osservata in associazione all'ipocalcemia, ma più spesso nei pazienti con ipoparatiroidismo idiopatico. L'ipocalcemia a lungo termine porta allo sviluppo di cataratta.

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Diagnostica ipocalcemia

Ipocalcemia: la diagnosi si basa sul riscontro di un livello di calcio plasmatico totale < 8,8 mg/dL (< 2,20 mmol/L). Tuttavia, dato che bassi livelli di proteine plasmatiche possono ridurre il calcio totale ma non quello ionizzato, il calcio ionizzato deve essere stimato utilizzando l'albumina (Riquadro 1561). Se si sospetta un basso livello di calcio ionizzato, questo deve essere misurato direttamente nonostante un livello di calcio plasmatico totale normale. Nei pazienti con ipocalcemia, è necessario valutare la funzionalità renale (ad es. azoto ureico, creatinina), la fosfatasi sierica, il magnesio e la fosfatasi alcalina.

Se la causa dell'ipocalcemia non è evidente (ad es. alcalosi, insufficienza renale, trasfusione massiva), sono necessarie ulteriori indagini. Poiché l'ipocalcemia è il principale stimolo per la secrezione di PTH, i livelli di PTH dovrebbero essere elevati in caso di ipocalcemia. Livelli di PTH bassi o normali suggeriscono ipoparatiroidismo. L'ipoparatiroidismo è caratterizzato da bassi livelli di calcio plasmatico, alti livelli di fosfato plasmatico e fosfatasi alcalina normale. L'ipocalcemia con alti livelli di fosfato plasmatico suggerisce insufficienza renale.

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo I può essere distinto dalla presenza di ipocalcemia nonostante livelli circolanti di PTH normali o elevati. Nonostante la presenza di livelli circolanti elevati di PTH, cAMP e fosfato sono assenti nelle urine. Il test di provocazione con iniezioni di estratti paratiroidei o di PTH umano ricombinante non causa aumenti dei livelli plasmatici o urinari di cAMP. I pazienti con pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia presentano spesso anche anomalie scheletriche, tra cui bassa statura e accorciamento del primo, quarto e quinto metacarpo. I pazienti con tipo Ib presentano manifestazioni renali senza anomalie scheletriche.

Nello pseudoipoparatiroidismo di tipo II, il PTH esogeno aumenta i livelli urinari di cAMP, ma non causa fosfaturia né aumenta le concentrazioni plasmatiche di calcio. La carenza di vitamina D deve essere esclusa prima di diagnosticare lo pseudoipoparatiroidismo di tipo II.

Nell'osteomalacia o nel rachitismo, le radiografie mostrano alterazioni scheletriche tipiche. I livelli plasmatici di fosfato sono spesso leggermente ridotti e quelli di fosfatasi alcalina sono elevati, a dimostrazione di una maggiore mobilizzazione del calcio dall'osso. I livelli plasmatici di vitamina D attiva e inattiva possono aiutare a differenziare la carenza di vitamina D dalle condizioni vitamina D-dipendenti. Il rachitismo ipofosfatemico familiare si riconosce per la perdita renale di fosfato associata.

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Trattamento ipocalcemia

La tetania viene trattata con 10 ml di soluzione di gluconato di calcio al 10% per via endovenosa. La risposta può essere completa, ma dura solo poche ore. Potrebbero essere necessarie infusioni ripetute di 20-30 ml di soluzione di gluconato di calcio al 10% in 1 litro di soluzione di destrosio al 5% o l'aggiunta di un'infusione continua per le successive 12-24 ore. Le infusioni di calcio sono pericolose nei pazienti trattati con digossina e devono essere somministrate lentamente sotto costante monitoraggio ECG. Se la tetania è associata a ipomagnesemia, può verificarsi una risposta transitoria al calcio o al potassio, ma il recupero completo può avvenire solo con la reintegrazione del deficit di magnesio.

Nell'ipoparatiroidismo transitorio successivo a tiroidectomia e paratiroidectomia parziale, la somministrazione orale di calcio può essere sufficiente. Tuttavia, l'ipocalcemia può essere particolarmente grave e prolungata dopo paratiroidectomia subtotale in pazienti con insufficienza renale cronica o malattia renale allo stadio terminale. Dopo l'intervento chirurgico, può essere necessaria una somministrazione parenterale prolungata di calcio; 1 g di calcio al giorno può essere necessario per 5-10 giorni. Un aumento della fosfatasi alcalina plasmatica in queste circostanze può indicare un rapido assorbimento di calcio nell'osso. La necessità di grandi quantità di calcio parenterale di solito persiste fino alla diminuzione del livello di fosfatasi alcalina.

Nell'ipocalcemia cronica, il calcio orale e talvolta la vitamina D sono solitamente sufficienti. Il calcio può essere somministrato sotto forma di gluconato di calcio (90 g di calcio elementare/1 g) o carbonato di calcio (400 mg di calcio elementare/1 g) per fornire da uno a due grammi di calcio elementare al giorno. Sebbene sia possibile utilizzare qualsiasi forma di vitamina D, i più efficaci sono gli analoghi della forma attiva della vitamina: composti 1-idrossilati, così come il calcitriolo sintetico [1,25(OH)2D] e gli analoghi pseudoidrossilati (diidrotachisterolo). Questi preparati sono più attivi e vengono eliminati dall'organismo più rapidamente. Il calcitriolo è particolarmente utile nell'insufficienza renale perché non richiede alterazioni metaboliche. I pazienti con ipoparatiroidismo rispondono solitamente a dosi di 0,5-2 mcg/die per via orale. Nello pseudoipoparatiroidismo, a volte può essere utilizzato il solo calcio orale. L'effetto del calcitriolo si ottiene assumendo 1-3 mcg/die.

L'integrazione di vitamina D è inefficace senza un adeguato apporto di calcio (1-2 g di calcio elementare/die) e fosfato. L'intossicazione da vitamina D con grave ipercalcemia sintomatica può essere una grave complicanza del trattamento con analoghi della vitamina D. Una volta stabilizzati i livelli di calcio, è necessario monitorarli quotidianamente per il primo mese e successivamente a intervalli di 1-3 mesi. La dose di mantenimento di calcitriolo o diidrotachisterolo viene solitamente ridotta gradualmente nel tempo.

Il rachitismo dovuto a carenza di vitamina D viene solitamente trattato con 400 UI/die di vitamina D (come vitamina D2 o D3); in caso di osteomalacia, vengono somministrate 5000 UI/die di vitamina D per 6-12 settimane, per poi ridurla gradualmente a 400 UI/die. Nelle fasi iniziali del trattamento è consigliabile un'integrazione di 2 g di calcio al giorno. Nei pazienti con rachitismo o osteomalacia dovuti a insufficiente esposizione solare, l'esposizione al sole o l'uso di lampade ultraviolette possono essere sufficienti.

Nel rachitismo di tipo I vitamina D-dipendente, 0,25-1,0 mcg di calcitriolo al giorno sono efficaci. Nei pazienti con rachitismo di tipo II vitamina D-dipendente, la vitamina D non è efficace per il trattamento [un termine più comprensibile è "resistenza ereditaria alla 1,25(OH)2D").

L'ipocalcemia viene trattata in base alla gravità del danno osseo. Nei casi gravi, sono necessari fino a 6 mcg/kg di peso corporeo o 30-60 mcg/die di calcitriolo, con l'aggiunta di un massimo di 3 g di calcio elementare al giorno. Durante il trattamento con vitamina D, è necessario monitorare i livelli di calcio plasmatico; l'ipercalcemia, che a volte si sviluppa, di solito risponde rapidamente alle variazioni del dosaggio di vitamina D.