Cause e patogenesi del feocromocitoma (cromaffinoma)

Circa il 10% di tutti i casi di neoplasie da tessuto cromaffine è correlato alla forma familiare della malattia. L'ereditarietà avviene secondo il modello autosomico dominante con elevata variabilità fenotipica. Lo studio dell'apparato cromosomico nella forma familiare non ha evidenziato anomalie.

L'eziologia dei tumori del tessuto cromaffine, come della maggior parte delle neoplasie, è attualmente sconosciuta.

La patogenesi del feocromocitoma si basa sull'effetto delle catecolamine secrete dal tumore sull'organismo. Da un lato, è determinata dalla quantità, dal rapporto e dal ritmo della secrezione di catecolamine e, dall'altro, dallo stato dei recettori alfa e beta-adrenergici del miocardio e della parete vascolare (dall'aorta e dalle arterie coronarie alle arteriole dei muscoli scheletrici e degli organi interni). Inoltre, i disturbi metabolici, in particolare quelli dei carboidrati e delle proteine, nonché lo stato funzionale del pancreas, della tiroide e del complesso iuxtaglomerulare, rivestono un'importanza significativa. Le cellule cromaffini appartengono al sistema APUD, pertanto, in condizioni di degenerazione tumorale, sono in grado di secernere, oltre alle catecolamine, altre ammine e peptidi, come serotonina, VIP e attività simil-ACTH. Ciò apparentemente spiega la diversità del quadro clinico della malattia, nota da oltre 100 anni, ma che tuttavia causa ancora difficoltà nella diagnosi.

Anatomia patologica del feocromocitoma

Microscopicamente, si distinguono feocromocitomi maturi e immaturi (maligni), ma anche le varianti mature sono caratterizzate da strutture bizzarre dovute al maggiore polimorfismo delle cellule e alla peculiarità del loro orientamento. All'interno di un tumore, i nuclei e il citoplasma delle cellule adiacenti variano notevolmente per dimensioni e caratteristiche morfologiche. A seconda della predominanza di una o dell'altra struttura, si distinguono almeno tre tipi di struttura del feocromocitoma: I - trabecolare, II - alveolare e III - discomplesso. Esiste anche il tipo IV - solido. I tumori di tipo I sono formati principalmente da trabecole di cellule poligonali separate da vasi sanguigni sinusoidali; il colore del citoplasma cellulare varia dal grigio-blu al rosa, spesso con un gran numero di granuli bruno-eosinofili; i nuclei sono spesso polimorfici, disposti eccentricamente. I feocromocitomi di tipo II sono formati principalmente da strutture alveolari di grandi cellule rotondeggianti-poligonali, nella maggior parte dei casi con citoplasma vacuolizzato in misura variabile; i granuli secretori sono localizzati nei vacuoli. La variante discomplessa di tipo III della struttura è caratterizzata da una disposizione caotica delle cellule tumorali, separate da strati di tessuto connettivo e capillari. Le cellule sono molto grandi e polimorfiche. La maggior parte dei feocromocitomi, di norma, ha una struttura mista, in cui sono rappresentate tutte le strutture descritte; inoltre, si possono riscontrare aree di struttura pericitica, simile a quella del sarcoma.

La microscopia elettronica distingue due tipi di cellule tumorali: con e senza granuli neurosecretori distinti. Le cellule del primo tipo contengono un numero variabile di granuli, di dimensioni, forma e densità elettronica variabili. Il loro diametro varia da 100 a 500 nm; il polimorfismo dei granuli riflette sia gli stadi di sviluppo dei feocromocitomi sia la diversità dei prodotti di secrezione da essi prodotti. La maggior parte dei tumori esaminati al microscopio elettronico è noradrenalina.

I feocromocitomi benigni sono di piccole dimensioni. Il loro diametro non supera i 5 cm e il loro peso è di 90-100 g. Sono caratterizzati da una crescita lenta, gli elementi tumorali non crescono attraverso la capsula e non presentano crescita angioinvasiva. Sono solitamente monolaterali. I feocromocitomi maligni (feocromoblastomi) sono molto più grandi, con un diametro da 8 a 30 cm e un peso fino a 2 kg o più. Tuttavia, le piccole dimensioni non escludono la natura maligna della crescita tumorale. Questi feocromocitomi sono solitamente intimamente fusi con gli organi circostanti e il tessuto adiposo. La capsula ha uno spessore irregolare, assente in alcuni punti. La superficie di taglio è maculata; aree di degenerazione e necrosi locale si alternano ad aree di aspetto normale, con emorragie recenti e pregresse e cavità cistiche. Spesso si riscontra una cicatrice al centro del tumore. I feocromocitomi mantengono la loro struttura organoide e solo in caso di cataplasia pronunciata questa viene persa. In termini di istostruttura, assomigliano alle varianti mature, ma il tipo predominante è discomplesso. In caso di cataplasia pronunciata, il tumore acquisisce una somiglianza con un sarcoma a cellule epitelioidi o a cellule fusiformi.

I feocromoblastomi sono caratterizzati da una marcata crescita infiltrativa. Sono caratterizzati da metastasi linfogene-ematogene. La loro reale frequenza è ancora sconosciuta, poiché le metastasi del feocromoblastoma potrebbero non manifestarsi per molti anni. I feocromocitomi maligni sono spesso bilaterali e multipli. Oltre ai tumori maligni, esiste un gruppo di tumori maligni borderline, che occupano una posizione intermedia tra le varianti benigne e maligne in termini di caratteristiche macroscopiche e microscopiche. La caratteristica diagnostica differenziale più importante per i tumori di questo gruppo è l'infiltrazione della capsula a varie profondità da parte di complessi tumorali, il polimorfismo cellulare e nucleare focale, sebbene nettamente espresso, la struttura prevalentemente mista e la predominanza della divisione amiotica delle cellule tumorali rispetto a quella mitotica. Questa variante è predominante tra i feocromocitomi.

La maggior parte dei tumori surrenalici è associata a un massiccio sviluppo di tessuto adiposo bruno. In alcuni casi, abbiamo osservato la formazione di ibernomi.

Le dimensioni dei tumori dei paragangli cromaffini variano notevolmente e non sono sempre correlate alla natura della crescita del feocromocitoma. I tumori più grandi si trovano più spesso nello spazio retroperitoneale. Di solito, si tratta di formazioni ben incapsulate. In sezione, la loro sostanza è di struttura uniforme, con aree emorragiche, di colore dal bianco al marrone. Microscopicamente, i paragangliomi benigni sono caratterizzati da struttura organoide e abbondante vascolarizzazione. Si distinguono varianti strutturali solide, trabecolari e simil-angiomatose, nonché una forma mista. Le varianti maligne di questi tumori sono caratterizzate da crescita infiltrativa, perdita di complessi vascolo-cellulari, solidificazione, pronunciati fenomeni di polimorfismo e atipismo cellulare e nucleare.

La microscopia elettronica rivela anche due tipi di cellule nei paragangli: chiare e scure. Le cellule chiare sono per lo più poligonali; sono connesse tra loro da desmosomi; spesso si uniscono all'endotelio dei capillari. Contengono molti mitocondri; il complesso lamellare si sviluppa in modo diverso nelle diverse cellule. Vi è un'abbondanza di granuli neurosecretori di varie forme, con un diametro da 40 a 120 nm. Le cellule scure sono di dimensioni più piccole, situate singolarmente, e i granuli secretori sono rari.

Lo sviluppo del quadro clinico del feocromocitoma può anche essere causato da iperplasia della midollare surrenale, che ne determina un aumento di massa, a volte anche di due volte. L'iperplasia è diffusa, meno frequentemente diffusa-nodulare. Tale midollare è formata da grandi cellule rotondeggianti-poligonali con nuclei vescicolari ipertrofici e abbondante citoplasma granulare.

I pazienti con feocromocitoma presentano talvolta ipercoagulazione locale, ad esempio nell'area dei glomeruli renali, che può causare lo sviluppo di glomerulosclerosi focale segmentale (con deposizione di IgM, C3 e fibrinogeno) e sindrome nefrotossica. Questi fenomeni sono reversibili. Inoltre, sono stati descritti oltre 30 casi di pazienti con feocromocitoma in combinazione con stenosi dell'arteria renale. In alcuni casi, la patologia è causata da displasia fibromuscolare della parete vascolare. La maggior parte dei pazienti con feocromocitoma presenta capillari e arteriosclerosi con desolazione dei glomeruli, nonché nefrite interstiziale. Tumori di grandi dimensioni che comprimono il rene ne causano la tiroidizzazione. In altri organi interni si osservano alterazioni caratteristiche dell'ipertensione.