Cause e patogenesi di acromegalia e gigantismo

La stragrande maggioranza dei casi della malattia è sporadica, ma sono stati descritti casi di acromegalia familiare.

La teoria della sindrome ipofisaria fu avanzata già alla fine del XIX secolo. Successivamente, ricercatori principalmente nazionali dimostrarono l'incoerenza dei concetti localistici sul ruolo esclusivo dell'ipofisi nella patogenesi della malattia, avvalendosi di un ampio materiale clinico. Si dimostrò che alterazioni patologiche primarie nel diencefalo e in altre parti del cervello svolgono un ruolo significativo nel suo sviluppo.

Una caratteristica tipica dell'acromegalia è l'aumentata secrezione dell'ormone della crescita. Tuttavia, non sempre si osserva una relazione diretta tra il suo contenuto nel sangue e i segni clinici dell'attività della malattia. In circa il 5-8% dei casi, con un livello basso o addirittura normale di ormone somatotropo nel siero, i pazienti presentano un'acromegalia marcata, che si spiega con un aumento relativo del contenuto di una forma speciale di ormone della crescita ad alta attività biologica o con un aumento isolato del livello di IGF.

L'acromegalia parziale, caratterizzata dall'ingrossamento di singole parti dello scheletro o di organi, di solito non è associata a una secrezione eccessiva dell'ormone della crescita ed è un'ipersensibilità congenita dei tessuti locali.

La letteratura descrive un'ampia gamma di condizioni patologiche e fisiologiche che hanno una relazione diretta o indiretta con lo sviluppo dell'acromegalia. Tra queste figurano stress psicoemotivo, gravidanze frequenti, parto, aborti, sindromi climateriche e post-castrazione, tumori cerebrali extraipofisari, traumi cranici con commozione cerebrale, l'influenza di processi infettivi specifici e aspecifici sul sistema nervoso centrale.

Pertanto, le cause dell'acromegalia come sindrome possono essere una patologia primaria dell'ipotalamo o delle parti sovrastanti del sistema nervoso centrale, che porta alla stimolazione della funzione somatotropa e all'iperplasia delle cellule pituitarie; lo sviluppo primario di un processo tumorale nella ghiandola pituitaria con ipersecrezione autonoma dell'ormone somatotropo o delle sue forme attive; un aumento del contenuto o dell'attività dell'IGF nel sangue, che influisce direttamente sulla crescita dell'apparato osseo e articolare; una maggiore sensibilità all'azione dell'ormone somatotropo o dell'IGF dei tessuti periferici; tumori che secernono ormone somatotropo o fattore di rilascio di STH ed ectopici in altri organi e tessuti del corpo: polmoni, stomaco, intestino, ovaie.

Anatomia patologica

La causa principale di acromegalia e gigantismo sono gli adenomi ipofisari delle cellule somatotrope e delle cellule secernenti somatotropina e prolattina, il cui rapporto varia da caso a caso. Esistono due tipi di adenomi ipofisari che producono ormone somatotropo: gli adenomi a cellule acidofile (a granulazione ricca e debolmente granulata) e gli adenomi cromofobi. Molto raramente, i somatotropinomi sono tumori a cellule oncocitiche.

L'adenoma a cellule acidofile è un tumore benigno, incapsulato o non incapsulato, solitamente costituito da cellule acidofile, meno frequentemente da una miscela di grandi cellule cromofobe o forme transizionali. Le cellule tumorali formano cordoni e campi separati da uno stroma riccamente vascolarizzato. Sono identificate a livello di microscopia ottica, ultrastrutturalmente e immunocitochimicamente come somatotrofe con numerosi granuli secretori con un diametro di 300-400 nm. Alcune cellule contengono grandi nucleoli, un reticolo endoplasmatico intensamente sviluppato e un piccolo numero di granuli secretori, che riflette la loro elevata attività secretoria.

Gli adenomi ipofisari cromofobi causano lo sviluppo di acromegalia o gigantismo in media nel 5% dei pazienti. Si tratta di tumori scarsamente granulati. Le cellule che li formano sono più piccole di quelle acidofile, il citoplasma è scarso con un piccolo numero di granuli elettrondensi di 80-200 nm di diametro con una membrana elettrondensa e un'areola perigranulare. Il nucleo cellulare è compatto e contiene nucleoli. Le cellule più grandi includono un gran numero di granuli secretori, sebbene in numero inferiore rispetto agli adenomi acidofili. Gli adenomi cromofobi di struttura solida o trabecolare occupano la parte laterale inferiore dell'ipofisi. Sono stati descritti casi in cui adenomi cromofobi con caratteristiche ultrastrutturali di cellule produttrici di TSH, ma anche secernenti ormone somatotropo, sono alla base dello sviluppo di acromegalia.

In alcuni pazienti con acromegalia e gigantismo, a causa dell'ipersecrezione di STH-RH da parte dell'ipotalamo, si verifica un'iperplasia diffusa o multifocale delle cellule acidofile nell'ipofisi. L'acromegalia può svilupparsi anche in pazienti con apudomi di varie localizzazioni, con tumori delle cellule insulari che producono ormone somatotropo o STH-RH, che stimola le cellule somatotrope dell'adenoipofisi. Talvolta ha un effetto paracrino, stimolando la produzione di ormone somatotropo da parte delle cellule tumorali stesse. STH-RH è prodotto anche da gangliocitomi dell'ipotalamo, carcinomi polmonari a cellule dell'avena e a cellule squamose e carcinoidi bronchiali.

Circa il 50% dei pazienti affetti da acromegalia presenta una tiroide nodulare ingrossata, che potrebbe essere dovuta all'iperproduzione di TSH da parte delle cellule tumorali.

I pazienti con acromegalia e gigantismo presentano splancnomegalia causata da ipertrofia delle strutture parenchimatose e da eccessiva crescita di tessuto fibroso. L'ipertrofia delle ghiandole surrenali in alcuni pazienti è associata a iperproduzione di ACTH sia da parte delle cellule tumorali che del tessuto paraadenomatoso ipofisario. La crescita ossea e le alterazioni patologiche in essa presenti sono causate da un'elevata attività funzionale degli osteoblasti. Nella fase avanzata della malattia, queste alterazioni sono simili a quelle del morbo di Paget.

I pazienti con acromegalia appartengono al gruppo a rischio per polipi e cancro intestinale. Sono presenti in oltre il 50% dei pazienti e sono associati a stigmi cutanei (papillomatosi), marcatori esterni dei polipi del colon.