Cause e patogenesi dell'ovaio policistico

La causa e la patogenesi della sindrome dell'ovaio policistico sono sconosciute. L'ipotesi iniziale del ruolo principale della sclerosi della tunica albuginea nella patogenesi, che impedisce l'ovulazione, è stata respinta, poiché è stato dimostrato che la sua gravità è un sintomo androgeno-dipendente.

Uno dei principali fattori patogenetici della sindrome dell'ovaio policistico, che determina in larga misura il quadro clinico della malattia, è l'iperandrogenismo della genesi ovarica, associato a una compromissione della funzione gonadotropa. Studi preliminari sui livelli di androgeni, o più precisamente sui loro metaboliti sotto forma di 17-chetosteroidi totali e frazionari (17-KS), hanno mostrato una loro significativa diffusione nella sindrome dell'ovaio policistico, da valori normali a moderatamente elevati. La determinazione diretta degli androgeni nel sangue (testosterone - T, androstenedione - A) con metodo radioimmunologico ha rivelato un loro aumento costante e affidabile.

Negli anni '60, diversi ricercatori hanno condotto studi in vitro sulla steroidogenesi nel tessuto ovarico. Incubando sezioni ovariche di ovaie policistiche con A marcato, VB Mahesh e RB Greenblatt hanno scoperto un eccessivo accumulo di deidropiandrosterone (DHEA). Quando A veniva aggiunto all'incubatore, veniva rapidamente convertito in estrogeni e, dopo l'aggiunta di gonadotropina corionica, il livello di DHEA aumentava.

GF Erickson ha dimostrato che sia nelle ovaie policistiche che in quelle normali, l'eccessiva produzione di testosterone (T) e androgeni (A) si verifica nei piccoli follicoli in maturazione che non hanno raggiunto i 6 mm di diametro, poiché in questi follicoli le cellule della granulosa non hanno ancora raggiunto la maturità e l'attività aromatasica non si è manifestata. Secondo la teoria bicellulare di Falk, gli estrogeni vengono sintetizzati in due fasi in due gruppi di cellule: nella teca interna dei follicoli, la sintesi avviene principalmente a livello di testosterone e A, e la loro aromatizzazione in estrogeni (E2 ed E1) avviene nella granulosa. Secondo GF Erickson et al., nei follicoli di grandi dimensioni di donne sane e di donne con ovaie policistiche, le cellule della granulosa hanno la stessa attività aromatasica e aromatizzano T e A in E2 ed E1 in eguale quantità. L'attività aromatasica delle cellule della granulosa è sotto il controllo dell'FSH ipofisario. Inoltre, K. Savard, BF Rice, ha dimostrato che, sia nelle ovaie sane che in quelle policistiche, il testosterone è un prodotto unico dello stroma e, data la sua iperplasia dovuta all'iperstimolazione dell'ormone luteinizzante, l'eccesso di testosterone nel sangue è del tutto comprensibile. Un'ulteriore fonte di androgeni nel corpo femminile può essere il metabolismo periferico.

La maggior parte dei ricercatori riscontra livelli elevati di ormone luteinizzante, assenza del suo picco ovulatorio, livelli normali o ridotti di FSH nella sindrome dell'ovaio policistico. In questo caso, il rapporto LH/FSH è sempre alterato, con una predominanza dell'ormone luteinizzante. L'alterazione della regolazione gonadotropica non si limita al sistema ipotalamo-ipofisario. AD Dobracheva ha rivelato un'alterazione dell'interazione intraovarica dell'ormone luteinizzante con il recettore, ovvero nella prima fase della regolazione gonadotropica. È stata riscontrata una correlazione tra il livello di testosterone ovarico e le caratteristiche del legame dell'ormone luteinizzante marcato nel tessuto interstiziale delle ovaie. Tuttavia, livelli elevati di LH potrebbero non essere associati a disturbi ipotalamici primari, ma essere causati da iperandrogenismo primario.

Pertanto, non è l'iperandrogenismo in sé a portare a un aumento del livello di ormone luteinizzante, ma un eccesso di E2 formatosi a seguito del metabolismo periferico (soprattutto nel tessuto adiposo) degli androgeni in estrogeni (A-E1). L'estrone (E1) sensibilizza l'ipofisi all'LH-RH, con conseguente aumento della secrezione di ormone luteinizzante.

Il picco ovulatorio di quest'ultimo è assente. La sensibilizzazione dell'ipofisi all'LH-RH è confermata da un test con ormone luteinizzante 100 mcg per via endovenosa, che rivela una risposta iperergica dell'ormone luteinizzante, ma non dell'FSH. Livelli elevati di ormone luteinizzante causano iperplasia dello stroma ovarico, che porta a un'aumentata sintesi di androgeni ovarici. Inoltre, la teca interna dei follicoli in condizioni di anovulazione e insufficiente maturazione delle cellule della granulosa è anch'essa una fonte di androgeni.

Il meccanismo potrebbe essere avviato nel periodo prepuberale, adrenarca, quando si verifica un aumento degli androgeni surrenalici indipendentemente dalla secrezione di ACTH, poiché in questa fase non si verifica un parallelo aumento della secrezione di cortisolo. L'aumento dei livelli di androgeni può portare a un aumento della produzione di estrogeni estraghilari, che a sua volta causerà un aumento di LH/FSH. La base androgenica di questa sindrome si sposta quindi dal surrene all'ovaio.

Il ruolo delle ghiandole surrenali nella patogenesi della sindrome dell'ovaio policistico non si limita al periodo adrenarca. Numerosi tentativi di differenziare chiaramente il contributo degli androgeni a livello surrenalico e ovarico mediante test di soppressione e stimolazione e cateterizzazione selettiva delle vene ovariche e surrenaliche non hanno prodotto alcun risultato. Circa il 20% delle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico presenta un aumento dei livelli di escrezione di 17-KS, ma è importante sottolineare che questo indicatore riflette principalmente il contenuto di DHEA e A, e non di testosterone.

Il DHEA e il suo solfato sono i principali androgeni surrenalici. La loro soppressione da parte del desametasone nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico indica la genesi surrenalica dell'iperandrogenismo. I livelli di T (testosterone), A e 17-OH-progesterone sono debolmente soppressi dal desametasone, il che indica la loro origine ovarica. Questi studi suggeriscono, ma non stabiliscono con esattezza, che l'iperandrogenismo nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico sia misto: surrenalico e ovarico. In alcune pazienti con sindrome dell'ovaio policistico è stata rilevata iperplasia surrenalica. ML Leventhal indica che una significativa secrezione di androgeni da parte delle ovaie policistiche può portare a un blocco parziale del sistema enzimatico labio-idrossilasi nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. Questi risultati si basano su un maggiore aumento di deidroepiandrosterone (DHEA), 17-pregnenolone, progesterone e 17-OH-progesterone nelle pazienti con questa sindrome in risposta a una stimolazione prolungata con ACTH. Molti autori concludono che nella sindrome dell'ovaio policistico si verifica un iperandrogenismo combinato, ovarico e surrenalico.

Un altro importante legame patogenetico nella virilizzazione nelle donne è un'alterazione del legame degli androgeni da parte della globulina legante il testosterone-estradiolo (TEBG). Gli ormoni vengono trasferiti dalla fonte alla destinazione in forma legata. La TEBG è sintetizzata nel fegato e il suo peso molecolare relativo è di circa 100.000. La più alta capacità di legame della TEBG è stata riscontrata per il DNT (tre volte superiore a quella del T e 9 volte superiore a quella dell'E2). A e DHEA non si legano alla TEBG. La concentrazione di globulina legante il testosterone-estradiolo nel plasma delle donne adulte è 2 volte superiore a quella degli uomini. Questa differenza è dovuta al fatto che la sua produzione è stimolata dagli estrogeni e soppressa dagli androgeni. Pertanto, le donne con iperandrogenismo presentano una concentrazione di TEBG inferiore rispetto alle donne sane. Il grado di attività biologica degli androgeni è determinato dal livello di steroidi liberi (gli steroidi legati alla TEBG sono biologicamente inattivi).

Bisogna ricordare che anche un eccesso di glucocorticoidi, un eccesso di STH e una carenza di ormoni tiroidei portano a una diminuzione della concentrazione di questa globulina.

Oltre all'E2, gli ormoni tiroidei sono gli unici ormoni che stimolano la produzione di TESG.

Negli ultimi anni, è stato riscontrato che le pazienti con ovaio policistico presentano iperprolattinemia nel 20-60% dei casi, il che suggerisce anomalie dopaminergiche nel sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio. Si ritiene che alti livelli di prolattina possano aumentare l'iperandrogenismo surrenalico. ME Quigley ha riscontrato una netta diminuzione dei livelli elevati di LH dopo somministrazione di dopamina (DA), ovvero le pazienti con ovaio policistico hanno mostrato una maggiore sensibilità dell'ormone luteinizzante all'effetto inibitorio della DA. I dati ottenuti indicano che un aumento dei livelli di LH può essere associato a un minore effetto dopaminergico endogeno sulla secrezione dell'ormone luteinizzante nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. Studi recenti hanno dimostrato che un'eccessiva produzione di beta-endorfina può svolgere un ruolo nella patogenesi della sindrome dell'ovaio policistico, soprattutto in presenza della triade: amenorrea - obesità - iperandrogenismo.

Come ha sottolineato SS C. Yen, sono stati segnalati casi in cui la sindrome potrebbe manifestarsi come una malattia ereditaria dominante e legata al cromosoma X. In alcuni pazienti è stata osservata la scomparsa del braccio lungo del cromosoma X, un mosaicismo. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con sindrome dell'ovaio policistico presenta un cariotipo normale, pari a 46/XX.

Di particolare interesse è il sottogruppo di pazienti con sindrome dell'ovaio policistico in famiglie con ipertecosi ovarica (tecomatosi), che è spesso difficile da distinguere clinicamente dalla sindrome dell'ovaio policistico. Le forme familiari di questa malattia indicano disturbi genetici. Allo stesso tempo, negli ultimi anni è stato identificato il ruolo dell'insulina nella patogenesi della tecomatosi. RL Barbieri ha dimostrato che esiste una stretta relazione tra iperandrogenismo e iperinsulinemia. L'insulina potrebbe essere coinvolta nella steroidogenesi ovarica nell'uomo. In incubazioni di stroma ovarico di donne sane, LH e insulina hanno agito come agonisti, stimolando la produzione di A e T.

Anatomia patologica. Nella maggior parte delle donne con sindrome di Stein-Leventhal, le ovaie mantengono la loro normale forma ovoidale. Solo in un piccolo numero di pazienti assumono un'insolita forma "a salsiccia". Sono più grandi delle ovaie di donne sane della stessa età: nelle donne sotto i 30 anni, il volume ovarico è aumentato di 1,5-3 volte, e nelle pazienti di età superiore di 4-10 volte. Le ovaie più grandi si trovano nelle donne con tecomatosi ovarica stromale. L'ingrossamento è bilaterale, simmetrico, raramente monolaterale o asimmetrico. In un piccolo numero di pazienti, le ovaie non superano le dimensioni normali. La loro superficie è liscia, perlescente, spesso con un pattern vascolare pronunciato. Queste ovaie si distinguono per la loro insolita densità. La sezione rivela un numero variabile di follicoli alterati cisticamente, con un diametro da 0,2 a 1 cm. Nella tecomatosi ovarica stromale, i follicoli cisticamente alterati sono piccoli, numerosi e disposti a forma di collana sotto la capsula. La loro cavità è riempita da contenuto trasparente, a volte emorragico. La corteccia è espansa. I suoi strati più profondi sono giallastri. In altri casi di sindrome dell'ovaio policistico, il tessuto ovarico è di colore bianco marmoreo.

Istologicamente, sono caratteristici l'ispessimento e la sclerosi dell'involucro proteico e della parte superficiale della corteccia. Lo spessore della capsula può raggiungere i 500-600 nm, ovvero 10-15 volte superiore al normale. Nella corteccia, nella maggior parte dei casi, è conservato il numero di follicoli primordiali caratteristico dell'età. Si riscontrano anche follicoli a diversi stadi di maturazione. I follicoli antrali sono più spesso soggetti ad atresia cistica. Alcuni follicoli in maturazione, come quelli alterati cisticamente, vanno anche incontro a una fase di atresia fibrosa, ma meno frequentemente rispetto alle donne sane. La maggior parte dei follicoli atresici cisticamente persiste. Ecco perché le ovaie delle pazienti con sindrome di Stein-Leventhal differiscono principalmente dalle ovaie delle donne sane e dalle ovaie policistiche di altre eziologie. La persistenza dei follicoli cistici causa, insieme all'ipertrofia della corteccia e all'ispessimento dell'involucro proteico, un aumento della massa e delle dimensioni delle ovaie. I follicoli cistici differiscono per dimensioni e caratteristiche morfologiche del loro involucro interno (teca esterna). In più della metà dei pazienti, compresi quelli con tecomatosi stromale, alcuni follicoli cistici presentano una teca interna insufficientemente differenziata, formata da cellule fibroblastiche simili alle cellule dell'involucro esterno (teca esterna) del follicolo. Tuttavia, a differenza di queste ultime, sono leggermente ingrandite, con confini più netti. Queste cellule sono disposte con il loro asse longitudinale perpendicolare alla cavità del follicolo, a differenza delle cellule dell'involucro esterno. Tra queste, sono presenti alcune cellule tecali epitelioidi ipertrofiche.

Un altro tipo di involucro interno è intatto, come nei follicoli maturi, formato da 3-6, a volte 6-8 file di cellule tecali rotonde-poligonali. I follicoli cistici con questo tipo di involucro interno si riscontrano più spesso nei pazienti con iperandrogenismo di origine surrenalica, sebbene siano presenti in quantità variabili in tutti i pazienti.

Nel processo di atresia cistica, la teca interna spesso va incontro ad atrofia e viene sostituita da tessuto connettivo ialinizzato o da cellule dello "stroma" ovarico circostante. Tali follicoli si trovano in quantità variabili in tutte le pazienti. Una marcata iperplasia del rivestimento interno dei follicoli cistici, che ne causa l'ipertrofia, si verifica solo nelle pazienti con tecomatosi stromale delle ovaie. Tale teca interna è formata da 6-8-12 file di grandi cellule epitelioidi con citoplasma schiumoso chiaro e nuclei di grandi dimensioni. Tali cellule sono disposte in colonne simili alle colonne della zona fascicolare della corteccia surrenale. Nelle ovaie con tecomatosi stromale, la teca interna ipertrofica persiste anche nell'atresia fibrosa dei follicoli.

L'atresia precoce dei follicoli in maturazione è la causa dell'assenza di quelli pronti per l'ovulazione, di conseguenza corpi lutei e corpi alba sono estremamente rari. Tuttavia, se si verifica un'ovulazione spontanea, si forma un corpo luteo, il cui sviluppo inverso avviene più lentamente rispetto alle donne sane. Spesso, i corpi lutei che hanno subito un'involuzione incompleta persistono a lungo, così come i corpi alba. L'uso di clomifene, gonadotropine, steroidi e altri farmaci per il trattamento della sindrome di Stein-Leventhal e per la stimolazione dell'ovulazione è spesso accompagnato da ovulazioni multiple e dalla formazione di cisti dei corpi lutei. Pertanto, negli ultimi anni, corpi lutei e/o cisti dei corpi lutei sono stati riscontrati abbastanza spesso nel tessuto ovarico resecato di pazienti con sindrome di Stein-Leventhal (ovaie policistiche). In questo caso, l'involucro proteico ispessito e sclerosato non interferisce con l'ovulazione.

Il tessuto interstiziale della corteccia ovarica nella sindrome di Stein-Leventhal (ovaie policistiche) è più voluminoso rispetto alle ovaie di donne sane. Le alterazioni proliferative che ne causano l'eccessivo sviluppo si verificano apparentemente nelle fasi precoci della malattia. Solo nelle ovaie con tecomatosi stromale si osserva un costante aumento della proliferazione delle cellule del tessuto interstiziale, con conseguente iperplasia stromale corticale nodulare o diffusa. È questo che causa un aumento significativo delle dimensioni delle ovaie nelle pazienti con tecomatosi stromale. Queste mostrano anche la trasformazione delle cellule del tessuto interstiziale in cellule epitelioidi, simili alle cellule tecali, e l'accumulo di lipidi nel loro citoplasma, incluso il colesterolo in forma libera e legata. Queste cellule poligonali con citoplasma vacuolizzato in misura variabile sono sparse singolarmente o in nidi tra le cellule fusiformi del tessuto interstiziale, formando focolai di tecomatosi di varie dimensioni. L'abbondanza di lipidi citoplasmatici determina la colorazione giallastra delle aree di tecomatosi.

Anche il tessuto interstiziale è soggetto ad alterazioni atrofiche e sclerotiche, per lo più di natura focale.

Nel processo di atresia cistica, l'epitelio follicolare degenera ed esfolia, con conseguente perdita dello strato della granulosa nella maggior parte dei follicoli. Fanno eccezione i follicoli cistici con una membrana interna insufficientemente differenziata: conservano sempre fino a 2-3 file di cellule follicolari.

Secondo gli studi istochimici di M.E. Bronstein et al. (1967, 1968), nelle ovaie delle pazienti con sindrome di Stein-Leventhal si trovano gli stessi enzimi che assicurano la biosintesi degli steroidi e che si trovano nelle ovaie delle donne sane, vale a dire 3-beta-ossisteroide deidrogenasi, NAD- e NADP-tetrazolio reduttasi, glucosio-6-fosfato deidrogenasi, alchil deidrogenasi, ecc. La loro attività è del tutto paragonabile all'attività dei corrispondenti enzimi nelle ovaie delle donne sane.

Pertanto, l'iperproduzione di androgeni di origine ovarica osservata nella sindrome di Stein-Leventhal (ovaie policistiche) è causata principalmente dalla presenza di un eccesso di cellule produttrici di androgeni nelle ovaie a causa della loro persistenza nell'atresia cistica e fibrosa dei follicoli. Le cellule tecali stromali dei focolai di tecomatosi contribuiscono significativamente all'iperproduzione di androgeni da parte del tessuto ovarico, come è stato dimostrato anche immunoistochimicamente. Le alterazioni sclerotiche osservate nelle ovaie delle pazienti con sindrome di Stein-Leventhal (sclerosi della tunica albuginea, del tessuto interstiziale, delle pareti vascolari) sono secondarie. Esse, come le manifestazioni varicose della malattia, sono causate dall'iperandrogenismo e ne costituiscono la manifestazione.