Malattie mitocondriali dovute a un'alterata ossidazione dei beta acidi grassi

Lo studio delle malattie mitocondriali causate da una compromissione della beta-ossidazione degli acidi grassi con diverse lunghezze di catena carboniosa è iniziato nel 1976, quando gli scienziati hanno descritto per la prima volta pazienti con deficit di acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a catena media e acidemia glutarica di tipo II. Attualmente, questo gruppo di malattie comprende almeno 12 forme nosologiche indipendenti, la cui origine è associata a disturbi geneticamente determinati del trasporto transmembrana degli acidi grassi (deficit sistemico di carnitina, deficit di carnitina palmitoiltransferasi I e II, acilcarnitina-carnitina traslocasi) e alla loro successiva beta-ossidazione mitocondriale (deficit di acil-CoA e 3-idrossi-acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi con diverse lunghezze di catena carboniosa, acidemia glutarica di tipo II). L'incidenza del deficit di acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a catena media è di 1:8900 neonati; l'incidenza di altre forme della patologia non è ancora stata stabilita.

Dati genetici e patogenesi. Le malattie hanno una trasmissione ereditaria autosomica recessiva.

La patogenesi delle patologie del metabolismo degli acidi grassi è associata all'esaurimento delle riserve di carboidrati in condizioni di stress metabolico (malattie infettive intercorrenti, sovraccarico fisico o emotivo, digiuno, interventi chirurgici). In tale situazione, i lipidi diventano una fonte necessaria per il rifornimento del fabbisogno energetico dell'organismo. Vengono attivati processi difettosi di trasporto e beta-ossidazione degli acidi grassi. A causa della mobilitazione dell'omega-ossidazione, gli acidi dicarbossilici, i loro derivati tossici e i coniugati della carnitina si accumulano nei fluidi biologici, con conseguente carenza secondaria di carnitina.

Sintomi. Le manifestazioni cliniche di tutte le malattie del metabolismo degli acidi grassi sono molto simili. Le malattie sono solitamente caratterizzate da un decorso esplosivo. Esistono forme gravi (precoci, generalizzate) e lievi (tardive, muscolari), distinte da diversi gradi di deficit enzimatico o dalla sua localizzazione tissutale.

La forma grave si manifesta nella prima infanzia, compreso il periodo neonatale. I sintomi principali sono vomito, crisi tonico-cloniche generalizzate o spasmi infantili, letargia progressiva, sonnolenza, ipotonia muscolare generalizzata, alterazione della coscienza fino al coma, disfunzione cardiaca (disturbo del ritmo o cardiomiopatia), ingrossamento del fegato (sindrome di Reye). La malattia è associata a mortalità (fino al 20%) e al rischio di morte improvvisa del lattante.

La forma lieve si manifesta solitamente per la prima volta in età scolare e negli adolescenti. Si manifestano dolori muscolari, debolezza, affaticamento, goffaggine motoria e urine scure (mioglobinuria).

Ulteriori segni clinici caratteristici del deficit di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a lunga catena carboniosa sono la neuropatia periferica e la retinite pigmentosa. Nelle donne in gravidanza, i cui figli sono a rischio di sviluppare questo difetto enzimatico, il decorso della gravidanza è spesso complicato: si sviluppano infiltrazione grassa del fegato, trombocitopenia e aumento dell'attività delle transaminasi.

Risultati di laboratorio. Le anomalie biochimiche includono: ipoglicemia ipochetotica, acidosi metabolica, aumento dei livelli ematici di acido lattico e ammoniaca, aumento dell'attività delle transaminasi e della creatinfosfochinasi, bassi livelli di carnitina totale con aumento delle sue forme esterificate. Le urine mostrano solitamente un'elevata escrezione di acidi dicarbossilici con la corrispondente lunghezza della catena carboniosa, dei loro derivati idrossilati e di acil-carnitine.

La diagnosi differenziale deve essere effettuata con le encefalomiopatie mitocondriali, le acidemie organiche, le cardiomiopatie di altra origine, vari tipi di epilessia e il vomito acetonemico.

Trattamento. Il principale metodo di trattamento delle patologie legate al trasporto e all'ossidazione degli acidi grassi è la dietoterapia. Si basa su due principi: l'eliminazione del digiuno (accorciamento degli intervalli tra i pasti) e l'arricchimento della dieta con carboidrati, limitando drasticamente l'assunzione di lipidi. Inoltre, per il trattamento di patologie associate a un difetto nel trasporto o nell'ossidazione degli acidi grassi a lunga catena carboniosa, si raccomanda l'utilizzo di miscele specifiche di trigliceridi a catena media (controindicate in caso di difetto delle acil-CoA deidrogenasi degli acidi grassi a media e corta catena carboniosa).

Per la correzione farmacologica, si utilizzano levocarnitina (50-100 mg/kg di peso corporeo al giorno, a seconda dell'età e della gravità della condizione del paziente), glicina (100-300 mg/die) e riboflavina (20-100 mg/die). Durante una crisi metabolica, è indicata la somministrazione endovenosa di una soluzione di glucosio al 10% a una velocità di 7-10 mg/kg al minuto, monitorandone il livello nel sangue. La somministrazione di glucosio non solo reintegra le carenze tissutali, ma sopprime anche la lipolisi e riduce la produzione di derivati tossici degli acidi grassi.

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