Neutropenia (agranulocitosi, granulocitopenia)

La neutropenia (agranulocitosi, granulocitopenia) è una diminuzione del numero di neutrofili (granulociti) nel sangue. In caso di neutropenia grave, il rischio e la gravità delle infezioni batteriche e fungine aumentano. I sintomi dell'infezione possono essere lievi, ma la febbre è presente nella maggior parte delle infezioni gravi. La diagnosi viene effettuata contando i globuli bianchi, ma è necessario determinare anche la causa della neutropenia. La presenza di febbre suggerisce un'infezione e la necessità di antibiotici ad ampio spettro empirici. Il trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi o fattore stimolante le colonie di granulociti è efficace nella maggior parte dei casi.

I neutrofili rappresentano la principale difesa dell'organismo contro le infezioni batteriche e fungine. In caso di neutropenia, la risposta infiammatoria dell'organismo a questo tipo di infezione è inefficace. Il limite inferiore del livello normale di neutrofili (il numero totale di neutrofili segmentati e a banda) nelle persone di razza bianca è di 1500/μl, leggermente inferiore nelle persone di razza nera (circa 1200/μl).

La gravità della neutropenia è associata al rischio relativo di infezione ed è classificata come lieve (1000-1500/μl), moderata (500-1000/μl) e grave (< 500/μl). Quando la conta dei neutrofili scende al di sotto di 500/μl, la flora microbica endogena (ad esempio, orale o gastrointestinale) può causare infezione. Quando la conta dei neutrofili scende al di sotto di 200/μl, la risposta infiammatoria può essere assente. La neutropenia acuta grave, soprattutto in presenza di fattori concomitanti (ad esempio, cancro), ha anche un effetto negativo sul sistema immunitario e predispone allo sviluppo di un'infezione rapidamente fatale. L'integrità della cute e delle mucose, l'apporto ematico tissutale e lo stato energetico del paziente influenzano il rischio di complicanze infettive. Le complicanze infettive più comuni nei pazienti con neutropenia profonda sono l'infiammazione del tessuto sottocutaneo, l'ascesso epatico, la foruncolosi e la setticemia. La presenza di cateteri nei vasi e nei siti di puntura rappresenta un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo di infezioni, tra cui i patogeni più comuni sono gli stafilococchi coagulasi-negativi e lo Staphylococcus aureus. Stomatite, gengivite, paraproctite, colite, sinusite, paronichia e otite media sono comuni. I pazienti con neutropenia prolungata dopo trapianto di midollo osseo o chemioterapia, così come coloro che ricevono alte dosi di glucocorticoidi, sono predisposti allo sviluppo di infezioni fungine.

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Cause della neutropenia

La neutropenia acuta (che si sviluppa nell'arco di ore o giorni) può derivare da un rapido consumo, distruzione o ridotta produzione di neutrofili. La neutropenia cronica (che dura da mesi ad anni) è solitamente dovuta a una ridotta produzione cellulare o a un eccessivo sequestro nella milza. La neutropenia può essere classificata come primaria, dovuta a una carenza intrinseca di cellule mieloidi nel midollo osseo, o secondaria, dovuta a fattori esterni che influenzano le cellule mieloidi del midollo osseo.

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Neutropenia dovuta a un difetto intrinseco nella maturazione del midollo osseo delle cellule mieloidi o dei loro precursori

Questo tipo di neutropenia è raro. La neutropenia ciclica è una rara malattia granulocitopoietica congenita trasmessa con modalità autosomica dominante. È caratterizzata da fluttuazioni regolari e periodiche nel numero di neutrofili periferici. La durata media delle fluttuazioni è di 21+3 giorni.

La neutropenia congenita grave (sindrome di Kostmann) è una malattia rara che si manifesta sporadicamente ed è caratterizzata da un'interruzione della maturazione mieloide nel midollo osseo allo stadio di promielociti, con conseguente conta assoluta dei neutrofili inferiore a 200/μl.

La neutropenia cronica idiopatica è un gruppo di malattie rare e poco comprese che coinvolgono cellule staminali legate alla linea mieloide; le linee eritrocitarie e piastriniche sono risparmiate. La milza non è ingrossata. La neutropenia cronica benigna è un sottotipo di neutropenia cronica idiopatica in cui le altre funzioni immunitarie rimangono intatte, anche con conte di neutrofili inferiori a 200/μL; le infezioni gravi sono solitamente rare, probabilmente perché a volte vengono prodotti neutrofili in quantità adeguata in risposta alle infezioni.

La neutropenia può anche derivare da insufficienza midollare in sindromi rare (ad esempio, discheratosi congenita, glicogenosi tipo IB, sindrome di Shwachman-Diamond, sindrome di Chediak-Higashi). La neutropenia è un segno caratteristico della mielodisplasia (in cui può essere accompagnata da alterazioni megaloblastoidi nel midollo osseo), dell'anemia aplastica e può verificarsi nella disgammaglobulinemia e nell'emoglobinuria parossistica notturna.

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Sintomi di agranulocitosi

La neutropenia non si manifesta fino a quando non si verifica un'infezione. La febbre è spesso l'unico segno di infezione. Possono svilupparsi sintomi locali, ma spesso lievi. I pazienti con neutropenia indotta da farmaci dovuta a ipersensibilità possono presentare febbre, eruzione cutanea e linfoadenopatia.

Alcuni pazienti con neutropenia cronica benigna e conta dei neutrofili inferiore a 200/μL potrebbero non avere infezioni gravi. I pazienti con neutropenia ciclica o neutropenia congenita grave presentano spesso ulcere orali, stomatite, faringite e linfoadenopatia durante il periodo di neutropenia cronica grave. Polmonite e setticemia sono comuni.

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Classificazione della neutropenia

Categoria di classificazione	Eziologia
Neutropenia dovuta a deficit intrinseco della maturazione midollare delle cellule mieloidi o dei loro precursori	Anemia aplastica. Neutropenia idiopatica cronica, inclusa la neutropenia benigna. Neutropenia ciclica. Mielodisplasia. Neutropenia associata a disgammaglobulinemia. Emoglobinuria parossistica notturna. Neutropenia congenita grave (sindrome di Kostmann). Neutropenia associata alla sindrome (ad esempio, discheratosi congenita, glicogenosi tipo 1B, sindrome di Shwachman-Diamond)
Neutropenia secondaria	Alcolismo. Neutropenia autoimmune, inclusa la neutropenia secondaria cronica nell'AIDS. Sostituzione del midollo osseo in caso di cancro, mielofibrosi (ad esempio dovuta a granuloma), malattia di Gaucher. Chemioterapia citotossica o radioterapia. Neutropenia indotta da farmaci. Carenza di vitamina B12 o folati. Ipersplenismo. Infezioni. Disturbo linfoproliferativo T

Neutropenia secondaria

La neutropenia secondaria può derivare dall'uso di determinati farmaci, dall'infiltrazione o dalla sostituzione del midollo osseo, da infezioni o da reazioni immunitarie.

La neutropenia indotta da farmaci è la causa più comune di neutropenia, che può comportare una ridotta produzione di neutrofili dovuta a tossicità, idiosincrasia, ipersensibilità o aumentata distruzione dei neutrofili nel sangue periferico da parte di meccanismi immunitari. Nella neutropenia tossica, si verifica un effetto dose-dipendente in risposta ai farmaci (ad esempio, fenotiazine). Le reazioni idiosincratiche si verificano in modo imprevedibile e possono verificarsi con un'ampia gamma di farmaci, inclusi medicinali alternativi, estratti e tossine. Le reazioni di ipersensibilità sono eventi rari e talvolta si verificano con anticonvulsivanti (ad esempio, fenitoina, fenobarbital). Queste reazioni possono durare giorni, mesi o anni. Epatite, nefrite, polmonite o anemia aplastica sono spesso accompagnate da neutropenia indotta da una reazione di ipersensibilità. La neutropenia indotta da farmaci su base immunitaria si verifica con farmaci che hanno proprietà apteniche e stimolano la formazione di anticorpi e di solito dura circa 1 settimana dopo la sospensione del farmaco. La neutropenia immune è causata da farmaci come aminopirina, propiltiouracile, penicilline o altri antibiotici. Una grave neutropenia dose-dipendente si verifica prevedibilmente dopo l'uso di farmaci antineoplastici citotossici o radioterapia che sopprimono l'emopoiesi del midollo osseo. La neutropenia dovuta a emopoiesi inefficace può verificarsi nell'anemia megaloblastica causata da carenza di vitamina B12 e folati _. L'anemia macrocitica e talvolta la trombocitopenia si sviluppano solitamente contemporaneamente.

L'infiltrazione del midollo osseo da leucemia, mieloma multiplo, linfoma o metastasi da tumori solidi (ad esempio, carcinoma mammario o carcinoma prostatico) può compromettere la produzione di neutrofili. La mielofibrosi indotta da tumore può ulteriormente esacerbare la neutropenia. La mielofibrosi può anche verificarsi in concomitanza con infezioni granulomatose, malattia di Gaucher e radioterapia. L'ipersplenismo, di qualsiasi origine, può causare lieve neutropenia, trombocitopenia e anemia.

Le infezioni possono causare neutropenia compromettendo la produzione di neutrofili o inducendone la distruzione immunitaria o il rapido consumo. La sepsi è la causa più grave di neutropenia. La neutropenia che si verifica con le tipiche infezioni virali infantili si sviluppa entro i primi 1-2 giorni e può durare dai 3 agli 8 giorni. La neutropenia transitoria può derivare dalla ridistribuzione dei neutrofili dal circolo sanguigno a un pool locale indotta da virus o endotossine. L'alcol può contribuire alla neutropenia inibendo la risposta dei neutrofili del midollo osseo durante le infezioni (ad esempio, polmonite pneumococcica).

La neutropenia secondaria cronica spesso accompagna l'HIV, poiché si verifica un danno alla produzione e all'aumentata distruzione dei neutrofili da parte degli anticorpi. La neutropenia autoimmune può essere acuta, cronica o episodica. Gli anticorpi possono essere diretti contro i neutrofili stessi o i loro precursori midollari. La maggior parte dei pazienti con neutropenia autoimmune soffre di malattie autoimmuni o linfoproliferative (ad esempio, LES, sindrome di Felty).

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Diagnosi di neutropenia

La neutropenia è sospettata nei pazienti con infezioni frequenti, gravi o insolite, o nei pazienti con fattori di rischio per la neutropenia (ad esempio, sottoposti a terapia citotossica o radioterapia). La diagnosi è confermata dall'esecuzione di un emocromo completo.

Il compito prioritario è confermare la presenza di infezione. Poiché l'infezione può presentare segni subdoli, è necessario un esame sistematico delle aree più frequentemente colpite: le mucose del tratto digerente (cavo orale, faringe, ano), i polmoni, l'addome, le vie urinarie, la pelle e le unghie, i siti di venipuntura e di cateterizzazione vascolare.

In caso di neutropenia acuta, è necessaria una rapida valutazione di laboratorio. Nei pazienti con febbre, le emocolture per colture batteriche e fungine devono essere eseguite almeno due volte; in presenza di catetere venoso, il sangue per la coltura viene prelevato dal catetere e separatamente da una vena periferica. In presenza di drenaggio permanente o cronico, è necessario anche materiale per la coltura microbiologica di micobatteri e funghi atipici. Il materiale per l'esame citologico e microbiologico viene prelevato dalle lesioni cutanee. In tutti i pazienti vengono eseguite analisi delle urine, urinocoltura e radiografia del torace. In presenza di diarrea, è necessario l'esame delle feci per la ricerca di enterobatteri patogeni e tossine di Clostridium difficile.

Se si presentano sintomi o segni di sinusite (ad esempio mal di testa posizionale, dolore alla mascella superiore o ai denti superiori, gonfiore nella zona del viso, secrezione nasale), una radiografia o una TAC potrebbero essere utili.

Il passo successivo è determinare la causa della neutropenia. Si studia l'anamnesi: quali farmaci o altre droghe ed eventuali veleni ha assunto il paziente. Il paziente viene esaminato per splenomegalia o segni di altre patologie (ad esempio, artrite, linfoadenopatia).

La rilevazione di anticorpi antineutrofili suggerisce la presenza di neutropenia immunitaria. Nei pazienti a rischio di sviluppare carenza di vitamina B12 e folati, vengono determinati _i livelli ematici. Il più importante è l'esame del midollo osseo, che determina se la neutropenia è dovuta a una ridotta produzione di neutrofili o è secondaria a un'aumentata distruzione o consumo cellulare (produzione di neutrofili normale o aumentata). L'esame del midollo osseo può anche indicare una causa specifica di neutropenia (ad esempio, anemia aplastica, mielofibrosi, leucemia). Vengono eseguiti ulteriori studi sul midollo osseo (ad esempio, analisi citogenetica, colorazioni speciali e citometria a flusso per la diagnosi di leucemia, altri tumori e infezioni). Nei pazienti con neutropenia cronica fin dall'infanzia, febbre ricorrente e anamnesi di gengivite cronica, è necessario effettuare una conta leucocitaria con formula leucocitaria 3 volte a settimana per 6 settimane per determinare la presenza di neutropenia ciclica. Contemporaneamente si deve effettuare la conta piastrinica e dei reticolociti. I livelli di eosinofili, reticolociti e piastrine spesso seguono un ciclo sincrono con i livelli di neutrofili, mentre monociti e linfociti possono seguire un ciclo diverso. Altri test per determinare la causa della neutropenia dipendono dalla diagnosi sospetta. Distinguere tra la neutropenia causata da alcuni antibiotici e un'infezione può essere difficile. La conta leucocitaria prima dell'inizio della terapia antibiotica riflette solitamente le alterazioni del sangue causate dall'infezione. Se la neutropenia si sviluppa durante il trattamento con un farmaco noto per indurre neutropenia (ad esempio, cloramfenicolo), spesso è utile passare a un antibiotico alternativo.

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Trattamento dell'agranulocitosi

Trattamento della neutropenia acuta

In caso di sospetta infezione, il trattamento deve essere iniziato tempestivamente. In caso di febbre o ipotensione, si presume un'infezione grave e si somministrano empiricamente antibiotici ad ampio spettro ad alte dosi. La selezione degli antibiotici si basa sulla presenza dei microrganismi infettanti più probabili, sulla sensibilità antimicrobica e sul potenziale di tossicità del regime terapeutico. A causa del rischio di resistenza, la vancomicina viene utilizzata solo quando si sospetta la resistenza di microrganismi Gram-positivi ad altri farmaci. Se è presente un catetere venoso a permanenza, di solito viene lasciato in sede anche in caso di batteriemia sospetta o accertata, ma si deve prendere in considerazione la rimozione in presenza di microrganismi come S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp o se le emocolture risultano persistentemente positive nonostante un'adeguata terapia antibiotica. Le infezioni da stafilococchi coagulasi-negativi di solito rispondono bene alla terapia antibiotica.

In presenza di una coltura batterica positiva, la terapia antibiotica viene aggiustata in base ai test di sensibilità. Se il paziente mostra una dinamica positiva entro 72 ore, la terapia antibiotica viene continuata per almeno 7 giorni, fino alla scomparsa dei disturbi e dei sintomi dell'infezione. In caso di neutropenia transitoria (ad esempio, dopo terapia mielosoppressiva), la terapia antibiotica viene solitamente continuata fino a quando la conta dei neutrofili non supera i 500 μL; tuttavia, l'interruzione della terapia antibiotica può essere presa in considerazione in pazienti selezionati con neutropenia persistente, soprattutto quando i sintomi e i segni di infiammazione si risolvono e le colture batteriche risultano negative.

Se la febbre persiste per più di 72 ore nonostante la terapia antibiotica, si deve prendere in considerazione una causa non batterica della febbre, un'infezione da una specie resistente, una superinfezione da due specie batteriche, livelli inadeguati di antibiotici nel siero o nei tessuti o un'infezione localizzata come un ascesso. I pazienti neutropenici con febbre persistente devono essere valutati ogni 2-4 giorni con esame obiettivo, coltura batterica e radiografia del torace. Se le condizioni del paziente migliorano, fatta eccezione per la febbre, è possibile continuare il regime antibiotico originale. Se le condizioni del paziente peggiorano, si deve prendere in considerazione un regime antibiotico alternativo.

Un'infezione fungina è la causa più probabile di febbre persistente e di peggioramento delle condizioni del paziente. La terapia antimicotica (ad es. itraconazolo, voriconazolo, amfotericina, fluconazolo) viene aggiunta empiricamente se la febbre persiste inspiegabilmente dopo 4 giorni di terapia antibiotica ad ampio spettro. Se la febbre persiste dopo 3 settimane di terapia empirica (incluse 2 settimane di terapia antimicotica) e la neutropenia si risolve, si valuta la sospensione di tutti gli agenti antibatterici e la rivalutazione della causa della febbre.

La somministrazione profilattica di antibiotici nei pazienti apiretici con neutropenia rimane controversa. Il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) fornisce la profilassi contro la polmonite da Pneumcystis jiroveci (precedentemente P. carinii) nei pazienti con neutropenia e compromissione dell'immunità cellulo-mediata. Inoltre, il TMP-SMX previene le infezioni batteriche nei pazienti che si prevede possano presentare una neutropenia grave per più di una settimana. Gli svantaggi del TMP-SMX includono effetti avversi, potenziali effetti mielosoppressivi, sviluppo di batteri resistenti e candidosi orale. La profilassi antimicotica di routine non è raccomandata nei pazienti con neutropenia, ma può essere utile nei pazienti ad alto rischio di infezioni fungine (ad esempio, dopo trapianto di midollo osseo e dopo terapia con glucocorticoidi ad alte dosi).

I fattori di crescita mieloidi [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)] sono ora ampiamente utilizzati per aumentare la conta dei neutrofili e prevenire le infezioni nei pazienti con neutropenia grave (ad esempio, dopo trapianto di midollo osseo e chemioterapia intensiva). Sono costosi. Tuttavia, se il rischio di sviluppare neutropenia febbrile è >30%, i fattori di crescita sono indicati (valutati in base a conta dei neutrofili <500/μL, presenza di infezioni durante precedenti cicli di chemioterapia, presenza di comorbilità o età >75 anni). In generale, il massimo beneficio clinico si ottiene quando i fattori di crescita vengono somministrati entro 24 ore dal completamento della chemioterapia. I fattori di crescita mieloidi sono indicati nei pazienti con neutropenia dovuta a una reazione idiosincratica al farmaco, soprattutto se è previsto un ritardo nella guarigione. La dose di G-CSF è di 5 mcg/kg per via sottocutanea una volta al giorno; per GM-CSF 250 mcg/m2 ^{per via sottocutanea} una volta al giorno.

Glucocorticoidi, steroidi anabolizzanti e vitamine non stimolano la produzione di neutrofili, ma possono influenzarne la distribuzione e la distruzione. In caso di sospetto di neutropenia acuta in risposta a un farmaco o a una tossina, si interrompe la somministrazione di tutti i potenziali allergeni.

Sciacqui con soluzione salina o perossido di idrogeno ogni poche ore, compresse antidolorifiche (benzocaina 15 mg ogni 3 o 4 ore) o sciacqui con clorexidina (soluzione all'1%) 3 o 4 volte al giorno possono alleviare il fastidio causato da stomatite o ulcere della bocca e della faringe. La candidosi orale o esofagea viene trattata con nistatina (400.000-600.000 UI per irrigazione orale o per deglutizione in caso di esofagite) o antimicotici sistemici (ad es. fluconazolo). In caso di stomatite o esofagite, è necessaria una dieta liquida e leggera per ridurre al minimo il fastidio.

Trattamento della neutropenia cronica

La produzione di neutrofili nella neutropenia congenita ciclica o idiopatica può essere aumentata dal G-CSF a una dose da 1 a 10 mcg/kg per via sottocutanea al giorno. L'effetto può essere mantenuto con la somministrazione giornaliera o a giorni alterni di G-CSF per mesi o anni. I pazienti con infiammazione della bocca e della faringe (anche lieve), febbre o altre infezioni batteriche richiedono antibiotici appropriati. La somministrazione a lungo termine di G-CSF può essere utilizzata in altri pazienti con neutropenia cronica, tra cui mielodisplasia, HIV e malattie autoimmuni. In generale, i livelli di neutrofili sono aumentati, sebbene il beneficio clinico non sia chiaro, in particolare nei pazienti senza neutropenia grave. La ciclosporina può essere efficace nei pazienti con neutropenia autoimmune o dopo trapianto d'organo.

In alcuni pazienti con aumentata distruzione dei neutrofili dovuta a malattie autoimmuni, i glucocorticoidi (solitamente prednisolone alla dose di 0,5-1,0 mg/kg per via orale una volta al giorno) aumentano i livelli ematici di neutrofili. Questo aumento può spesso essere mantenuto con la somministrazione di G-CSF a giorni alterni.

La splenectomia aumenta i livelli di neutrofili in alcuni pazienti con splenomegalia e sequestro di neutrofili nella milza (ad esempio, sindrome di Felty, leucemia a cellule capellute). Tuttavia, la splenectomia non è raccomandata nei pazienti con neutropenia grave (< 500/μL) e gravi processi infiammatori, poiché questa procedura porta allo sviluppo di complicanze infettive dovute a microrganismi incapsulati.