Neutropenia (agranulocitosi, granulocitopenia)

La neutropenia (agranulocitosi, granulocitopenia) è una diminuzione del numero di neutrofili nel sangue (granulociti). In caso di neutropenia grave, aumenta il rischio e la gravità delle infezioni batteriche e fungine. I sintomi dell'infezione possono essere impliciti, ma la febbre si manifesta nelle infezioni più gravi. La diagnosi viene determinata contando il numero di leucociti, ma è anche necessario determinare la causa della neutropenia. La presenza di febbre suggerisce la presenza di infezioni e la necessità della somministrazione empirica di antibiotici ad ampio spettro. Il trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi o fattore stimolante le colonie di granulociti è efficace nella maggior parte dei casi.

I neutrofili sono il principale fattore protettivo del corpo contro le infezioni batteriche e fungine. In neutropenia, la risposta infiammatoria del corpo a questo tipo di infezione è inefficace. Il limite inferiore del livello normale di neutrofili (il numero totale di neutrofili a segmenti e di asta) nelle persone della razza bianca è 1500 / microlitro, leggermente inferiore nelle persone della razza nera (circa 1200 / microlitro).

La gravità della neutropenia è associata al rischio relativo di sviluppare un'infezione e viene distribuita come segue: lieve (1000-1500 / μl), moderata (500-1000 / μl) e grave (<500 / μl). Riducendo il numero di neutrofili inferiore a 500 / μl, la flora microbica endogena (ad esempio, la cavità orale o il tratto gastrointestinale) può causare lo sviluppo di infezione. Se i neitrofili diminuiscono fino a meno di 200 / μl, potrebbe non esserci risposta infiammatoria. La neutropenia acuta grave, specialmente in presenza di fattori concomitanti (ad esempio il cancro), influenza negativamente anche il sistema immunitario, predispone allo sviluppo di un'infezione fatale transitoria. L'integrità della pelle e delle mucose, l'apporto di sangue ai tessuti e lo stato energetico del paziente influenzano il rischio di sviluppare complicanze infettive. Le complicanze infettive più comuni nei pazienti con neutropenia profonda sono l'infiammazione del tessuto sottocutaneo, ascesso epatico, foruncolosi e setticemia. La presenza di cateteri nelle navi, i siti di puntura sono un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo di infezioni, tra cui i più frequenti agenti patogeni sono stafilococchi coagulasi negativi e Staphylococcus aureus. Spesso ci sono stomatiti, gengiviti, parapriti, coliti, sinusiti, paronichia, otite media. I pazienti con neutropenia prolungata dopo trapianto o chemioterapia del midollo osseo e che ricevono dosi elevate di glucocorticoidi sono predisposti allo sviluppo di infezioni fungine.

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Cause di neutropenia

La neutropenia acuta (formata nell'arco di diverse ore o giorni) può svilupparsi a causa del rapido consumo, distruzione o compromissione della produzione di nitrofili. La neutropenia cronica (che dura per mesi e anni) è solitamente dovuta a una diminuzione della produzione cellulare o eccessivo sequestro nella milza. La neutropenia può essere classificata come primaria in presenza di una deficienza interna delle cellule mieloidi nel midollo osseo o secondaria (a causa dell'influenza di fattori esterni sulle cellule mieloidi del midollo osseo).

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Neutropenia dovuta a un difetto interno della maturazione del midollo osseo delle cellule mieloidi o dei loro precursori

Questo tipo di neutropenia si verifica raramente. La neutropenia ciclica è una rara malattia granulocitopoietica congenita trasmessa in modo autosomico dominante. È caratterizzato da periodiche fluttuazioni periodiche del numero di nitrofili periferici. In media, il periodo di oscillazione è di 21 + 3 giorni.

La neutropenia congenita grave (sindrome di Kostmann) è una malattia rara, manifestata sporadicamente e caratterizzata da una compromissione della maturazione mieloide nel midollo osseo allo stadio dei promielociti, che porta a una diminuzione del numero assoluto di nitrofili inferiore a 200 / μl.

La neutropenia cronica idiopatica è un gruppo di malattie rare e attualmente incomprensibili che coinvolgono le cellule staminali impegnate nella direzione mieloide dello sviluppo; eritrociti e germogli piastrinici non sono interessati. La milza non è ingrandita. Cronica neutropenia benigna è uno dei sottotipi di neutropenia cronica idiopatica, in cui il resto del sistema immunitario rimane intatto, anche se il numero di neutrofili inferiore a 200 cellule / mm infezioni gravi di solito non si verificano, probabilmente perché a volte prodotta una quantità adeguata di neutrofili in risposta alle infezioni.

La neutropenia può anche essere il risultato di insufficienza del midollo osseo in rare sindromi (ad esempio, discheratosi congenita, glicogenosi di tipo I, sindrome di Shwachman-Diamond, sindrome di Chediak-Higashi). La neutropenia è una caratteristica della mielodisplasia (a cui può essere accompagnato cambiamenti megaloblastoidnymi nel midollo osseo), anemia aplastica, possono verificarsi a disgammaglobulinemia e emoglobinuria parossistica notturna.

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Sintomi di agranulotsitoz

La neutropenia non compare fino a quando l'infezione non si unisce. La febbre è spesso l'unico segno di infezione. I sintomi locali possono svilupparsi, ma sono spesso sottili. Nei pazienti con neutropenia indotta da farmaci, causata da ipersensibilità, febbre, rash, linfoadenopatia può essere rilevata.

Alcuni pazienti con neutropenia cronica benigna e una conta dei neutrofili inferiore a 200 / μL potrebbero non avere infezioni gravi. I pazienti con neutropenia ciclica o neutropenia grave congenita spesso hanno ulcere orali, stomatiti, faringiti, e ingrossamento dei linfonodi nel periodo di neutropenia cronica grave. Spesso ci sono polmonite e setticemia.

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Classificazione della neutropenia

Categoria di classificazione	Eziologia
Neutropenia dovuta a deficienza interna della maturazione del midollo osseo delle cellule mieloidi o dei loro precursori	Anemia aplastica Neuropropenia cronica idiopatica, inclusa neutropenia benigna. Neutropenia ciclica. Mielodisplasia. Neutropenia associata a disammaglobulinemia. Emoglobinuria notturna parossistica. Neitropenia congenita grave (sindrome di Kostmann). Neutropenia associata a sindrome. (per esempio, discheratosi congenita, glicogenosi di tipo 1B, sindrome di Schwachman-Diamond)
Neutropenia secondaria	L'alcolismo. Neutropenia autoimmune, inclusa neutropenia cronica secondaria in AIDS. Sostituzione del midollo osseo nel cancro, mielofibrosi (ad esempio a causa del granuloma), malattia di Gaucher. Chemioterapia o radiotossicità citotossica. Neutropenia farmaco-indotta. Carenza di vitamina B 12 o acido folico. Ipersplenismo. L'infezione. Malattia linfoproliferativa T

Neutropenia secondaria

Neuropenia secondaria può derivare dall'uso di alcuni farmaci, infiltrazione o sostituzione del midollo osseo, infezioni o risposte immunitarie.

La neutropenia indotta da farmaci è la causa più comune di neutropenia, in cui la produzione di neutrofili può diminuire a causa di tossicità, idiosincrasia, ipersensibilità o aumento della distruzione dei neutrofili nel sangue periferico attraverso meccanismi immunitari. Con il meccanismo tossico della neutropenia, vi è un effetto dose-dipendente in risposta all'assunzione di farmaci (ad esempio, quando si utilizzano le fenotiazine). La reazione di idiosincrasia si verifica in modo imprevedibile ed è possibile con l'uso di un'ampia gamma di farmaci, inclusi farmaci alternativi, nonché estratti e tossine. Una reazione di ipersensibilità è un evento raro e talvolta si verifica quando si usano anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, fenobarbital). Queste reazioni possono durare diversi giorni, mesi o anni. Spesso, l'epatite, la nefrite, la polmonite o l'anemia aplastica sono accompagnate da neutropenia indotta da una reazione di ipersensibilità. La neurotropia immunitaria indotta da farmaci si verifica quando vengono utilizzati farmaci che hanno proprietà aptene e stimolano la formazione di anticorpi e di solito dura circa 1 settimana dopo la fine del trattamento. Tali farmaci come l'aminopirina, il propiltiouracile, le penicilline o altri antibiotici causano la neutropenia immunitaria. Neitropia severa dose-dipendente si manifesta in modo prevedibile dopo l'uso di farmaci antitumorali citotossici o radioterapia, che inibiscono l'emopoiesi del midollo osseo. Neutropenia dovuta a emopoiesi inefficace può verificarsi con anemia megaloblastica causata da una carenza di vitamina B ₁₂ e acido folico. L'anemia macrocitica e qualche volta trombocitopenia di solito si sviluppano simultaneamente.

L'infiltrazione del midollo osseo in leucemia, mieloma multiplo, linfoma o metastasi di tumori solidi (ad esempio, cancro della mammella, cancro alla prostata) può interferire con la produzione di neutrofili. La mielofibrosi indotta dal tumore può ulteriormente migliorare la neutropenia. La mielofibrosi può anche verificarsi nelle infezioni granulomatose, nella malattia di Gaucher e nella radioterapia. Qualsiasi causa di ipersplenismo può portare a neutropenia moderata, trombocitopenia e anemia.

Le infezioni possono causare neutropenia, danneggiare la produzione di neutrofili o indurre la distruzione immunitaria o il rapido consumo di neutrofili. La sepsi è la causa più grave di neutropenia. La neutropenia, che si manifesta con infezioni virali tipiche dell'infanzia, si sviluppa durante i primi 1-2 giorni e può durare da 3 a 8 giorni. La neutropenia transitoria può derivare dalla ridistribuzione di neutrofili indotta da virus o endotossina dalla circolazione al pool locale. L'alcol può contribuire allo sviluppo della neutropenia inibendo la risposta neutrofila del midollo osseo durante le infezioni (ad esempio, la polmonite da pneumococco).

La neutropenia secondaria cronica spesso accompagna l'HIV, poiché vi è un danno alla produzione e un aumento della distruzione dei neutrofili da parte degli anticorpi. La neutropenia autoimmune può essere acuta, cronica o episodica. Gli anticorpi possono essere diretti contro i neutrofili stessi o i loro progenitori del midollo osseo. La maggior parte dei pazienti con neutropenia autoimmune ha malattie autoimmuni o linfoproliferative (ad esempio, SLE, sindrome di Felty).

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Diagnosi di neutropenia

La neutropenia è sospettata in pazienti con infezioni frequenti, gravi o insolite o in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia (ad esempio, ricevendo citotossici o radioterapia). La diagnosi è confermata dopo aver eseguito un esame emocromocitometrico completo.

La priorità è confermare la presenza di infezione. Poiché l'infezione può avere segni sottili, è necessario un esame sistematico delle aree più frequentemente interessate: le mucose dell'apparato digerente (bocca, faringe, ano), i polmoni, lo stomaco, l'uretra, la pelle e le unghie, i siti di venipuntura e la cateterizzazione vascolare.

Nella neutropenia acuta è richiesta una rapida valutazione di laboratorio. Nei pazienti con febbre, le emocolture devono essere eseguite per colture batteriche e fungine almeno 2 volte; in presenza di un catetere venoso, il sangue per la semina viene prelevato dal catetere e separatamente dalla vena periferica. In presenza di drenaggio permanente o cronico, è richiesto anche un materiale per la coltivazione microbiologica di micobatteri e funghi atipici. Il materiale per l'esame citologico e microbiologico è prelevato da lesioni cutanee. Analisi delle urine, coltura delle urine, radiografia polmonare viene eseguita in tutti i pazienti. In presenza di diarrea, le feci dovrebbero essere esaminate per enterobatteri patogeni e tossine di Clostridium difficile.

Se ci sono sintomi o segni di sinusite (ad esempio, mal di testa posizionale, dolore alla mascella superiore o superiore, gonfiore del viso, secrezione nasale), radiografia o tomografia computerizzata può essere utile.

Il prossimo passo è determinare la causa della neutropenia. Si sta studiando l'anamnesi: quali droghe o altri farmaci e possibilmente veleni sono stati presi dal paziente. Un paziente viene esaminato per splenomegalia o segni di altre malattie (ad esempio, artrite, linfoadenopatia).

La rilevazione di anticorpi antineutrofili suggerisce la presenza di neutropenia immunitaria. I pazienti a rischio di sviluppare carenza di vitamina B ₁₂ e acido folico determinano i loro livelli ematici. Il più importante è lo studio del midollo osseo, che determina se la neutropenia è dovuta a una diminuzione della produzione di neutrofili o è di natura secondaria ed è causata da un aumento della distruzione o del consumo di cellule (stabilire un livello normale o elevato di formazione di neutrofili). Un esame del midollo osseo può anche indicare una causa specifica di neutropenia (ad esempio, anemia aplastica, mielofibrosi, leucemia). Sono in corso ulteriori studi sul midollo osseo (ad esempio, analisi citogenetica, colorazione speciale e citometria a flusso per la diagnosi di leucemia, altre malattie oncologiche e infezioni). In presenza di neutropenia cronica dell'infanzia, episodi ricorrenti di febbre e gengivite cronica nella storia, il conteggio dei leucociti con formula leucocitaria 3 volte a settimana per 6 settimane è necessario per determinare la possibile presenza di neutropenia ciclica. Allo stesso tempo viene determinato il numero di piastrine e reticolociti. I livelli di eosinofili, reticolociti e piastrine cambiano spesso in modo sincrono con il livello dei neutrofili, mentre i monociti e i linfociti possono avere un ciclo diverso. Condurre altri studi per determinare la causa della neutropenia dipende da quale sia la diagnosi prevista. La diagnosi differenziale tra neutropenia causata dall'uso di alcuni antibiotici e infezioni può essere abbastanza difficile. Il livello dei globuli bianchi prima dell'inizio della terapia antibiotica di solito riflette i cambiamenti nel sangue causati dall'infezione. Se la neutropenia si sviluppa durante il trattamento con un farmaco in grado di indurre neutropenia (ad esempio, cloramfenicolo), passare a un antibiotico alternativo è spesso utile.

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Trattamento di agranulotsitoz

Trattamento della neutropenia acuta

Se si sospetta un'infezione, il trattamento deve iniziare immediatamente. Nei casi di rilevamento di febbre o ipotensione suggerire la presenza di una grave infezione e prescrivere grandi dosi di antibiotici ad ampio spettro secondo lo schema empirico. La selezione degli antibiotici si basa sulla presenza dei microrganismi infettivi più probabili, sulla sensibilità antimicrobica e sulla potenziale tossicità del regime. A causa del rischio di sviluppare resistenza, la vancomicina viene utilizzata solo con la presunta resistenza di microrganismi gram-positivi ad altri farmaci. Quando un catetere venoso permanente di solito non è rimosso anche se si sospetta o batteriemia provata, ma la fattibilità della sua estrazione deve essere considerato in presenza di attivatori quali S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp o emocolture costantemente positive nonostante adeguata terapia antibiotica. In genere le infezioni da stafilococco coagulasi-negative sono ben trattate con la terapia antimicrobica.

Se c'è una coltura batterica positiva, la terapia antibiotica viene selezionata in base ai test di sensibilità dei microrganismi. Se un paziente ha una tendenza positiva entro 72 ore, la terapia antibiotica viene continuata per almeno 7 giorni, fino a quando i disturbi e i sintomi dell'infezione scompaiono. Con neutropenia transitoria (ad esempio, dopo terapia mielosoppressiva), la terapia antibiotica viene di solito continuata fino a che il numero di neutrofili supera i 500 μl; tuttavia, l'interruzione della terapia antimicrobica può essere discussa in singoli pazienti con neutropenia persistente, specialmente quando si risolvono sintomi e segni di infiammazione e con risultati negativi della coltura batterica.

Se la febbre persiste per più di 72 ore, nonostante la terapia antibiotica, sono suggerite una causa non batterica di febbre, infezione con un tipo resistente di microrganismi, una superinfezione con due tipi batterici, livelli inadeguati di siero o tessuto di antibiotici o infezione localizzata, come ascesso. I pazienti con neutropenia e febbre persistente devono essere esaminati ogni 2-4 giorni con un esame esterno, una coltura batterica e una radiografia del torace. Con il miglioramento delle condizioni del paziente, con l'eccezione della febbre, la modalità iniziale degli antibiotici può essere continuata. Quando le condizioni del paziente peggiorano, viene preso in considerazione un regime antibatterico alternativo.

La presenza di un'infezione fungina è la causa più probabile della conservazione della febbre e del deterioramento del paziente. La terapia antifungina (ad esempio itraconazolo, voriconazolo, amfotericina, fluconazolo) viene aggiunta empiricamente, con inspiegabile persistenza della febbre dopo 4 giorni di terapia antibiotica ad ampio spettro. Quando la febbre persiste dopo 3 settimane di terapia empirica (incluse 2 settimane di terapia antifungina) e quando viene risolta la neutropenia, viene presa in considerazione la possibilità di sospendere tutti i farmaci antibatterici e di rivedere la causa della febbre.

La somministrazione profilattica di antibiotici in pazienti con neurotropia e senza febbre rimane controversa. Il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) fornisce la profilassi della polmonite causata da Pneumcystis jiroveci (precedentemente P. Carinii) in pazienti con nitropenia e con compromissione dell'immunità cellulare. Inoltre, TMP-SMX impedisce lo sviluppo di infezioni batteriche in pazienti che si prevede sviluppino neutropenia profonda per più di 1 settimana. Lo svantaggio di TMP-SMX è lo sviluppo di effetti collaterali, potenzialmente l'azione mielosoppressiva, lo sviluppo di batteri resistenti, la candidosi orale. La profilassi antifungina di routine non è raccomandata per i pazienti durante neutropenia, ma per i pazienti ad alto rischio di sviluppare un'infezione fungina (ad esempio dopo trapianto di midollo osseo e dopo assunzione di alte dosi di glucocorticoidi), può essere utile.

Fattori di crescita mieloidi [granulociti macrofagi fattore stimolante le colonie (GM-CSF) e il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)] è ormai ampiamente diffuse per aumentare i livelli di neutrofili e la prevenzione delle infezioni in pazienti con grave neitropeniei (ad esempio, dopo il trapianto di midollo osseo e chemioterapia intensiva). Questi sono farmaci costosi. Tuttavia, se il rischio di sviluppare neutropenia febbrile è> 30%, viene indicata la prescrizione di fattori di crescita (stimata quando il numero di neutrofili è <500 / microlitro, la presenza di infezioni durante precedenti cicli di chemioterapia, la presenza di malattie concomitanti o età> 75 anni). In generale, il massimo effetto clinico si ottiene quando si prescrivono fattori di crescita entro 24 ore dopo il completamento della chemioterapia. I fattori di crescita mieloide sono mostrati a pazienti con neuropenia, causati dallo sviluppo di idiosincrasia sui farmaci, specialmente se si prevede un ritardo nel recupero. La dose di G-CSF è 5 μg / kg per via sottocutanea 1 volta al giorno; per GM-CSF 250 μg / m ^{2 per via} sottocutanea 1 volta al giorno.

Glucocorticoidi, steroidi anabolizzanti e vitamine non stimolano la produzione di neutrofili, ma possono influire sulla loro distribuzione e distruzione. Se si sospetta lo sviluppo di neutropenia acuta in risposta a un farmaco o una tossina, tutti i potenziali allergeni vengono cancellati.

Lavare con soluzione salina o acqua ossigenata ogni poche ore, compresse analgesiche (15 mg benzocaina dopo 3 o 4 ore) o risciacquo con clorexidina (soluzione all'1%) 3 o 4 volte al giorno facilitare disagio causato da stomatite, o ulcerazione della bocca e della gola. La candidosi del cavo orale o dell'esofago è trattata con nistatina (400 000-600 000 UI di irrigazione orale o ingestione con esofagite) o uso sistemico di agenti antifungini (ad esempio, fluconazolo). Durante la stomatite o esofagite, è necessaria una dieta delicata e liquida per ridurre al minimo il disagio.

Trattamento della neutropenia cronica

La produzione di neutrofili con neutropenia ciclica o idiopatica congenita può essere migliorata prescrivendo G-CSF ad una dose da 1 a 10 μg / kg sc al giorno. L'effetto può essere supportato prescrivendo giornalmente o ogni altro giorno per G-CSF per diversi mesi o anni. I pazienti con infiammazione in bocca e faringe (anche di piccola entità), febbre, altre infezioni batteriche devono ricevere antibiotici appropriati. La somministrazione a lungo termine di G-CSF può essere utilizzata in altri pazienti con neutropenia cronica, tra cui mielodisplasia, HIV e malattie autoimmuni. In generale, i livelli di neutrofili aumentano, sebbene l'efficacia clinica non sia abbastanza chiara, specialmente nei pazienti che non presentano neutropenia grave. Nei pazienti con neutropenia autoimmune o dopo trapianto di organi, la somministrazione di ciclosporina può essere efficace.

In alcuni pazienti con aumentata distruzione di neutrofili causata da malattie autoimmuni, i glucocorticoidi (di solito prednisolone alla dose di 0,5-1,0 mg / kg per via orale una volta al giorno) aumentano il livello dei neutrofili nel sangue. Questo aumento può spesso essere sostenuto dall'appuntamento di G-CSF a giorni alterni.

La splenectomia aumenta il livello dei neutrofili in alcuni pazienti con splenomegalia e sequestro dei neutrofili nella milza (ad esempio, sindrome di Felty, leucemia a cellule capellute). Tuttavia, la splenectomia non è raccomandata per i pazienti con neutropenia grave (<500 / μl) e processi infiammatori gravi, poiché questa procedura porta allo sviluppo di complicanze infettive con microrganismi incapsulati.