Oligofrenia fenilpiruviana o fenilchetonuria

Secondo le statistiche, a uno su 10-15 mila neonati viene diagnosticata una patologia neurocognitiva geneticamente determinata: l'oligofrenia fenilpiruvica, che si sviluppa a causa di un disturbo congenito del metabolismo dell'amminoacido essenziale fenilalanina.

La malattia fu identificata per la prima volta negli anni '30 in Norvegia dal medico Ivar Foelling, che la chiamò iperfenilalaninemia. Oggi la patologia è comunemente chiamata fenilchetonuria e il suo codice ICD 10 è E70.0.

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Cause dell'oligofrenia fenilpiruvica

Le cause genetiche dell'oligofrenia fenilpiruvica sono l'ereditarietà recessiva da parte di genitori portatori di due alleli mutati dell'enzima fenilalanina idrossilasi (fenilalanina-4-monoossigenasi). Di conseguenza, il bambino è completamente o parzialmente privo di questo enzima, necessario per la degradazione della fenilalanina (acido α-ammino-β-fenilpropionico proteinogenico) in tirosina [acido 2-ammino-3-(4-idrossifenil)propanoico].

I genetisti hanno stabilito che la patogenesi di questa malattia è associata a oltre 500 diverse mutazioni strutturali omozigoti o eterozigoti nel cromosoma 12, nei geni dell'enzima epatico fenilalanina idrossilasi 12q23.2 o 12q22-q24.1. La mutazione genetica porta al fatto che il livello di questo enzima, necessario per l'ossidazione della fenilalanina contenuta negli alimenti proteici, diminuisce di 4 o più volte.

Di conseguenza, da un lato, si verifica un accumulo di fenilalanina in eccesso nel sangue, tossica per lo sviluppo cerebrale. In questo caso, la fenilalanina, che non può essere convertita in tirosina, si deamina producendo acido fenilpiruvico (acido 2-osso-3-fenilpropionico o fenilpiruvato). Questo acido, a sua volta, viene convertito in acido fenilacetico (fenilacetato) e acido fenillattico (fenillattato), che hanno un effetto negativo sulle cellule del cervello e del sistema nervoso centrale.

D'altra parte, le cause principali dell'oligofrenia fenilpiruvica (deficit congenito di fenilalanina idrossilasi e la sua conseguenza: eccesso di fenilalanina) portano a una diminuzione dei livelli di altri aminoacidi nel cervello (triptofano, treonina, metionina, valina, isoleucina, leucina), che interrompe completamente il processo di biosintesi dei neurotrasmettitori che trasmettono gli impulsi nervosi - dopamina e noradrenalina - e provoca un progressivo deterioramento dello sviluppo mentale e fisico nei bambini.

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Sintomi dell'oligofrenia fenilpiruvica

L'eccesso di fenilalanina nell'organismo si manifesta nei neonati e i suoi primi segni sono: letargia e sonnolenza; problemi di suzione; convulsioni; vomito; lesioni eczematose dell'epidermide; odore di muffa (di topo) del corpo, dell'urina e dell'alito (dovuto all'aumentato contenuto di fenilacetato, che viene ossidato in fenilchetoni).

Si osservano i seguenti sintomi tipici dell'oligofrenia fenilpiruvica: ritardo della crescita; ipercinesia muscolare, tremore o diminuzione del tono muscolare; attacchi psicotici accompagnati da irritabilità e rabbia immotivate; diminuzione delle capacità intellettive o ritardo mentale.

I bambini con fenilchetonuria presentano anche ipopigmentazione, ovvero un colore della pelle, dei capelli e degli occhi significativamente più chiaro e sottile rispetto ai genitori. La causa immediata di questo sintomo è una carenza di tirosina, che, ossidata nei melanociti dell'epidermide, forma il pigmento melanina.

Come osservato dagli specialisti nel campo della psichiatria infantile, il quadro clinico dell'oligofrenia fenilpiruvica dipende dal grado di danno alle cellule cerebrali e un neonato affetto da questa patologia può sembrare normale durante i primi mesi di vita. Se la malattia non viene diagnosticata immediatamente dopo la nascita e il bambino non riceve cure per un lungo periodo, le conseguenze sono: danni cerebrali irreversibili e le relative complicanze sotto forma di ritardo mentale grave o profondo (imbecillità o idiozia).

Possono poi presentarsi i seguenti sintomi dell'oligofrenia fenilpiruvica: bassa statura, anomalie craniofacciali (microcefalia, mascella superiore sporgente, denti molto distanziati, sviluppo alterato dello smalto dei denti), aumento del tono muscolare e dei riflessi tendinei, iperattività, scarsa coordinazione dei movimenti e andatura goffa, aumento dell'irritabilità e altri problemi comportamentali e neurologici fino ai disturbi mentali.

Diagnosi di oligofrenia fenilpiruvica

Una diagnosi precoce dell'oligofrenia fenilpiruvica e un trattamento tempestivo sono estremamente importanti, poiché riducono il rischio di sviluppare ritardo mentale dall'80-90% al 6-8% (secondo CLIMB – National Information Centre for Metabolic Diseases, Regno Unito).

A tal fine, lo screening neonatale per la fenilchetonuria dovrebbe essere eseguito sui neonati il terzo o quarto giorno dopo la nascita (in circostanze eccezionali tra il 5° e l'8° giorno) utilizzando un esame microbiologico del sangue per il contenuto di fenilalanina, il cosiddetto test di Guthrie.

Anche i test biochimici delle urine per il fenilpiruvato rivelano la fenilchetonuria nei neonati, ma questo test dovrebbe essere eseguito solo 10-12 giorni dopo la nascita. Pertanto, lo standard diagnostico internazionale è la determinazione della concentrazione di fenilalanina nel plasma sanguigno.

La moderna diagnostica strumentale basata su nuove tecnologie come la spettrometria di massa tandem consente di individuare numerosi disturbi metabolici congeniti che portano a disabilità intellettiva. Ciò garantisce la diagnosi differenziale di patologie metaboliche genetiche, tra cui: galattosemia, chetonuria (alterazioni del metabolismo di leucina, isoleucina e valina), omocistinuria, aciduria glutarica, acidemia isovalerica, anemia falciforme, tirosinemia, ipotiroidismo congenito, ecc.

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Trattamento dell'oligofrenia fenilpiruvica

La dietoterapia è praticamente l'unico trattamento efficace per l'oligofrenia fenilpiruvica, che permette al cervello di svilupparsi normalmente. Tuttavia, quando si inizia il trattamento nei bambini di età superiore ai tre o quattro anni, la dietoterapia non elimina i sintomi della patologia già insorti.

I neonati affetti da deficit di fenilalanina idrossilasi non possono assumere latte materno ed esistono per loro formule speciali senza fenilalanina: Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 e pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

La dieta esclude carne, pesce, pollame, latte, uova, formaggio, ricotta, gelato, legumi, frutta secca e molti altri prodotti proteici. L'idrolizzato di caseina viene utilizzato come sostituto alimentare di prodotti proibiti per mantenere l'equilibrio proteico nell'organismo: una miscela di aminoacidi senza fenilalanina estratta dalle proteine del latte (farmaci Berlofan o Ipofenato).

Se in passato i medici ritenevano che l'assunzione di miscele prive di fenilalanina e il rispetto di una dieta specifica dovessero proseguire fino a 10 anni (ovvero fino alla fine dei processi di mielinizzazione cerebrale), ora si sa che l'interruzione del trattamento può portare a un decorso più intenso dell'oligofrenia fenilpiruvica e a conseguenze irreversibili. I pazienti che seguono restrizioni dietetiche, invece, non presentano alcun sintomo.

Oggi, i farmaci per il trattamento dell'oligofrenia fenilpiruvica (fenilchetonuria) sono rappresentati dal farmaco Kuvan a base di sapropterina dicloridrato, un sostituto sintetico del cofattore dell'enzima fenilalanina idrossilasi tetraidrobiopterina (BH4). Le compresse di Kuvan, sciolte in acqua, si assumono una volta al giorno, al mattino, durante i pasti. La dose viene calcolata individualmente, in base al peso corporeo del paziente (10 mg per chilogrammo). Gli effetti collaterali del farmaco includono secrezione nasale acquosa, congestione nasale, mal di testa, dolore alla laringe, vomito, diarrea e, occasionalmente, dolore addominale. L'assunzione di questo farmaco non interrompe la dieta anti-fenilalanina. Le istruzioni per l'uso del farmaco indicano che il suo uso nei bambini di età inferiore ai quattro anni non è stato studiato.

In questo caso il trattamento dell'oligofrenia fenilpiruvica viene effettuato monitorando costantemente il livello di fenilalanina nel sangue.

L'oligofrenia fenilpiruvica o fenilchetonuria è una malattia ereditaria e non può essere prevenuta. Tuttavia, quando si pianifica una gravidanza, è possibile prevenirla: un esame del sangue enzimatico e un test genetico per determinare se i futuri genitori sono portatori del gene mutante. È possibile eseguire anche il test della fenilalanina nel sangue durante la gravidanza.

Come scrive il Journal of Inherited Metabolic Disease, "la prognosi per i pazienti affetti da questa patologia, se non curata, è un'aspettativa di vita massima fino a 30 anni nello stato di persona disabile con grave compromissione della funzione cerebrale (poiché il livello di fenilalanina nel sangue aumenta nel tempo) e, con il trattamento, fino alla vecchiaia, con un'istruzione superiore e una carriera di successo".