Conflitto Rhesus in gravidanza

L'incompatibilità Rh (Rh) si riferisce a una discrepanza tra i tipi Rh della madre e del feto. È associata allo sviluppo di una sensibilizzazione immunitaria materna all'antigene Rh e alla malattia emolitica del neonato (HDN). Un individuo può essere classificato come Rh positivo se i suoi globuli rossi esprimono l'antigene Rh D; in caso contrario, l'individuo è considerato Rh negativo se questo antigene è assente.[ 1 ] Questo fenomeno diventa clinicamente significativo se una madre Rh negativa è sensibilizzata all'antigene D e successivamente produce anticorpi contro l'antigene D (ovvero, aloimmunizzazione), che possono legarsi e potenzialmente distruggere i globuli rossi con un fenotipo Rh positivo.[ 2 ] Ciò è particolarmente preoccupante se una madre Rh negativa aspetta un bambino con un fenotipo Rh positivo, il che può portare a sequele dell'HDN che vanno dall'anemia emolitica autolimitante all'idrope fetale grave.

Epidemiologia

L'incompatibilità Rh dipende dalla prevalenza dei gruppi sanguigni Rh-negativi, che varia tra le popolazioni. I ricercatori stimano che l'incidenza di Rh-negatività sia maggiore tra gli individui di origine caucasica (nordamericana ed europea) (dal 15% al 17%) rispetto agli individui di origine africana (dal 4% all'8%) o asiatica (dallo 0,1% al 17%; 0,3%). A livello mondiale, la prevalenza della malattia Rh è stimata in 276 casi ogni 100.000 nati vivi, un dato significativo considerando che circa il 50% dei casi di HDN non trattati morirà o svilupperà danni cerebrali a causa della malattia. In confronto, la prevalenza della malattia Rh nei paesi sviluppati è diminuita a 2,5 ogni 100.000 nati vivi, il che può essere attribuito a una migliore assistenza perinatale-neonatale.[ 3 ],[ 4 ]

Le cause Conflitto Rhesus in gravidanza

Il 95% di tutti i casi clinicamente significativi di malattia emolitica del feto sono causati dall'incompatibilità con il fattore Rh, il 5% con il sistema AB0. [ 5 ] È nota anche la sensibilizzazione con altri antigeni eritrocitari (sono stati descritti più di 10 sistemi isoseriologici) - Kell, Kidd, Duffy, Lutheran, Lewis, MNSs, Pp, ecc., tuttavia, la sensibilizzazione con gli antigeni descritti è estremamente rara. [ 6 ]

Il fattore Rh è un sistema di antigeni eritrocitari umani allogenici che è indipendente dai fattori che determinano il gruppo sanguigno (sistema ABO) e da altri marcatori genetici. [ 7 ]

La sensibilizzazione materna si verifica nelle madri Rh-negative a causa dell'esposizione all'antigene Rh D. Questo si verifica solitamente quando una madre Rh-negativa porta in grembo un feto Rh-positivo o è altrimenti esposta a sangue Rh-positivo. Tuttavia, se l'esposizione all'antigene Rh D si verifica durante la prima gravidanza della madre, gli effetti avversi dell'incompatibilità Rh di solito non influenzano quella gravidanza iniziale, poiché il feto spesso nasce prima che si sviluppino gli anticorpi anti-D.[ 8 ] Una volta che la madre è diventata sensibilizzata, le gravidanze future sono a rischio di sviluppare una malattia emolitica del neonato secondaria all'incompatibilità Rh se il feto è Rh-positivo.[ 9 ]

Patogenesi

Esistono 6 antigeni Rh principali. Per designare questo sistema di antigeni, si utilizzano 2 nomenclature in egual misura: la nomenclatura di Wiener e la nomenclatura di Fisher-Reiss.

Secondo la nomenclatura Wiener, gli antigeni Rh sono designati dai simboli Rh0, rh ^I, rh ^II, Hr0, hr ^I, hr ^II.

La classificazione di Fisher-Reiss si basa sul presupposto che il cromosoma Rh contenga 3 siti per 3 geni che determinano il fattore Rh. Attualmente, la designazione dell'antigene di Fisher-Reiss è raccomandata dal Comitato per gli standard biologici dell'OMS. Ogni complesso genico è costituito da 3 determinanti antigenici: D o assenza di D, C o c, E o e in varie combinazioni. L'esistenza dell'antigene d non è stata ancora confermata, poiché non esiste un gene responsabile della sintesi di questo antigene. Nonostante ciò, il simbolo d viene utilizzato in immunoematologia per indicare l'assenza dell'antigene D sugli eritrociti quando si descrivono i fenotipi. [ 10 ]

Spesso vengono utilizzate due nomenclature contemporaneamente. In questo caso, i simboli di una delle designazioni sono racchiusi tra parentesi, ad esempio Rh0(D).

Pertanto, sono noti 6 geni che controllano la sintesi del fattore Rh e ci sono almeno 36 possibili genotipi del sistema Rh. Tuttavia, un numero inferiore di antigeni (5, 4, 3) può essere rilevato fenotipicamente, il che dipende dal numero di loci omozigoti in un individuo. L'antigene Rh0(D) è l'antigene principale del sistema Rh, quello con il maggiore significato pratico. È contenuto negli eritrociti dell'85% delle persone che vivono in Europa. È sulla base della presenza dell'antigene Rh0(D) sugli eritrociti che si distingue il gruppo sanguigno Rh-positivo. Il sangue delle persone i cui eritrociti sono privi di questo antigene è classificato come Rh-negativo. L'antigene Rh0(D) è presente nell'1,5% dei casi in una variante geneticamente determinata debolmente espressa: la varietà Du.

Gli individui con sangue Rh-positivo possono essere omozigoti (DD) ed eterozigoti (Dd), il che ha il seguente significato pratico [2]:

• Se il padre è omozigote (DD), come accade nel 40-45% degli uomini Rh-positivi, il gene D dominante viene sempre trasmesso al feto. Pertanto, in una donna Rh-negativa (dd), il feto sarà Rh-positivo nel 100% dei casi.
• Se il padre è eterozigote (Dd), circostanza che si osserva nel 55-60% di tutti gli uomini Rh positivi, allora il feto può essere Rh positivo nel 50% dei casi, poiché è possibile ereditare sia un gene dominante che uno recessivo.

Pertanto, in una donna con sangue Rh negativo, se incinta di un uomo con sangue Rh positivo, nel 55-60% dei casi il feto avrà sangue Rh positivo. Determinare l'eterozigosi del padre presenta alcune difficoltà e non può essere introdotto nella pratica clinica di routine. Pertanto, la gravidanza di una donna con sangue Rh negativo da parte di un uomo con sangue Rh positivo dovrebbe essere trattata come una gravidanza con un feto con sangue Rh positivo. [ 11 ]

Circa l'1-1,5% di tutte le gravidanze nelle donne con sangue Rh-negativo sono complicate dalla sensibilizzazione eritrocitaria durante la gestazione; dopo il parto, questa percentuale aumenta al 10%. Questa frequenza è significativamente ridotta dall'uso di immunoglobuline anti-Rh0(D). [ 12 ]

Sintomi Conflitto Rhesus in gravidanza

Sebbene l'incompatibilità Rh non si manifesti solitamente con segni e sintomi clinici nella madre Rh negativa, le conseguenze per il feto Rh positivo possono essere significative. Alcune caratteristiche cliniche della nefropatia emolitica secondaria all'incompatibilità Rh includono letargia, pallore, ittero, ittero sclerale, tachicardia, tachipnea e ipotensione.[ 13 ] L'idrope fetale è un'anemia emolitica grave e potenzialmente letale (che si presenta con almeno due dei seguenti sintomi: edema, versamento pericardico, versamento pleurico, ascite) ed è associata a un tasso di mortalità significativo, stimato superiore al 50%.[ 14 ]

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Diagnostica Conflitto Rhesus in gravidanza

Come accennato in precedenza, l'incompatibilità Rh dipende dallo stato Rh. La US Preventive Services Task Force (USPSTF) raccomanda fortemente che tutte le donne in gravidanza vengano sottoposte al test per il gruppo sanguigno Rh(D) e per gli anticorpi alla loro prima visita prenatale (Livello A). [ 15 ] Inoltre, la USPSTF raccomanda di ripetere il test anticorpale per tutte le madri Rh-negative non sensibilizzate tra la 24a e la 28a settimana di gestazione, a meno che il padre non sia Rh-negativo (Livello B). Il test anticorpale dovrebbe essere eseguito anche al parto. Dopo il test iniziale, i risultati sono diversi:

• Se la madre è Rh positiva, non c'è rischio di alloimmunizzazione, indipendentemente dal tipo Rh del feto.
• Se la madre è Rh negativa, è possibile valutare l'alloimmunizzazione mediante lo screening degli anticorpi.
• Se la madre Rh negativa presenta anticorpi positivi, è necessario un test di conferma, come il test di Coombs, per stabilire l'ulteriore gestione e monitoraggio della gravidanza.
• Se la madre Rh negativa risulta negativa al test degli anticorpi, anche il padre può essere sottoposto al test Rh.

Se anche il padre è Rh negativo, non vi è alcun rischio di alloimmunizzazione e di complicazioni da incompatibilità Rh. D'altra parte, un padre Rh positivo presenta un rischio del 50% che il feto abbia globuli rossi Rh positivi e un rischio maggiore di complicazioni da incompatibilità Rh. Se il padre è Rh positivo o non è possibile determinarne lo stato Rh, potrebbero essere necessari test più invasivi.

Nelle madri Rh-negative potenzialmente esposte a sangue fetale Rh-positivo, è necessario valutare l'emorragia feto-materna. Questa valutazione può essere effettuata utilizzando un test di screening a rosetta. I risultati positivi dello screening possono essere confermati utilizzando il test di Kleihauer-Betke (KB) o la citometria a flusso per determinare la percentuale di cellule del sangue fetale (in base al rilevamento dell'emoglobina F fetale) nella circolazione materna e le successive fasi di gestione.[ 16 ]

Nella prima interruzione di gravidanza della paziente, si raccomanda di monitorare i titoli anticorpali materni. I titoli vengono ripetuti mensilmente fino alla 24a settimana di gestazione e più frequentemente nel terzo trimestre. In una paziente con una storia di HDN, i titoli materni non vengono utilizzati per determinare il momento appropriato per iniziare la sorveglianza fetale in una gravidanza successiva. La sorveglianza fetale include l'ecografia Doppler seriale dell'arteria cerebrale media (MCA) ogni 1-2 settimane a partire dalla 24a settimana di gestazione e il test prenatale a partire dalla 32a settimana di gestazione. Una velocità sistolica di picco dell'MCA superiore a 1,5 MoM è un'indicazione per la cordocentesi per determinare l'ematocrito fetale e la necessità di trasfusione di sangue intrauterina.

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Screening

Consiste nella determinazione del gruppo sanguigno e del fattore Rh. Dovrebbe essere eseguito da tutte le donne che pianificano una gravidanza. In una donna con sangue Rh negativo, vengono testati il gruppo sanguigno e il fattore Rh del partner. [ 17 ]

Trattamento Conflitto Rhesus in gravidanza

Uno dei principi fondamentali della gestione dell'incompatibilità Rh è la prevenzione della sensibilizzazione materna. L'immunoglobulina Rh D (RhIg) ha avuto un impatto significativo sulla prevenzione delle malattie Rh. RhIg è costituita da anticorpi anti-Rh D che prendono di mira i globuli rossi Rh positivi per prevenire la sensibilizzazione materna. Ciò ha ridotto il tasso di alloimmunizzazione dal 16% a meno dell'1%. Inoltre, l'immunoprofilassi con RhIg ha ridotto la prevalenza di necrosi emorragica associata ad anticorpi anti-D a meno dell'1%.

In caso di rischio di incompatibilità Rh nella madre durante la gravidanza, alle donne Rh-negative non sensibilizzate deve essere somministrata RhIg profilattica alla 28a settimana di gestazione. Se il neonato risulta Rh-positivo dopo il parto, alle stesse donne Rh-negative non sensibilizzate deve essere somministrata RhIg entro 72 ore dal parto. La dose raccomandata di RhIg negli Stati Uniti è di 300 mcg, che dovrebbe essere sufficiente a coprire fino a 15 mL di globuli rossi Rh-positivi (ovvero 30 mL di sangue intero fetale). Inoltre, l'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda che tutte le donne Rh-negative che partoriscono un neonato Rh-positivo si sottopongano prima a un test di screening qualitativo (test della rosetta) e, se indicato, a un test quantitativo per determinare il numero corretto di dosi di immunoglobuline necessarie.

Lo stesso principio dell'immunoprofilassi RhIg può essere applicato alle madri Rh-negative che hanno avuto eventi ad alto rischio che potrebbero potenzialmente portare a emorragia feto-materna, come discusso in precedenza. Le raccomandazioni ACOG sul dosaggio di RhIg variano a seconda del potenziale scenario di emorragia feto-materna. Dosi inferiori sono considerate per eventi che si verificano all'inizio della gravidanza poiché il volume ematico feto-placentare totale è di 3 mL (1,5 mL di globuli rossi fetali) a 12 settimane; pertanto, almeno 50 mcg dovrebbero essere considerati per eventi del primo trimestre e 300 mcg dopo 12 settimane.[ 18 ],[ 19 ]

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