Sepsi - Cause e patogenesi

Cause di sepsi

I principali agenti patogeni nei pazienti con sepsi sono considerati batteri Gram-negativi e anaerobi altamente virulenti e, meno frequentemente, la flora Gram-positiva.

I batteri più frequentemente isolati nella sepsi sono E. coli, S. aureus, S. pneumoniae e anaerobi obbligati.

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Patogenesi della sepsi

Dopo l'introduzione nella pratica clinica di termini e concetti proposti alla Consensus Conference da R. Bon e coautori nel 1991, è iniziata una nuova fase nello studio della sepsi, della sua patogenesi, dei principi di diagnosi e trattamento. È stato definito un unico insieme di termini e concetti incentrati sui segni clinici. Sulla base di questi, si sono ora formulate idee ben definite sulla patogenesi delle reazioni infiammatorie generalizzate. I concetti principali sono diventati "infiammazione", "infezione", "sepsi".

Lo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica è associato a un'interruzione (breakthrough) della funzione di confine dell'infiammazione locale e all'ingresso di citochine proinfiammatorie e mediatori dell'infiammazione nel flusso sanguigno sistemico. Il quadro clinico corrispondente a questi meccanismi è piuttosto tipico (reazione termica, leucocitosi (leucopenia o spostamento a sinistra della formula leucocitaria), tachicardia e tachipnea). Tali sintomi sono simili a quelli inerenti alla sepsi di tipo iperergico nella maggior parte dei pazienti. I regimi terapeutici sviluppati sulla base dei risultati sperimentali forniscono, di norma, ottimi risultati nella fase preclinica di sperimentazione. Allo stesso tempo, è possibile trovare un'enorme quantità di pubblicazioni sugli insuccessi riscontrati durante le fasi cliniche di sperimentazione di farmaci apparentemente eccellenti nella loro concezione (ad esempio, anticorpi monoclonali anti-citochine). Tutto ciò porta alla conclusione che la reazione iperergica non è l'unico modo per indurre l'infiammazione sistemica.

Sono ormai noti numerosi gruppi di mediatori che svolgono la funzione di stimolare il processo infiammatorio e di protezione antinfiammatoria. La Tabella 23-2 ne presenta alcuni.

L'ipotesi di R. Bon et al. (1997) sui modelli di sviluppo del processo settico, attualmente accettata come quella principale, si basa sui risultati di studi che confermano che l'attivazione di chemioattrattivi e citochine proinfiammatorie come induttori dell'infiammazione stimola il rilascio di controagenti, citochine antinfiammatorie, la cui funzione principale è quella di ridurre la gravità della risposta infiammatoria.

Questo processo, che segue immediatamente l'attivazione degli induttori dell'infiammazione, è chiamato "reazione compensatoria antinfiammatoria", nella trascrizione originale - "sindrome da risposta antinfiammatoria compensatoria (CARS)". In termini di gravità, la reazione compensatoria antinfiammatoria può non solo raggiungere il livello della reazione proinfiammatoria, ma anche superarlo. Sfortunatamente, è quasi impossibile rilevare segni clinici evidenti di un particolare grado di attività di questi sistemi. Ciò è particolarmente difficile nelle fasi iniziali del processo a causa delle conseguenze neuroumorali in corso dell'"esplosione di mediatori proinfiammatori" con i tipici segni di una reazione infiammatoria sistemica dell'organismo. Questa condizione viene proposta come sindrome da reazione antagonista mista, nella trascrizione originale - "sindrome da risposta antagonista mista (MARS)".

L'assenza di segni clinici evidenti è l'argomento degli scettici quando sollevano la questione dell'opportunità di isolare una tale reazione. Tuttavia, gli studi condotti sulla dinamica dell'attività di alcune citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie sulla superficie dei monociti circolanti nel sangue periferico hanno permesso di determinare un netto aumento dell'attività di IL-4 con riduzione dell'attività di interferone-γ e IL-2. È stato dimostrato che importanti criteri della reazione compensatoria antinfiammatoria, accessibili per la determinazione in laboratorio, possono essere: una riduzione del livello di espressione di HLA-DR sulla superficie dei monociti al 30% e inferiore, nonché una riduzione della capacità dei macrofagi di sintetizzare le citochine proinfiammatorie TNF-α e IL-6.

Sulla base di ciò, attualmente vengono proposti come criteri diagnostici:

• per la sindrome da reazione compensatoria antinfiammatoria: una diminuzione del livello di espressione HLA-DR sulla superficie dei monociti al 30% e meno, nonché una diminuzione della capacità di sintetizzare le citochine pro-infiammatorie TNF-a e IL-6;
• per la sindrome da reazione antagonista mista: segni clinici di una reazione infiammatoria sistemica in pazienti con criteri immunologici per la sindrome da reazione compensatoria antinfiammatoria.

È noto che nella determinazione delle citochine liberamente circolanti, la probabilità di errore è così significativa (senza tenere conto delle citochine sulla superficie cellulare) che questo criterio non può essere utilizzato come criterio diagnostico per la sindrome della reazione compensatoria antinfiammatoria.

Nella valutazione del decorso clinico del processo settico si possono distinguere quattro gruppi di pazienti:

1. Pazienti con gravi ferite, ustioni, malattie purulente, che non presentano segni clinici della sindrome da risposta infiammatoria sistemica e la gravità della patologia di base determina il decorso della malattia e la prognosi.
2. I pazienti affetti da sepsi o malattie gravi (traumi) che sviluppano una sindrome da risposta infiammatoria sistemica moderata presentano disfunzione di uno o due organi, che guarisce abbastanza rapidamente con una terapia adeguata.
3. Pazienti che sviluppano rapidamente una forma grave di sindrome da risposta infiammatoria sistemica, ovvero sepsi grave o shock settico. La mortalità in questo gruppo di pazienti è la più alta.
4. Pazienti in cui la risposta infiammatoria al danno primario non è così pronunciata, ma l'insufficienza d'organo progredisce entro pochi giorni dalla comparsa dei segni del processo infettivo (tale dinamica del processo infiammatorio, che presenta la forma di due picchi (two-hit), è chiamata "curva a due gobbe"). Anche la mortalità in questo gruppo di pazienti è piuttosto elevata.

Ogni medico che abbia esperienza di lavoro con pazienti affetti da gravi forme di infezione chirurgica può considerare giustificata questa teoria sui tipi di sepsi. Ognuna di queste varianti del processo infettivo è piuttosto comune nella pratica clinica. Tuttavia, è possibile spiegare differenze così significative nel decorso clinico della sepsi con l'attività dei mediatori proinfiammatori? La risposta a questa domanda è data dall'ipotesi sulla patogenesi del processo settico proposta da R. Bon et al., che distingue cinque fasi della sepsi:

1. Reazione locale a danno o infezione. Il danno meccanico primario porta all'attivazione di mediatori proinfiammatori, che differiscono per i loro molteplici effetti sovrapposti di interazione reciproca. Il principale significato biologico di tale risposta è determinare oggettivamente il volume della lesione, la sua limitazione locale e creare le condizioni per un successivo esito favorevole.

Il significato biologico della risposta antinfiammatoria che si sviluppa subito dopo l'inizio dell'attivazione compensatoria è quello di fornire meccanismi per limitare l'infiammazione in modo che la reazione infiammatoria sia costruttiva piuttosto che distruttiva. I mediatori antinfiammatori includono IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, il recettore solubile del TNF-α, l'antagonista del recettore dell'IL-1 e altre sostanze. Riducono l'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità monocitario di classe II, bloccano l'attività di presentazione dell'antigene e riducono la capacità delle cellule di produrre citochine proinfiammatorie.

2. Reazione sistemica primaria. Nei casi gravi di danno primario, i mediatori proinfiammatori e successivamente antinfiammatori entrano nella circolazione sistemica. Il significato biologico dell'ingresso dei mediatori proinfiammatori nel flusso sanguigno sistemico è quello di mobilitare i sistemi di difesa dell'organismo non a livello locale, ma a livello sistemico. È importante notare che questo processo fa parte della normale risposta infiammatoria dell'organismo. I mediatori proinfiammatori assicurano la partecipazione dei leucociti polimorfonucleati, dei linfociti T e B, delle piastrine e dei fattori della coagulazione alla cascata infiammatoria per localizzare le aree danneggiate. La risposta antinfiammatoria compensatoria riduce la gravità della reazione infiammatoria abbastanza rapidamente. I disturbi d'organo che si verificano durante questo periodo a causa dell'ingresso dei mediatori proinfiammatori nel flusso sanguigno sistemico sono solitamente transitori e si risolvono rapidamente.
3. Infiammazione sistemica massiva. La ridotta efficienza della regolazione della risposta proinfiammatoria porta a una reazione sistemica pronunciata, clinicamente manifestata da segni di sindrome da risposta infiammatoria sistemica. Le seguenti alterazioni patofisiologiche possono essere alla base di queste manifestazioni:
   • disfunzione endoteliale progressiva che porta ad un aumento della permeabilità microvascolare;
   • stasi e aggregazione delle piastrine, con conseguente blocco del letto microcircolatorio, ridistribuzione del flusso sanguigno e, in seguito a ischemia, disturbi post-perfusione;
   • attivazione del sistema di coagulazione;
   • Profonda vasodilatazione, trasudazione di liquido nello spazio intercellulare, accompagnata da ridistribuzione del flusso sanguigno e sviluppo di shock. La conseguenza iniziale è una disfunzione d'organo, che si evolve in insufficienza d'organo.
4. Immunosoppressione eccessiva. L'attivazione eccessiva del sistema antinfiammatorio non è rara. Nelle pubblicazioni nazionali, è nota come ipoergia o anergia. Nella letteratura straniera, questa condizione è chiamata immunoparalisi o "finestra per l'immunodeficienza". R. Bon e coautori hanno suggerito di chiamare questa condizione sindrome da reazione compensatoria antinfiammatoria, attribuendole un significato più ampio rispetto a quello di immunoparalisi. La predominanza di citochine antinfiammatorie impedisce lo sviluppo di un'infiammazione patologica eccessiva, così come il normale processo infiammatorio, necessario per completare il processo di guarigione della ferita. È questa reazione dell'organismo la causa delle ferite che non guariscono a lungo termine con un gran numero di granulazioni patologiche. In questo caso, sembra che il processo di rigenerazione riparativa si sia arrestato.

Lo studio condotto sull'espressione di HLA-DR sulla superficie dei monociti in pazienti con gravi ustioni ha mostrato che nel gruppo di pazienti in cui il livello di espressione di HLA-DR era inferiore al 30% e l'interferone-γ è stato utilizzato per il trattamento, sono stati ottenuti risultati incoraggianti: le condizioni dei pazienti sono migliorate significativamente e i test immunologici hanno mostrato il ripristino del livello di espressione di HLA-DR e la capacità dei monociti di esprimere TNF-α e IL-6. I dati ottenuti indicano il ripristino dell'equilibrio immunologico tra la sindrome della risposta infiammatoria sistemica e la sindrome della risposta compensatoria antinfiammatoria.

5. Dissonanza immunologica. Lo stadio finale dell'insufficienza multiorgano è chiamato "fase di dissonanza immunologica". Durante questo periodo, possono verificarsi sia un'infiammazione progressiva che la sua condizione opposta: la sindrome profonda da reazione compensatoria antinfiammatoria.

L'assenza di un equilibrio stabile è la caratteristica più caratteristica di questa fase. Si può osservare un cambiamento piuttosto rapido delle sindromi principali (infiammatorie e compensatorie) letteralmente entro 24 ore, il che indica l'esaurimento dei meccanismi responsabili della parità di questi sistemi. Ciò porta indubbiamente a uno squilibrio non solo dei meccanismi proinfiammatori e antinfiammatori, ma anche delle funzioni associate degli organi e dei sistemi del corpo.

Secondo gli autori dell'ipotesi di cui sopra, l'equilibrio tra sistemi pro-infiammatori e antinfiammatori può essere interrotto in uno dei tre casi:

• quando un'infezione, un trauma grave, un'emorragia, ecc. sono così gravi da essere più che sufficienti per una generalizzazione massiva del processo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, insufficienza multiorgano;
• quando, a causa di una precedente grave malattia o lesione, i pazienti sono già “preparati” allo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica e dell’insufficienza multiorgano;
• quando la condizione preesistente (di fondo) del paziente è strettamente correlata al livello patologico delle citochine.

Allo stesso tempo, la “prontezza” per lo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica o dell’insufficienza multiorgano significa che il paziente, al momento della lesione, dell’emorragia, della pancreatite acuta, ecc., ha già una componente patologica significativa nella sua “anamnesi” e quindi non può essere considerato un paziente inizialmente sano.

Nel riassumere la discussione sui concetti moderni della patogenesi della sepsi, è necessario ritornare ai concetti fondamentali del problema per evitare interpretazioni spesso ambigue e definire più chiaramente il ruolo e il posto di ciascuno di essi nella concezione teorica delle forme generalizzate di infezione e nella pratica clinica del loro trattamento.

Innanzitutto, parliamo della risposta infiammatoria sistemica. Nelle pubblicazioni, viene definita risposta infiammatoria sistemica o sindrome da risposta infiammatoria sistemica. A seconda delle finalità d'uso e del contesto di discussione, a queste denominazioni vengono attribuiti significati diversi. La sindrome da risposta infiammatoria sistemica, o SIRS, è una categoria di screening che consente di selezionare da una popolazione un gruppo di individui che presentano tre o quattro segni noti che hanno lo status di criteri definitori (rispettivamente SIRSIII o SIRSIV). È un errore cercare di integrare i criteri di screening con vari indicatori di laboratorio, funzionali o di altro tipo. È inoltre errato contrapporre i due concetti proposti da R. Bon et al.: la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e la sindrome da risposta antinfiammatoria compensatoria (CARS). Quest'ultima ha un contenuto semantico più ampio e complesso. Come un "contrappeso" naturale, questa reazione controlla l'espressione eccessiva della risposta infiammatoria sistemica, essendo nella sua essenza profonda tanto multifattoriale quanto quest'ultima. Non può essere espressa in modo breve e chiaro come una sindrome, e pertanto non dovrebbe essere utilizzata come alternativa alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). La sindrome da risposta antinfiammatoria compensatoria (CARS) si manifesta indirettamente, attraverso la relazione con i meccanismi multifattoriali della risposta infiammatoria sistemica e attraverso una delle fasi (forme) isolate della risposta infiammatoria generalizzata dell'organismo alle infezioni.

Secondo il concetto degli autori, la patogenesi delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra la cascata di mediatori proinfiammatori (per la reazione infiammatoria sistemica) e antinfiammatori (per la reazione compensatoria antinfiammatoria). La forma della manifestazione clinica di questa interazione multifattoriale è il grado di espressione dell'insufficienza multiorgano, determinato sulla base di una delle scale internazionali concordate (APACHE, SOFA, ecc.). In base a ciò, si distinguono tre gradi di gravità della sepsi: sepsi, sepsi grave, shock settico.

Pertanto, ciascuna delle designazioni proposte per sistematizzare le idee moderne sulla sepsi ha uno scopo specifico nel concetto generale.