Sindrome da risposta infiammatoria sistemica e sepsi

L'infiammazione è una tipica reazione protettiva al danno locale. L'evoluzione delle opinioni sulla natura dell'infiammazione riflette in gran parte lo sviluppo di concetti biologici generali fondamentali sulla risposta dell'organismo agli effetti di fattori dannosi. La generalizzazione di nuovi dati ci ha permesso di raggiungere un livello qualitativamente nuovo di comprensione dell'infiammazione come processo patologico generale alla base della patogenesi di molte condizioni critiche, tra cui sepsi, ustioni gravi e traumi meccanici, pancreatite distruttiva, ecc.

Il contenuto principale dei concetti moderni di infiammazione

L'infiammazione ha una natura adattativa, causata dalla reazione dei meccanismi di difesa dell'organismo a un danno locale. I segni classici dell'infiammazione locale - iperemia, aumento localizzato della temperatura, gonfiore, dolore - sono associati a:

• ristrutturazione morfo-funzionale delle cellule endoteliali delle venule postcapillari,
• coagulazione del sangue nelle venule postcapillari,
• adesione e migrazione transendoteliale dei leucociti,
• attivazione del complemento,
• chininogenesi,
• dilatazione delle arteriole,
• degranulazione dei mastociti.

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete citochinica, che controlla i processi di attivazione della reattività immunitaria e infiammatoria. I principali produttori di citochine sono i linfociti T e i macrofagi attivati, nonché, in diversa misura, altri tipi di leucociti, endoteliociti delle venule postcapillari, trombociti e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel focolaio infiammatorio e negli organi linfoidi reattivi, svolgendo in definitiva una serie di funzioni protettive.

I mediatori, in piccole quantità, sono in grado di attivare macrofagi e piastrine, stimolando il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione di ormone della crescita. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata dai mediatori proinfiammatori interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, TNF, nonché dai loro antagonisti endogeni come IL-4, IL-10, IL-13 e dai recettori solubili per il TNF, chiamati mediatori antinfiammatori. In condizioni normali, il mantenimento di un equilibrio tra mediatori pro- e antinfiammatori crea i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti adattativi sistemici nell'infiammazione acuta includono:

• reattività allo stress del sistema neuroendocrino,
• febbre,
• il rilascio di neutrofili nella circolazione dai depositi vascolari e del midollo osseo,
• aumento della leucopoiesi nel midollo osseo,
• iperproduzione di proteine di fase acuta nel fegato,
• sviluppo di forme generalizzate di risposta immunitaria.

La concentrazione normale di citochine proinfiammatorie chiave nel sangue di solito non supera i 5-10 pg/ml. In caso di grave infiammazione locale o di insufficienza dei meccanismi che ne limitano il decorso, alcune citochine - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF - possono entrare nella circolazione sistemica, esercitando effetti a lungo termine oltre il focus primario. In questi casi, il loro contenuto nel sangue può superare i valori normali di decine e persino centinaia di volte. Quando i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a prevalere, il che porta a una compromissione della permeabilità e della funzionalità dell'endotelio capillare, all'insorgenza della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), alla formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e allo sviluppo di disfunzione d'organo. I fattori umorali secondari dell'infiammazione sistemica includono praticamente tutte le sostanze endogene biologicamente attive note: enzimi, ormoni, prodotti metabolici e regolatori (oltre 200 sostanze biologicamente attive in totale).

Gli effetti combinati dei mediatori formano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS).

Nel suo sviluppo si cominciarono a distinguere tre fasi principali.

Fase 1. Produzione locale di citochine in risposta all'infezione

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete citochinica, che controlla i processi di attivazione della reattività immunitaria e infiammatoria. I principali produttori di citochine sono i linfociti T e i macrofagi attivati, nonché, in diversa misura, altri tipi di leucociti, endoteliociti delle venule postcapillari (PCV), trombociti e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel focolaio infiammatorio e sul territorio degli organi linfoidi reattivi, svolgendo infine una serie di funzioni protettive, partecipando ai processi di guarigione delle ferite e alla protezione delle cellule corporee dai microrganismi patogeni.

Fase 2: rilascio di piccole quantità di citochine nella circolazione sistemica

Piccole quantità di mediatori sono in grado di attivare macrofagi, piastrine, il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione di ormone della crescita. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata da mediatori proinfiammatori (interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, fattore di necrosi tumorale (TNF), ecc.) e dai loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL-10, IL-13, recettori solubili per il TNF, ecc., che sono chiamati mediatori antinfiammatori. Mantenendo un equilibrio e rapporti controllati tra mediatori pro- e antinfiammatori in condizioni normali, si creano i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti adattativi sistemici durante l'infiammazione acuta includono la reattività allo stress del sistema neuroendocrino, la febbre, il rilascio di neutrofili in circolo dai depositi vascolari e del midollo osseo, l'aumento della leucopoiesi nel midollo osseo, l'iperproduzione di proteine di fase acuta nel fegato e lo sviluppo di forme generalizzate di risposta immunitaria.

Fase 3. Generalizzazione della reazione infiammatoria

In caso di grave infiammazione o di sua insufficienza sistemica, alcuni tipi di citochine, come TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, fattore di crescita trasformante β, IFN-γ (nelle infezioni virali), possono penetrare nella circolazione sistemica e accumularsi in quantità sufficienti a esplicare i loro effetti a lungo termine. In caso di incapacità dei sistemi regolatori di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a prevalere, il che porta a una compromissione della permeabilità e della funzionalità dell'endotelio capillare, all'insorgenza della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), alla formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e allo sviluppo di disfunzioni mono e poliorgano. Qualsiasi disturbo dell'omeostasi che possa essere percepito dal sistema immunitario come dannoso o potenzialmente dannoso può apparentemente agire anche come fattore di danno sistemico.

In questa fase della sindrome SVR, dal punto di vista dell'interazione dei mediatori pro- e antinfiammatori, è possibile distinguere condizionatamente due periodi.

Il primo periodo iniziale è un periodo di iperinfiammazione, caratterizzato dal rilascio di concentrazioni estremamente elevate di citochine proinfiammatorie, tra cui l'ossido nitrico, che è accompagnato dallo sviluppo di shock e dalla formazione precoce della sindrome da insufficienza multiorgano (MOFS). Tuttavia, già a questo punto, si verifica un rilascio compensatorio di citochine antinfiammatorie, la cui velocità di secrezione e concentrazione nel sangue e nei tessuti aumenta gradualmente, con una parallela diminuzione del contenuto di mediatori dell'infiammazione. Si sviluppa una risposta antinfiammatoria compensatoria, associata a una diminuzione dell'attività funzionale delle cellule immunocompetenti: un periodo di "paralisi immunitaria". In alcuni pazienti, a causa di fattori genetici o di una reattività alterata da fattori ambientali, si registra immediatamente la formazione di una reazione antinfiammatoria stabile.

Le differenze fondamentali tra infiammazione sistemica e infiammazione "classica" si esprimono nello sviluppo di una reazione sistemica all'alterazione primaria. In questo caso, i meccanismi proinfiammatori perdono la loro funzione protettiva di localizzare i fattori di danno e diventano essi stessi la principale forza motrice del processo patologico.

L'accumulo di mediatori proinfiammatori nel sangue e le alterazioni cliniche che ne conseguono sono considerati sindrome settica infettiva (SIRS). La formalizzazione delle idee sulla natura dell'infiammazione sotto forma di SIRS è stata in una certa misura casuale; il concetto di sindrome settica è stato introdotto nel tentativo di definire più accuratamente un gruppo di pazienti con sepsi durante gli studi clinici. Il passo successivo è stato decisivo: lavorando al compito di definire la sepsi, la conferenza di consenso del 1991 dell'American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, basata sulla ricerca fondamentale nel campo dell'infiammazione, ha formulato il concetto di SIRS, sottolineandone l'aspecificità.

Patogenesi della sepsi

Una definizione figurata della patogenesi della sepsi fu formulata da I.V. Davydovsky negli anni '30: "Una malattia infettiva è un riflesso peculiare di un'attività bilaterale; non ha nulla in comune né con un'intossicazione banale né con un attacco di un "aggressore" che utilizza sostanze tossiche.

Le cause dell'infezione vanno ricercate nella fisiologia dell'organismo e non nella fisiologia del microbo."

Nel XXI secolo (2001), questa definizione si è riflessa nel concetto PIRO, che suggerisce 4 collegamenti nella patogenesi della sepsi: predisposizione, inclusi vari fattori genetici (polimorfismo genetico dei recettori Toll-like, polimorfismo della codifica dei geni IL-1, TNF, CD14, ecc.), presenza di malattie concomitanti, immunosoppressione, fattore età, infezione, fattori di patogenicità, localizzazione della lesione, risposta dell'organismo all'infezione - sindrome da risposta virologica sostenuta (SVR) e disfunzione d'organo.

Concetto PIRO

Fattore	Caratteristica
Predisposizione	Età, fattori genetici, malattie concomitanti, trattamento immunosoppressivo, ecc.
Infezione (infezione)	Localizzazione della fonte dell'agente patogeno dell'infezione
Risposta	Manifestazioni cliniche del processo infettivo (come temperatura corporea, frequenza cardiaca, grado di leucocitosi, concentrazione di procalcitonina, proteina C-reattiva)
Disfunzione d'organo	La scala S0FA viene utilizzata per valutare il grado di disfunzione d'organo.

Studi sperimentali sui meccanismi patofisiologici dello sviluppo della sepsi alla fine del XX secolo hanno portato alla conclusione che la disfunzione multiorgano nella sepsi è una conseguenza della produzione precoce ed eccessiva di citochine proinfiammatorie ("SIRS in eccesso") in risposta all'infezione, ma i fallimenti della terapia anti-citochine hanno messo in discussione questo concetto.

Il “nuovo” concetto patofisiologico (“teoria del caos”, J Marshall, 2000) suggerisce una varietà di meccanismi pro- e antinfiammatori interagenti “La base della risposta infiammatoria sistemica non è solo e non tanto l’azione dei mediatori pro- e antinfiammatori, ma le interazioni multisistemiche oscillatorie, la sindrome da risposta infiammatoria sistemica nella sepsi non è una reazione monotona, ma una sinfonia di caos”, e “il determinante della gravità della sepsi è uno squilibrio nell’immunità e la depressione di tutti i meccanismi endogeni di difesa anti-infettiva”.

L'attivazione dell'infiammazione sistemica nella sepsi inizia con l'attivazione dei macrofagi. Il mediatore tra il macrofago e il microrganismo (agente infettante) è il cosiddetto recettore Toll-like (TLR), ciascuno dei cui sottotipi interagisce con i fattori di patogenicità di un determinato gruppo di patogeni (ad esempio, il TLR di tipo 2 interagisce con il peptideglicano, l'acido lipoteicoico, la parete cellulare dei funghi, ecc., il TLR di tipo 4 con il lipopolisaccaride dei batteri Gram-negativi).

La patogenesi della sepsi da batteri Gram-negativi è la più studiata. Quando il lipopolisaccaride (LPS) della parete cellulare dei batteri Gram-negativi entra nel flusso sanguigno sistemico, si lega alla proteina legante il lipopolisaccaride (LPS-BP), che trasferisce l'LPS ai recettori CD14 dei macrofagi, potenziando di 1000 volte la risposta dei macrofagi all'LPS. Il recettore CD14, in un complesso con TLR4 e la proteina MD2, attraverso una serie di intermediari induce l'attivazione della sintesi del fattore nucleare kappa B (NFKB), che a sua volta potenzia la trascrizione dei geni responsabili della sintesi di citochine proinfiammatorie, come TNF e IL-1.

Allo stesso tempo, con una grande quantità di lipopolisaccaride nel flusso sanguigno, i mediatori "proinfiammatori" tra LPS e macrofagi svolgono un ruolo antinfiammatorio, modulando la risposta immunitaria ("teoria del caos"). Pertanto, LPS-SB lega l'LPS in eccesso nel flusso sanguigno, riducendo il trasferimento di informazioni ai macrofagi, e il recettore solubile CD14 favorisce il trasferimento dell'LPS legato ai monociti alle lipoproteine, riducendo la risposta infiammatoria.

I percorsi di modulazione dell’infiammazione sistemica nella sepsi sono diversi e praticamente poco studiati, ma ciascuno dei collegamenti “pro-infiammatori” in determinate situazioni diventa un collegamento “antinfiammatorio” in questo “caos”.

Un fattore non specifico di protezione anti-infettiva è l'attivazione del sistema del complemento e, oltre alle vie classiche e alternative di attivazione del complemento, negli ultimi anni è stata identificata la via della lectina, in cui la lectina legante il mannosio (MBL) si lega a una cellula microbica in un complesso con le serina proteasi (MBL/MASP), scindendo direttamente C3, attivando in modo non specifico il sistema del complemento.

L'aumento della concentrazione di TNF e IL-1 nel flusso sanguigno diventa l'innesco che innesca una cascata dei principali collegamenti nella patogenesi della sepsi: attivazione della NO sintasi inducibile con aumento della sintesi di ossido nitrico (II), attivazione della cascata della coagulazione e inibizione della fibrinolisi, danno alla matrice collagenica dei polmoni, aumento della permeabilità endoteliale, ecc.

Un aumento della concentrazione ematica di IL-1, TNF, attiva la NO sintasi inducibile, che porta a un aumento della sintesi di ossido nitrico (II). È responsabile dello sviluppo di disfunzione d'organo nella sepsi a causa dei seguenti effetti: aumento del rilascio di radicali liberi, aumento della permeabilità e dello shunt, alterazioni dell'attività enzimatica, inibizione della funzione mitocondriale, aumento dell'apoptosi, inibizione dell'adesione leucocitaria, adesione e aggregazione piastrinica.

TNF e IL-1, così come la presenza di chemioattrattivi nel focolaio, inducono la migrazione dei leucociti verso il focolaio infiammatorio, la sintesi di fattori di adesione (integrine, selectine) e la secrezione di proteasi, radicali liberi, leucotrieni, endoteline ed eicosanoidi. Ciò provoca danni all'endotelio, infiammazione e ipercoagulazione, e questi effetti, a loro volta, favoriscono la migrazione dei leucociti, la loro adesione e degranulazione, chiudendo il circolo vizioso.

La linfopenia, la “ridifferenziazione” dei T-helper proinfiammatori 1 in T-helper antinfiammatori 2 e l’aumento dell’apoptosi sono caratteristiche dei disturbi della linea linfocitaria del sangue nella SIRS.

I disturbi del sistema emostatico nella sepsi sono innescati anche da un aumento della concentrazione di TNF, IL-1.6 nel sangue, danni all'endotelio capillare con aumento del fattore tissutale IL-6 e il fattore tissutale attivano il meccanismo esterno della coagulazione attivando il fattore VII, il TNF inibisce gli anticoagulanti naturali (proteina C, antitrombina III, ecc.) e interrompe la fibrinolisi [(ad esempio, a causa dell'attivazione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1)].

Nella patogenesi della sepsi si distinguono quindi 3 legami chiave dei disturbi della microcircolazione: la risposta infiammatoria all'infezione (adesione dei neutrofili all'endotelio capillare, "perdita" capillare, danno endoteliale), l'attivazione della cascata della coagulazione e l'inibizione della fibrinolisi.

Risposta infiammatoria sistemica e disfunzione d'organo

Infiammazione locale, sepsi, sepsi grave e shock settico sono anelli della stessa catena nella risposta dell'organismo all'infiammazione dovuta a infezioni batteriche, virali o fungine. La sepsi grave e lo shock settico costituiscono una parte significativa della SIRS dell'organismo alle infezioni e si sviluppano a seguito della progressione dell'infiammazione sistemica con disfunzione di organi e apparati.

In generale, dal punto di vista delle conoscenze moderne, la patogenesi della disfunzione d'organo comprende 10 fasi consecutive.

Attivazione dell'infiammazione sistemica

La SIRS si forma sullo sfondo di un'invasione batterica, virale o fungina, di uno shock di qualsiasi natura, del fenomeno di ischemia-riperfusione, di un danno tissutale massiccio, della traslocazione di batteri dall'intestino.

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Attivazione dei fattori iniziali

I fattori attivanti sistemici includono proteine della coagulazione, piastrine, mastociti, sistemi di attivazione da contatto (produzione di bradichinina) e attivazione del complemento.

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Cambiamenti nel sistema microcircolatorio

Vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare. Nell'infiammazione locale, lo scopo di queste alterazioni è facilitare la penetrazione dei fagociti nel sito di danno. In caso di attivazione delle vene superficiali (SV), si osserva una diminuzione del tono vascolare sistemico e un danno all'endotelio vascolare a distanza dal focolaio primario.

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Produzione di chemiochine e chemioattrattivi

I principali effetti delle chemiochine e dei chemioattrattivi:

• marginazione dei neutrofili,
• rilascio di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6) da monociti, linfociti e alcune altre popolazioni cellulari,
• attivazione della risposta antinfiammatoria (possibilmente)

Marginazione ("adesione") dei neutrofili all'endotelio

Nell'infiammazione locale, il gradiente chemioattrattivo orienta i neutrofili verso il centro della lesione, mentre nello sviluppo della SV, i neutrofili attivati si infiltrano diffusamente negli spazi perivascolari di vari organi e tessuti.

Attivazione sistemica di monociti/macrofagi.

Danni al letto microcircolatorio

L'avvio della SV è accompagnato dall'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi e dal danneggiamento dell'endotelio con attivazione locale delle piastrine nel sito del danno.

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Disturbi della perfusione tissutale

A causa del danneggiamento dell'endotelio, della comparsa di microtrombosi e della ridotta perfusione in alcune aree della microcircolazione, il flusso sanguigno può arrestarsi completamente.

Necrosi focale

L'arresto completo del flusso sanguigno in alcune aree del letto microcircolatorio è la causa di necrosi locale. Gli organi del bacino splancnico sono particolarmente vulnerabili.

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Riattivazione dei fattori che innescano l'infiammazione

La necrosi tissutale, che si verifica a seguito di SV, a sua volta ne stimola la riattivazione. Il processo diventa autocatalitico, autosostenendosi, anche in condizioni di radicale risanamento del focolaio infettivo, arresto dell'emorragia o eliminazione di un altro fattore lesivo primario.

Lo shock settico si verifica a causa di eccessiva vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e disfunzione miocardica dovuti all'inibizione dell'attività dei recettori beta- e alfa-adrenergici miocardici (limitazione della risposta inotropa e cronotropa), effetto depressivo dell'NO sui cardiomiociti, aumento della concentrazione di catecolamine endogene, ma diminuzione dell'efficacia dovuta all'ossidazione da parte della superossidasi, diminuzione della densità dei recettori beta-adrenergici, trasporto di Ca2+ compromesso, diminuzione della sensibilità delle miofibrille al Ca2+, progressivo, lo shock settico porta a ipoperfusione di organi e tessuti, sclerosi multipla e morte.

Lo squilibrio della cascata dei mediatori nella sepsi porta a danni endoteliali e significativi disturbi emodinamici:

• aumentare la gittata cardiaca,
• diminuzione della resistenza vascolare periferica totale,
• ridistribuzione del flusso sanguigno degli organi,
• diminuzione della contrattilità miocardica.

Lo shock settico è il risultato di un'eccessiva vasodilatazione, di un aumento della permeabilità vascolare e di una grave ipotensione, che progrediscono fino all'ipoperfusione di organi e tessuti, alla sclerosi multipla e alla morte.

Attualmente non esistono criteri unificati e generalmente accettati per la disfunzione d'organo o di sistema. I criteri più accettabili per la pratica clinica quotidiana sono quelli di A. Baue et al. e SOFA.

Criteri per la disfunzione d'organo nella sepsi (2000)

Sistema, organo	Parametri clinici e di laboratorio
Sistema cardiovascolare	Criteri clinici e di laboratorio Pressione sistolica <90 mm Hg o pressione media <70 mm Hg per 1 ora o più nonostante la correzione dell'ipovolemia
Sistema urinario	Produzione di urina <0,5 ml/kg/h per 1 ora con adeguato ripristino del volume o aumento del livello di creatinina di due volte rispetto al valore normale
Sistema respiratorio	RD/TO, <250, o presenza di infiltrati bilaterali alla radiografia o necessità di ventilazione meccanica
Fegato	Un aumento dei livelli di bilirubina superiore a 20 μmol/l per 2 giorni o un aumento dell'attività delle transaminasi di due volte o più rispetto alla norma
Sistema di coagulazione	Conta piastrinica <100.000 mm3 o diminuzione del 50% rispetto al valore più alto entro 3 giorni
Disfunzione metabolica	PH <7,3, deficit di basi >50 mEq/L, contenuto di lattato plasmatico 1,5 volte superiore al normale
SNC	Meno di 15 punti sulla scala di Glasgow

La scala SOFA (valutazione dell'insufficienza d'organo sepsis) consente di determinare in termini quantitativi la gravità delle patologie organo-sistema. Un valore zero sulla scala SOFA indica l'assenza di disfunzione d'organo. Oggi, il significato informativo della scala SOFA, con un minimo di parametri componenti, gode della più completa conferma scientifica, il che ne rende possibile l'utilizzo nella maggior parte delle strutture mediche nazionali.

Fattori di rischio per lo sviluppo di disfunzioni organo-sistema:

• vecchiaia,
• grave patologia concomitante,
• alcolismo cronico,
• Indice di gravità delle condizioni generali APACHE-II superiore a 15 punti,
• predisposizione genetica alla rapida generalizzazione dell'infiammazione sistemica.

L'organo che si trova all'inizio della catena di danno patologico nella sepsi è solitamente il polmone. Nella sepsi grave, in concomitanza con peritonite, l'ALI si verifica in media nel 40-60% dei casi e la sua forma più grave, l'ARDS, viene diagnosticata nel 25-42% dei casi. L'insufficienza funzionale di altri organi/sistemi si verifica nell'83,7% dei casi, in concomitanza con l'ALI. A questo proposito, l'organo più vulnerabile è il rene; la disfunzione renale (RD) agisce come componente della MOF nel 94,8% dei pazienti con sepsi addominale grave. Se l'oliguria viene eliminata abbastanza facilmente entro 1-3 giorni, la compromissione della funzione di escrezione dell'azoto da parte dei reni persiste per un periodo di tempo più lungo.

La sindrome da disfunzione epatica acuta è presente in un terzo dei pazienti con sepsi addominale, meno frequentemente in altre forme cliniche di sepsi. I segni di insufficienza epatica si sviluppano quasi sempre in concomitanza con un'insufficienza funzionale preesistente di altri organi, il più delle volte in associazione alle seguenti combinazioni di sindrome multiorgano: APL + APD o shock + APL + APD.

La compromissione della coscienza – sindrome da encefalopatia – si verifica in media entro il secondo giorno di sviluppo della sepsi ed è più comune nei pazienti anziani e di età avanzata in condizioni di sindrome MODS preesistente. La gravità dei disturbi funzionali d'organo e omeostatici, gli effetti cumulativi dell'ipotensione arteriosa e dell'ipossiemia giocano un ruolo significativo nello sviluppo dell'encefalopatia. A differenza dell'ARDS, la durata dei disturbi della coscienza che ne derivano non supera i 5-6 giorni.

Nella sua forma più comune, la sequenza di sviluppo della PON è la seguente: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encefalopatia -» Sindrome da disfunzione epatica acuta.

La caratteristica principale della disfunzione d'organo nella sepsi addominale, a differenza di altre localizzazioni del focolaio primario, è la gravità della sindrome multiorgano e il coinvolgimento di un maggior numero di apparati nella sua struttura. Fattori di rischio per lo shock settico:

• vecchiaia,
• grave patologia concomitante del sistema cardiovascolare,
• malattie epatiche croniche,
• Indice ARASNE-I >17 punti,
• batteriemia causata da un microrganismo Gram-negativo.

Lo shock settico refrattario e la MOD progressiva sono le principali cause di morte nei pazienti con sepsi nella fase acuta della malattia. Un aumento del numero di organi coinvolti nel processo di MOD aumenta il rischio di un esito fatale della malattia, con il processo infettivo che gioca un ruolo chiave nello sviluppo di disfunzione d'organo. Lo sviluppo di disfunzione d'organo, in aggiunta a quella inizialmente presente, aumenta il rischio di morte del 15-20%. Il tasso medio di mortalità nella sepsi con insufficienza di due apparati è del 30-40%.

Batteriemia e sepsi

La batteriemia è la presenza di un agente infettivo batterico nel flusso sanguigno sistemico, una delle possibili ma non obbligatorie manifestazioni di sepsi. In presenza dei criteri di sepsi sopra specificati, l'assenza di batteriemia non dovrebbe influenzare la diagnosi. Anche con la più scrupolosa osservanza della tecnica di prelievo del sangue e l'uso di moderne tecnologie per la rilevazione dei microrganismi, la frequenza di registrazione della batteriemia nei pazienti più gravi, di norma, non supera il 45%. Il rilevamento di microrganismi nel flusso sanguigno in assenza di conferma clinica e di laboratorio della sindrome infiammatoria sistemica nel paziente deve essere considerato una batteriemia transitoria.

Il significato clinico della rilevazione della batteriemia può includere:

• confermare la diagnosi e determinare l'eziologia del processo infettivo,
• evidenza del meccanismo di sviluppo della sepsi (ad esempio, infezione correlata al catetere),
• valutazione della gravità del processo patologico (per alcune situazioni, ad esempio, quando si rileva K pneumoniae, P aeruginosa),
• giustificazione della scelta del regime di trattamento antibatterico,
• valutare l'efficacia del trattamento.

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Criteri clinici e di laboratorio dell'infiammazione sistemica

I segni clinici e di laboratorio della SIRS non sono specifici, le sue manifestazioni sono caratterizzate da parametri diagnostici abbastanza semplici:

• iper- o ipotermia del corpo,
• tachipnea,
• tachicardia,
• variazione del numero di leucociti nel sangue.

La diagnosi della sindrome SIRS si basa sulla registrazione di almeno due dei quattro parametri clinici e di laboratorio elencati nella tabella.

Criteri diagnostici per sepsi e shock settico

Processo patologico	Caratteristiche cliniche e di laboratorio
La SIRS è una reazione sistemica dell'organismo agli effetti di vari agenti irritanti forti (infezioni, traumi, interventi chirurgici, ecc.)	Caratterizzata da due o più dei seguenti segni: temperatura corporea >38 °C o <36 °C; frequenza cardiaca >90/min; frequenza respiratoria >20/min o iperventilazione (PaCO2 <32 mm Hg); leucociti nel sangue >12x10 9 /ml o <4x10 9 /ml o forme immature >10%
Sepsi - SIRS per invasione microbica	Presenza di un focolaio di infezione e 2 o più segni di sindrome da risposta infiammatoria sistemica
Sepsi grave	Sepsi, associata a disfunzione d'organo, ipotensione e disturbi della perfusione tissutale. Tra le manifestazioni di questi ultimi rientrano aumento della concentrazione di lattato, oliguria e compromissione acuta della coscienza.
Shock settico	Sepsi grave con segni di ipoperfusione di tessuti e organi, ipotensione arteriosa, non eliminabili con terapia infusionale
Sindrome da disfunzione/insufficienza multiorgano (MODS)	Disfunzione di 2 o più sistemi
Shock settico refrattario	L'ipotensione arteriosa persiste nonostante l'infusione adeguata; uso di supporto inotropo e vasopressore

Nonostante l'imperfezione dei criteri SIRS (bassa specificità), la loro sensibilità raggiunge il 100%. Pertanto, il principale significato pratico della diagnosi di sindrome SIRS è identificare un gruppo di pazienti che destano preoccupazione per il medico, il che richiede una riconsiderazione delle strategie terapeutiche e un'adeguata ricerca diagnostica, necessarie per una terapia tempestiva e adeguata.

Da un punto di vista biologico generale, la sepsi è una delle forme cliniche di SIRS, in cui un microrganismo agisce come fattore scatenante il danno. Pertanto, la sepsi è un processo patologico basato sulla reazione dell'organismo, sotto forma di infiammazione generalizzata (sistemica), a un'infezione di varia origine (batterica, virale, fungina).

Il risultato dell'interpretazione clinica di questa visione sulla patogenesi della sepsi è stata la classificazione e i criteri diagnostici proposti dalla conferenza di consenso dell'American College of Chest Physicians e della Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

La bassa specificità dei criteri SIRS ha portato allo sviluppo di approcci diagnostici differenziali per la diagnosi differenziale della sindrome, sia infettiva che non infettiva. Ad oggi, il test diagnostico migliore a questo scopo è la determinazione del contenuto di procalcitonina nel sangue mediante misurazione diretta o un test rapido semiquantitativo. La concentrazione di procalcitonina nel sangue aumenta in caso di sepsi batterica o fungina.

Diagnosi di sepsi

Attualmente è possibile diagnosticare l'immunodeficienza secondaria e il suo grado, nonché valutare dinamicamente lo stato del sistema immunitario. Tuttavia, non esistono criteri definitivi.

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Requisiti per gli indicatori utilizzati per la diagnostica

• essere accessibile nella pratica,
• riflettono oggettivamente lo stato dei vari collegamenti del sistema immunitario,
• rispondere dinamicamente ai cambiamenti delle condizioni cliniche del paziente durante il trattamento.

Esami di laboratorio raccomandati per la rilevazione dell'immunodeficienza nei pazienti gravemente malati:

• determinazione del numero assoluto di linfociti, monociti HLA-DR e linfociti apoptotici,
• il contenuto di immunoglobuline M, C, A nel sangue,
• attività fagocitaria dei neutrofili.

Criteri per la diagnosi di immunodeficienza^

• conta linfocitaria assoluta nel sangue periferico inferiore a 1,4x10 ⁹ /l,
• il numero di monociti HLA-DR-positivi è inferiore al 20%, i linfociti apoptotici sono superiori al 10%,
• una diminuzione del contenuto ematico di oltre 1,5 volte rispetto alla norma (0,7-2,1 g/l) e al di sotto della norma (9-15 g/l), dell'indice fagocitario dei neutrofili nelle fasi iniziali della fagocitosi (PI 5 min - inferiore al 10%).

Il calcolo del numero assoluto di linfociti in un emocromo completo è disponibile in ogni clinica ed è molto informativo. Una diminuzione dei linfociti al di sotto di 1,0x10 ⁹ /l indica immunodeficienza. Anche la determinazione dei monociti HLA-DR-positivi e dei linfociti apoptotici (CD 95) è informativa, ma il metodo è meno accessibile, poiché viene eseguito utilizzando la citofluorimetria a flusso. La determinazione del contenuto di immunoglobuline nel sangue (utilizzando sistemi di analisi) e dell'attività fagocitaria dei neutrofili (test al lattice, microscopia) è considerata piuttosto semplice. Pertanto, l'immunodeficienza secondaria nella composizione del PON può essere diagnosticata sulla base di tre criteri su cinque disponibili. Una diminuzione significativa dei linfociti (inferiore a 1,0x10 ⁹ /l) e delle immunoglobuline (IgM 1,5 volte al di sotto del normale e IgG al di sotto del normale) indica molto probabilmente immunodeficienza secondaria.

La determinazione della concentrazione di citochine nel siero non è ampiamente utilizzata nella pratica clinica, poiché nessuno dei mediatori noti può essere considerato universale. Numerosi studi dimostrano che il rilascio di mediatori proinfiammatori è differenziato. Il contenuto di TNF-α, IL-1, 6, 8 nel sangue di donatori sani varia in media da 0 a 100 pg/ml. Una concentrazione di 3000-4000 pg/ml è considerata letale. Il contenuto di TNF-α è associato a eventi precoci (shock), quello di IL-8 a manifestazioni cliniche tardive (CID, ipossia grave, decesso). Un'elevata concentrazione di IL-6 è caratteristica dello sviluppo fulminante di shock settico ed è correlata alla mortalità. I pazienti con shock settico non sono considerati un gruppo omogeneo in base al contenuto di citochine. Esistono segnalazioni di una relazione tra concentrazioni costantemente elevate di TNF, IL-1, interferone-α e mortalità. Potrebbe non esserci alcuna correlazione tra un elevato contenuto di citochine e lo shock. Nelle infezioni da Gram-negativi e fungine, il contenuto di fattore stimolante le colonie di granulociti nel sangue aumenta. Concentrazioni elevate si riscontrano nei pazienti con neutropenia e sono correlate all'aumento della temperatura.

Il contenuto di proteine di fase acuta (procalcitonina e proteina C-reattiva) è correlato al grado di risposta infiammatoria e serve per il monitoraggio durante il trattamento. Una concentrazione di proteina C-reattiva (superiore a 50 mg/l) con una sensibilità del 98,5% e una specificità del 45% indica lo sviluppo di sepsi. Un contenuto di procalcitonina di 1,5 ng/ml e oltre consente di identificare la sepsi, con una sensibilità del 100% e una specificità del 72%. Nei pazienti con neoplasia maligna dell'esofago, si osserva un aumento della concentrazione di proteina C-reattiva (10-20 volte, prima dell'intervento - <10 mg/l) e procalcitonina (mediana 2,7 ng/ml, prima dell'intervento - <0,5 ng/ml) 1-3 giorni dopo l'esofagectomia. La sepsi non è stata diagnosticata in nessun paziente e un aumento del contenuto di proteina C-reattiva e procalcitonina è considerato una risposta dell'organismo al trauma chirurgico. Nonostante il suo grande potenziale diagnostico, la procalcitonina non viene utilizzata come marcatore di sepsi nei pazienti con SIRS. Questo test viene utilizzato per escludere la diagnosi di sepsi e monitorare l'efficacia del trattamento.

Un nuovo marcatore diagnostico dell'infiammazione potrebbe essere il recettore trigger espresso sulle cellule mieloidi (TREM-1). Il contenuto di TREM-1 solubile nel liquido di lavaggio venoso (BAL) di pazienti con polmonite batterica o fungina sottoposti a ventilazione meccanica supera i 5 pg/ml (sensibilità - 98%, specificità - 90%) e le concentrazioni di procalcitonina e proteina C-reattiva non differiscono tra pazienti con e senza polmonite.

Immunoterapia per la sepsi

Condizioni critiche, infezioni gravi e PON sono indissolubilmente legate. I dati sui meccanismi fisiopatologici ci consentono di discutere dell'opportunità di includere farmaci che modulino e correggano la risposta infiammatoria sistemica nella terapia complessa.

I disturbi immunitari post-traumatici includono l'iperattivazione dei processi infiammatori e una profonda depressione delle funzioni immunitarie cellulo-mediate. L'immunomodulazione ripristina la risposta immunitaria soppressa senza aumentare l'iperinfiammazione. La strategia dell'immunomodulazione è quella di prevenire lo sviluppo di PON bloccando o indebolendo le manifestazioni della SIRS. L'immunomodulazione deve essere eseguita il prima possibile dopo il trauma. Il suo obiettivo è proteggere linfociti, macrofagi, granulociti e cellule endoteliali dall'iperattivazione e dall'esaurimento funzionale. I disturbi immunologici nel trauma e nella sepsi non possono essere causati da una variazione nella concentrazione di una singola citochina. L'azione delle citochine può essere sinergica o antagonista e gli effetti si incrociano ripetutamente.

L'immunoterapia risolve due problemi:

1. Rimozione degli agenti infettivi e dei loro prodotti tossici. Questo riduce il ruolo dell'agente infettivo nel mantenimento della risposta infiammatoria sistemica.
2. Ridurre la manifestazione della risposta infiammatoria sistemica causata da traumi e infezioni gravi per prevenire disfunzioni emodinamiche e d'organo e lo sviluppo della sclerosi multipla.

Criteri principali della terapia immunomodulatoria (secondo BaM E, 1996)

• prevenzione della stimolazione eccessiva dei macrofagi mediante la neutralizzazione delle esotossine e endotossine circolanti con dosi elevate di immunoglobuline polivalenti e recettori del complemento solubile,
• soppressione globale a breve termine (<72 h) dell'attività infiammatoria dei macrofagi e dei neutrofili - fattore stimolante le colonie di granulociti, pentossifillina, IL-13,
• ripristino dell'immunità cellulo-mediata per prevenire la paralisi funzionale post-traumatica - indometacina, interferone-y.

Campi di applicazione dell'immunocorrezione:

• immunità umorale, cellulare, aspecifica,
• rete di citochine,
• sistema di coagulazione.

Nell'immunità umorale, la priorità è considerata l'aumento del contenuto di immunoglobuline di classe M e C (nei processi di opsonizzazione e uccisione degli agenti infettivi, attivazione della fagocitosi e neutralizzazione del complemento), nonché la stimolazione dei linfociti B.

Per l'immunità cellulare è necessario ripristinare il normale rapporto tra T-helper e T-soppressori (caratterizzato dalla predominanza dei soppressori) e attivare le cellule NK.

L'immunità aspecifica è la prima barriera che ostacola l'infezione. I suoi compiti sono ripristinare l'attività fagocitaria di neutrofili e macrofagi, ridurre l'iperproduzione di citochine proinfiammatorie (TNF e IL-1) da parte dei macrofagi e neutralizzare le componenti del complemento attivate che distruggono la membrana (C5-9).

Caratteristiche caratteristiche delle citochine

• un ruolo minore nell'omeostasi normale,
• prodotto in risposta a stimoli esogeni,
• sono sintetizzati da molti tipi di cellule (linfociti, neutrofili, macrofagi, cellule endoteliali, ecc.),
• danneggiare le funzioni immunoregolatrici e metaboliche dell'organismo,
• è necessaria la soppressione del rilascio eccessivo di citochine, ma niente di più.

L'iperproduzione di citochine proinfiammatorie come TNF e IL-1 porta ad un aumento della permeabilità vascolare, all'iperattivazione dei linfociti e alla formazione di ipercatabolismo. L'IL-8 promuove la migrazione dei granulociti dal letto vascolare allo spazio interstiziale. L'aumento delle concentrazioni di citochine antinfiammatorie (IL-4, IL-10, recettore solubile del TNF, antagonista del recettore dell'IL-1) porta allo sviluppo di anergia alle infezioni, o cosiddetta paralisi immunitaria. È molto difficile ripristinare l'equilibrio ottimale tra citochine pro- e antinfiammatorie, così come prevenire la persistenza di elevate concentrazioni di TNF e IL-6 nell'area di correzione del network citochinico.

Nel sistema della coagulazione, è necessario inibire la formazione di trombi e attivare la fibrinolisi. Parallelamente, si riducono i processi di apoptosi nelle cellule endoteliali.

A seconda del meccanismo d'azione, il trattamento può essere immunosostitutivo (sostituzione dell'immunodeficienza) o immunocorrettivo (modulazione dei legami immunitari: stimolazione o soppressione).

Le condizioni critiche del paziente portano allo sviluppo di una forma acuta di immunodeficienza (cambiamenti marcati del sistema immunitario che si sostituiscono rapidamente). I casi studiati nella letteratura nazionale sono classificati come immunodeficienze croniche (i cambiamenti del sistema immunitario non sono così significativi e non influenzano le condizioni generali del paziente, che non possono essere definite critiche). Tuttavia, non tutti i farmaci immunocorrettivi utilizzati in questo caso sono considerati efficaci e gli studi non sono considerati condotti correttamente.

Criteri per i farmaci utilizzati per l'immunocorrezione

• efficacia comprovata,
• sicurezza,
• azione intenzionale (presenza di un bersaglio),
• velocità d'azione,
• effetto dose-dipendente,
• parametri di controllo chiari.

La prescrizione di un farmaco a un paziente in gravi condizioni che assume farmaci potenti deve basarsi su indicazioni motivate e prove della sua efficacia. Il requisito principale è l'assenza di effetti collaterali. Un farmaco immunocorrettivo non può agire contemporaneamente su tutti i meccanismi del sistema immunitario. La sua efficacia si ottiene grazie all'azione mirata su un bersaglio specifico nella patogenesi. La rapidità d'azione e la dose-dipendenza dell'effetto sono requisiti universali per i farmaci utilizzati in terapia intensiva. L'effetto del trattamento è necessario in pochi giorni, e non 2-3 settimane dopo il suo completamento. Un indicatore dell'efficacia della terapia, oltre alla valutazione clinica generale della gravità della condizione (scale APACHE, SOFA, ecc.), è considerato l'alterazione del meccanismo patogenetico, che rappresenta l'effetto principale dell'immunocorrezione. Queste alterazioni vengono diagnosticate utilizzando i metodi di ricerca di laboratorio disponibili.

Nella tabella sono presentate le possibili direzioni per la correzione dei principali aspetti patofisiologici dell'infiammazione sistemica in condizioni critiche e nella sepsi.

Possibili direzioni per la correzione dei principali aspetti patofisiologici dell'infiammazione sistemica in condizioni critiche e sepsi

Bersaglio	Agente	Meccanismo d'azione
Endotossina	Anticorpi monoclonali contro l'endotossina	Opsonizzazione
Complesso proteico legante LPS-LPS	Anticorpi contro L PS	Riduzione dell'attivazione dei macrofagi indotta da LPS
TNF	Anticorpi monoclonali al recettore solubile del TNF	Legame e inattivazione del TNF
IL-1	Antagonista del recettore IL-1	Competizione con il recettore IL-1
Citochine	Glucocorticoidi, pentossifillina	Blocco della sintesi di citochine
Fattore di attivazione piastrinica	Antagonista del fattore di attivazione piastrinica, inibitore della fosfolipasi A2, acetilidrolasi del fattore di attivazione piastrinica	Competizione con il recettore del PAF, riduzione del contenuto di PAF e leucotrieni
Trombossano	Ketoconazolo	Inibizione della sintesi del trombossano
NO	Inibitore della sintesi di NO	Inibizione della sintesi di NO
Radicali liberi	Acetilcisteina, selenito di sodio, vitamine C ed E, catalasi, superossido dismutasi	Inattivazione e riduzione delle emissioni di radicali liberi
Metaboliti dell'acido arachidonico	Indometacina, antagonista del recettore dei leucotrieni dell'ibuprofene	Inibizione delle vie della ciclo- e della lipoossigenasi, blocco dei recettori delle prostaglandine
Sistema di coagulazione	Antitrombina III, proteina C attivata	Anticoagulazione, riduzione dell'attivazione piastrinica, riduzione delle citochine proinfiammatorie, effetto sui neutrofili
Rete di citochine immunità umorale	Interferone-γ, fattore stimolante le colonie di granulociti, immunoglobulina	Ripristino della carenza anticorpale, ripristino dell'attività dei neutrofili, riduzione della concentrazione di citochine proinfiammatorie

Attualmente sono in corso studi clinici sull'uso dell'immunoterapia nelle infezioni gravi e nelle condizioni critiche. L'efficacia dell'immunoglobulina arricchita (pentaglobina) e della proteina C attivata [drotrecogin-alfa attivata (zigris)] è considerata comprovata. La loro azione è associata alla sostituzione dell'immunodeficienza nell'immunità umorale (pentaglobina) e nel sistema della coagulazione [drotrecogin-alfa attivata (zigris)], con un effetto immunoterapeutico diretto. Questi farmaci hanno anche un effetto immunomodulatore sulla rete citochinica, sull'immunità aspecifica e cellulare. Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia dell'immunoglobulina arricchita (5 ml/kg, 28 ml/h, per 3 giorni consecutivi) nella neutropenia, nell'anergia immunologica, nella sepsi neonatale e nella prevenzione della polineuropatia in condizioni critiche. La proteina C attivata [24 mcg/(kg h), in infusione continua, per 96 ore] è efficace nella sepsi grave.

L'interferone-γ ripristina l'espressione di HLA-DR da parte dei macrofagi e la produzione di TNF. L'uso di anticorpi contro il complemento attivato (C5a) riduce l'incidenza di batteriemia, previene l'apoptosi e aumenta la sopravvivenza. L'uso di anticorpi contro il fattore che inibisce la migrazione dei macrofagi protegge i ratti dalla peritonite. L'ossido nitrico è un vasodilatatore endogeno sintetizzato dalla KGO sintetasi a partire dalla L-arginina. La sua iperproduzione causa ipotensione e depressione miocardica nello shock settico, e l'uso di inibitori (KT-metil-L-arginina) ripristina la pressione sanguigna. Durante l'attivazione e la degranulazione dei neutrofili, si forma un gran numero di radicali liberi, causando danni tissutali nell'infiammazione sistemica. Sono in fase di studio le possibilità degli antiossidanti endogeni (catalasi e superossido dismutasi) di neutralizzare i radicali liberi nella sepsi.

La tabella riassume i risultati di studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo e randomizzati sull'efficacia della terapia immunocorrettiva per la sepsi e la MOF.

Risultati di studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo e randomizzati sull'efficacia della terapia immunocorrettiva per la sepsi e la MOF

Preparazione	Risultato della ricerca	Autore, data
Fattore stimolante le colonie di granulociti (filgrastim)	Non riduce la mortalità a 28 giorni	Rott RK, 2003
Anticorpi contro l'endotossina (E 5)	Non ridurre la mortalità nei pazienti senza shock	Bone RC, 1995
Anticorpi all'endotossina totale degli enterobatteri	Non ridurre la mortalità	Albertson TE, 2003
Pentossifillina	Riduzione della mortalità - 100 neonati	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoidi	Utilizzare "piccole dosi" Stabilizzazione dell'emodinamica	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista del recettore IL-1	Non riduce la letalità	Opale SM 1997
Anticorpi al TNF	Non riduce la mortalità a 28 giorni	Abraham E. 1997, 1998
Antagonista del recettore PAF	Non riduce la letalità	Dhamaut JF 1998
Inibitori della COX	Non ridurre la mortalità	Zen SE, 1997
Antitrombina III	Non riduce la letalità	Warren BL 2001
Ketoconazolo	Non riduce la letalità	La rete ARDS, 2000
Immunoglobuline (G+M)	Ridurre significativamente la mortalità	Alessandria MM 2002
Proteina C attivata	Riduce la letalità	Bernard GR, 2004
Anticorpi interferone-γ contro C5a Anticorpi contro FUM Inibitori N0 Antiossidanti	Efficace nei modelli animali	Hotchkiss RS 2003

Studiando la patogenesi delle condizioni critiche e comprendendo il ruolo del sistema immunitario in questi processi, verranno sviluppati criteri per la diagnosi di immunodeficienza nel contesto della PON e verranno proposti farmaci efficaci per la sua correzione.