Sindrome iper-IgM X-linked di tipo 1 (HIGM1)

La sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X di tipo 1 (HIGM1) è la forma più comune della malattia e rappresenta circa il 70% dei casi di sindrome da iper-IgM.

Più di 10 anni fa è stato scoperto un gene le cui mutazioni portano allo sviluppo della forma HIGM1 della malattia. Nel 1993, sono stati pubblicati i risultati del lavoro di cinque gruppi di ricerca indipendenti, che dimostrano che le mutazioni nel gene del ligando di CD40 (CD40L) sono un difetto molecolare alla base della forma legata al cromosoma X della sindrome da iper-IgM. Il gene che codifica per la proteina gp39 (CD154) - CD40L, è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq26-27). Il ligando di CD40 è espresso sulla superficie dei linfociti T attivati.

Ad oggi, sono state scoperte più di 100 mutazioni uniche nel gene CD40L. Le mutazioni si verificano in tutto il gene. Alcune mutazioni possono esprimere piccole quantità di CD40L, il che causa un fenotipo clinico più lieve della malattia. Un'ampia gamma di manifestazioni infettive nei pazienti con XHIGM è spiegata dall'immunodeficienza combinata. Il difetto nella formazione di anticorpi è una conseguenza diretta della compromissione dell'interazione della coppia di recettori CD40-CD40L, che porta a una compromissione della trasmissione del segnale attraverso i linfociti B CD40 e alla sintesi di IgG. Il difetto cellulare, a causa del quale la resistenza anti-infettiva ai patogeni intracellulari è compromessa, si sviluppano infezioni opportunistiche e la maturazione dei linfociti T è compromessa, è causato da una compromissione dell'interazione dei linfociti T con le cellule presentanti l'antigene (APC). È probabile che i livelli di IgM nei pazienti aumentino con l'età, soprattutto nei casi in cui la terapia sostitutiva viene iniziata tardivamente, riflettendo una stimolazione antigenica cronica piuttosto che una conseguenza diretta di un difetto molecolare.

Sintomi della sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X di tipo 1 (HIGM1)

Le prime manifestazioni cliniche dell'HIGM1 possono comprendere infezioni di diversa localizzazione.

Come per altri difetti della produzione di anticorpi, il quadro clinico dell'ipersensibilità infettiva (HIGMI) è dominato da ripetute infezioni batteriche. Il coinvolgimento di varie parti del sistema broncopolmonare e degli organi otorinolaringoiatrici (ORL) è osservato con maggiore frequenza. Le polmoniti ripetute sono caratterizzate da una tendenza a un decorso protratto e da una risposta insufficiente alla terapia antibatterica standard.

Inoltre, lo spettro infettivo include Toxoplasma gondii, P.carinii, Cryptosporidia e Mycobacteria, ovvero infezioni opportunistiche caratteristiche di difetti cellulari. Sono note anche infezioni virali e fungine. Circa un terzo dei pazienti con iper-IgM riceve una diagnosi di immunodeficienza quando sviluppa una polmonite da Pneumocystis a 1 anno di età.

Caratteristico della sindrome XHIGM è il coinvolgimento del tratto gastrointestinale nel processo infettivo, con lesioni ulcerative delle sue varie sezioni. La diarrea, che si sviluppa nel 50% dei pazienti, può essere sia acuta che cronica ed è spesso causata da infezione da criptosporidiosi. Un'alta incidenza di colangite sclerosante, una complicanza grave e spesso fatale della sindrome ginecologica legata al cromosoma X-1gM, è anche associata a questa infezione. Un'alta incidenza di tumori del fegato e delle vie biliari è inoltre caratteristica dei pazienti con XHIGM. Normalmente, il CD40 non è espresso dall'epitelio biliare e la sua espressione si verifica durante l'infiammazione e l'infezione. L'assenza di legame del CD40 delle cellule epiteliali biliari al ligando del CD40 ne determina la proliferazione incontrollata. Il danno epatico in questo gruppo di pazienti può essere identificato come una delle complicanze più gravi che determinano il decorso e la prognosi della malattia.

Tra le infezioni del SNC nei pazienti con sindrome da iper-IgM si osserva la meningoencefalite causata da enterovirus e toxoplasma.

La manifestazione non infettiva più comune della malattia è la neutropenia. La neutropenia, con stomatite ricorrente, si verifica nel 50% dei casi di sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X. In alcuni pazienti, il decorso della neutropenia è grave, con frequenti recidive, mentre in altri è intermittente. La genesi della neutropenia in XH1GM non è del tutto chiara, non vengono rilevati autoanticorpi contro i neutrofili e non esiste una chiara correlazione tra la variante mutazionale nel gene del ligando CD40 e lo sviluppo della neutropenia. La neutropenia viene rilevata anche nei pazienti infetti da parvovirus B19. I linfociti B, le cellule epiteliali del timo e forse altre cellule (cellule del microambiente del midollo osseo) secernono il fattore stimolante le colonie di granulociti in risposta alla stimolazione del recettore CD40, ma questo non spiega l'assenza di neutropenia nei restanti pazienti con deficit del ligando CD40.

Le malattie autoimmuni sono una manifestazione caratteristica della sindrome da iper-IgM. Tra le complicanze autoimmuni, la frequenza di colite ulcerosa aspecifica e colangite sclerosante è elevata. Sono state segnalate anche citopenie immunitarie, artrite sieronegativa, nefrite,

La forma legata al cromosoma X della sindrome HI-IgM è caratterizzata da linfoadenopatia e, in alcuni casi, da epatosplenomegalia significativa. I linfonodi dei pazienti con deficit di CD40L sono caratterizzati da anomalie strutturali, iposviluppo o assenza di centri germinativi, spiegabili dall'interazione inefficace CD40-CD40L nelle zone esgrafollicolari e, di conseguenza, da un reclutamento alterato delle cellule progenitrici dei centri terminali.

Diagnosi della sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X di tipo 1 (HIGM1)

Dal punto di vista immunologico, i pazienti con mutazioni CD40L sono caratterizzati da una netta diminuzione delle IgG, IgA, IgE sieriche con livelli normali o elevati di IgM.

Il numero di linfociti B circolanti e delle principali sottopopolazioni linfocitarie è normale, sebbene la popolazione di linfociti B di memoria IgDCD27+ in questi pazienti sia significativamente ridotta. Nella maggior parte dei casi, la risposta proliferativa agli anticorpi anti-CD3 e all'FHA non è compromessa; i test cutanei con antigeni batterici e fungini sono positivi. La funzione del recettore CD40 dei linfociti B nella forma legata al cromosoma X dell'iper-IgM è preservata, come dimostrato in vitro dalla capacità dei linfociti del sangue periferico di produrre IgG e IgE quando incubati con anticorpi anti-CD40 o CD40L solubile in presenza di citochine. Nei pazienti con la forma legata al cromosoma X, l'espressione di CD40L da parte dei linfociti CD4+ attivati è assente o nettamente ridotta (raramente), il che rappresenta un criterio diagnostico per la forma legata al cromosoma X dell'iper-IgM.

Trattamento della sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X di tipo 1 (HIGM1)

Se il paziente ha meno di 8 anni, in assenza di gravi manifestazioni infettive e in presenza di un donatore idoneo, il trapianto di cellule staminali del midollo osseo è il trattamento di scelta. La terapia conservativa per la XHIGM consiste nella sostituzione profilattica con preparazioni di immunoglobuline (DIGI) per via endovenosa a dosi di 400-600 mg/kg al mese.

Il livello di IgG pretrasfusionale nei pazienti deve essere mantenuto a 500 mg/dl. Il controllo delle infezioni si ottiene mantenendo normali livelli sierici di IgG e con la terapia antibatterica. I bambini piccoli sono particolarmente suscettibili alla polmonite da Pneumocystis e allo sviluppo di polmonite, e pertanto devono ricevere una profilassi con trimetprim/sulfametossazolo (Biseptol). Ai pazienti con neutropenia vengono prescritti preparati a base di fattori stimolanti le colonie (Granocyte, Neurogen) contenenti granuli. In caso di gravi complicanze autoimmuni, la terapia include glucocorticosteroidi, farmaci immunosoppressori e immunoglobuline per via endovenosa ad alto dosaggio (1-5 g/kg). Per prevenire lo sviluppo di danni al fegato e alle vie biliari, è necessario un attento monitoraggio delle loro condizioni, che include ecografie regolari e, se necessario, biopsia epatica. Poiché lo sviluppo di colangite cronica in questi pazienti è associato alla criptosporidiosi, è necessario escludere possibili fonti di infezione, ad esempio bevendo acqua bollita o filtrata.

Prognosi della sindrome iper-IgM legata al cromosoma X di tipo 1 (HIGM1)

La prognosi a lungo termine della XHIGM rimane sfavorevole. Uno studio multicentrico europeo ha dimostrato che solo il 20% dei pazienti sopravvive fino ai 25 anni. Le cause di morte includono infezioni precoci, malattie epatiche e processi tumorali. Pertanto, il trattamento ottimale per questi pazienti è il trapianto di midollo osseo da un fratello HLA compatibile, da un donatore non imparentato identico o da sangue del cordone ombelicale parzialmente compatibile. Sebbene i primi rapporti sul trapianto di midollo osseo in questi pazienti fossero molto incoraggianti, i risultati di un recente studio su un gruppo di pazienti XHIM trapiantati in centri europei hanno mostrato un tasso di sopravvivenza solo del 68%.