Sindrome linfoproliferativa autoimmune

La sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) è una malattia che si basa su difetti alla nascita dell'apoptosi mediata da Fas. Fu descritto nel 1995, ma a partire dagli anni '60 una malattia con un fenotipo simile era conosciuta come sindrome di CanaLe-Smith.

La malattia è caratterizzata da linfoproliferazione cronica non maligna e ipergammaglobulinemia, che può essere associata a varie patologie autoimmuni.

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Patogenesi

L'apoptosi, o la morte fisiologica di una cellula, è uno dei meccanismi fondamentali per il mantenimento dell'omeostasi del corpo. L'apoptosi si sviluppa a causa dell'attivazione di vari meccanismi di segnalazione. Un ruolo particolare nella regolazione del sistema ematopoietico e sistema immunitario svolge un apoptosi mediata attivazione di Fas-recettore (CD95) alla loro interazione con il ligando appropriato (Fas-ligando, FasL). Fas è rappresentato su varie cellule ematopoietiche, l'alta espressione del recettore Fas è caratteristica per i linfociti attivati. Fasl-è espresso principalmente dai linfociti T CD8 +.

Attivazione del recettore Fas comporta una serie di processi intracellulari sequenziali, il cui risultato è l'interruzione del nucleo cellulare DNA denaturazione, cambiamenti nella membrana cellulare, che portano alla sua disintegrazione in un numero di frammenti senza rilascio nel mezzo extracellulare di enzimi lisosomiali e senza induzione di infiammazione. La trasmissione del segnale apoptotico al nucleo comporta una serie di enzimi chiamati caspasi, tra caspasi 8 e caspasi 10.

Apoptosi Fas-mediata gioca un ruolo importante nella eliminazione delle cellule con mutazioni somatiche autoreamtivnyh linfociti, e linfociti, a svolgere il suo ruolo nella normale risposta immunitaria. Violazione dei linfociti T apoptotici porta ad un'espansione di cellule T attivate, così come cosiddetti linfociti T doppio negativo che esprimono le connessioni A / B del recettore delle cellule T (TCRA / b), ma non hanno CD4, o molecole CD8. Difetto morte programmata delle cellule B in combinazione con aumento dei livelli di interleuchina 10 risultato (IL-10) in ipergammaglobulinemia e aumento della sopravvivenza dei linfociti B autoreattivi. Le conseguenze cliniche includono un eccessivo accumulo di linfociti nel sangue e negli organi linfoidi, un aumento del rischio di reazioni autoimmuni e la crescita del tumore.

Ad oggi, sono stati identificati diversi difetti molecolari, che portano al disturbo dell'apoptosi e allo sviluppo di ALLS. Queste sono mutazioni nei geni Fas, FasL, Caspase 8 e Caspaea 10.

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Sintomi sindrome linfoproliferativa autoimmune

L'ALPS è caratterizzata da una grande variabilità nello spettro delle manifestazioni cliniche e dalla gravità del decorso, e l'età della manifestazione clinica può anche fluttuare a seconda della gravità della sintomatologia. Ci sono casi di debutto di manifestazioni autoimmuni in età adulta, quando è stata diagnosticata l'ALPS. Manifestazioni linfoproliferativa sindrome presente alla nascita sotto forma di un aumento linfonodi di tutti i gruppi (periferico, intratoracica, intra), una dimensione della milza, e spesso il fegato. La dimensione degli organi linfoidi può variare nel corso della vita, a volte la loro crescita è nota nelle infezioni intercorrenti. I linfonodi hanno una consistenza usuale, a volte densa; indolore. Ci sono casi nettamente pronunciate manifestazione sindrome iperplastico imitando linfoma, con un aumento di linfonodi periferici, che porta alla deformazione del collo, linfonodo iperplasia intratoracica fino allo sviluppo della sindrome compressione, e insufficienza respiratoria. Gli infiltrati linfoidi nei polmoni sono descritti. Tuttavia, in molti casi, le manifestazioni della sindrome iperplastica non sono così drammatiche e rimangono inosservate da medici e genitori. Anche il grado di gravità della splenomegalia è molto variabile.

La gravità del decorso della malattia è determinata principalmente dalle manifestazioni autoimmuni, che possono svilupparsi a qualsiasi età. Il più spesso ci sono varie immunopatie immuni - la neutropenia, thrombocytopenia, l'anemia emolitica, che può esser unita nella forma di cytopenia di due e tre stadi. Ci può essere un singolo episodio di citopenia immunitaria, ma spesso sono cronici o ricorrenti.

In altri più rari manifestazioni autoimmuni possono essere visti epatite autoimmune, artrite, scialoadenite, malattia infiammatoria intestinale, eritema nodoso, pannicolite, uveite, sindrome di Guiltain-Barre. Inoltre, ci possono essere  varie eruzioni  cutanee, principalmente orticaria, subfebrile o febbre senza essere associate al processo infettivo.

Nei pazienti con sindrome linfoproliferativa autoimmune, l'incidenza di tumori maligni è aumentata rispetto alla popolazione. Sono descritti i casi di emoblastosi, linfomi e tumori solidi (carcinoma del fegato, dello stomaco).

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Forme

Nel 1999 è stata proposta una classificazione operativa della sindrome linfoproliferativa autoimmune basata sul tipo di difetto dell'apoptosi:

• ALP5 0 è la deficienza completa del CD95 risultante dalla mutazione omozigote nuLl nel gene Fas / CD95;
• ALPS I - un difetto di trasmissione del segnale attraverso il recettore Fas.
  • ALPS la è una conseguenza di un difetto del recettore Fas (mutazione eterozigote nel gene Fas);
  • ALPS lb è una conseguenza di un difetto del ligando di Fas (FasL), associato a una mutazione nel gene corrispondente - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic è una conseguenza della mutazione omozigote appena identificata nel gene FA5LG / CD178;
• ALPS II - difetto di segnalazione intracellulare (mutazione nella caspasi 10 - ALPS IIa, nel gene della caspasi 8 - ALPS IIb);
• ALPS III: il difetto molecolare non è stato stabilito

Tipo di successione

Tipo ALPS 0  - deficienza completa di CD95 - descritta solo in alcuni pazienti: poiché i membri eterozigoti delle famiglie non hanno il fenotipo ALPS, è stata proposta un'ipotesi sul tipo di eredità autosomica recessiva. Tuttavia, i dati non pubblicati sul monitoraggio della famiglia in cui è stato identificato un paziente con ALPS 0 non sono pienamente d'accordo con questa affermazione. Gli scienziati hanno scoperto che molte, se non tutte, le mutazioni sono dominanti e che, se sono omozigoti, questo porta a un fenotipo più pronunciato della malattia.

Con  ALPS di tipo I, il  tipo di ereditarietà è autosomica dominante, con penetranza incompleta e espressività variabile. In particolare, con ALPS1a, sono descritti casi di omozigosità o eterozigosi combinata, in cui varie mutazioni del gene Fas sono determinate in entrambi gli alleli. Questi casi erano caratterizzati da un decorso grave con manifestazione prenatale o neonatale (edema fetale, epatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia). Inoltre, è stata trovata una correlazione tra la gravità della sintomatologia clinica e il tipo di mutazione nel gene Fas; per una mutazione nel dominio intracellulare, una caratteristica più severa è caratteristica. In totale, più di 70 pazienti con ALPS sono descritti nel mondo. La mutazione di FasL è stata descritta per la prima volta in un paziente con manifestazioni cliniche di lupus eritematoso sistemico e linfoproliferazione cronica. E 'stato classificato come ALPS lb, sebbene il fenotipo non soddisfacesse pienamente i criteri della classica sindrome linfoproliferativa autoimmune (assenza di cellule T negative doppie e splenomegalia). La prima mutazione omozigote A247E nel gene FasL (dominio extracellulare) è stata recentemente descritta, nel 2006, da Del-Rey M et al. In un paziente con ALPS non letale, che indica l'importante ruolo del dominio terminale di FasL C0OH nell'interazione di Fas / FasL. Gli autori propongono di sottogruppo di ALPS Ic all'attuale classificazione della sindrome linfoproliferativa autoimmune.

Tipo ALPS II  è ereditata in maniera autosomica recessiva, e molti pazienti con questo tipo di malattia è stata osservata ALPS clinica ed immunologica tipico compreso anormale apoptosi Fas-mediata in cui realizzazione coinvolge caspasi 8 (implicati nelle prime fasi di trasduzione del segnale intercellulare a livello di interazione TCR e BCR), e caspasi 10 (coinvolta nella cascata apoptotica in tutti i recettori noti che inducono apoptosi dei linfociti).

Più di 30 pazienti sono stati identificati ALPS clinici moderata gravità, che comprendeva ipergammaglobulinemia e un aumento del livello di doppi cellule T negative nel sangue, i linfociti attivati di pazienti con tipo III ALPS (così chiamato questa sindrome) mostravano attivazione normale FAS via metabolica in vitro e non sono stati trovati difetti molecolari. Probabilmente, la causa della malattia sono altri disturbi percorsi apoptotici mediati da, ad esempio, Trail-R, DR3 o DR6. Un'osservazione interessante sembra R. Qementi di N252S mutazione nel gene per la rilevazione di perforina (PRF1) in un paziente con tipo ALPS III, che ha visto una significativa diminuzione dell'attività NK. L'autore indica che una differenza significativa tra la frequenza di rilevamento N252S in pazienti con ALPS (2 su 25) e la frequenza della sua individuazione nel gruppo di controllo (1 su 330) suggerisce la sua associazione con lo sviluppo di ALPS nella popolazione italiana. D'altra parte, F. Rieux-Laucat fa notare che questa opzione mutazioni PRF1 rilevati nel 18% dei sani e nel 10% dei pazienti con ALPS (dati non pubblicati). E, in aggiunta, insieme con il polimorfismo N252S, hanno trovato Fas mutazione del gene in un paziente con ALPS e la salute di suo padre, che, secondo F.Rieux-Laucat, parla di un non patogeno mutazione N252S eterozigoti nel gene per la perforina descritto diversi precedentemente R. Qementi in un paziente con ALPS (mutazione Fas) e linfoma B a grandi cellule. Pertanto, la questione delle cause dell'aspetto del tipo di ALPS III è ancora aperta oggi.

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Diagnostica sindrome linfoproliferativa autoimmune

Uno dei segni della sindrome linfoproliferativa può essere la linfocitosi assoluta nel sangue periferico e nel midollo osseo. Il contenuto dei linfociti aumenta a causa dei linfociti B e T, in alcuni casi - solo a spese di una delle sottopopolazioni,

Caratteristico è un aumento del contenuto nel sangue periferico dei linfociti doppi negativi con il fenotipo CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Le stesse cellule si trovano nel midollo osseo, nei linfonodi, negli infiltrati linfocitari negli organi.

La ridotta espressione di CD95 (Fas-recettore) sui linfociti non è diagnostica della sindrome linfoproliferativa autoimmune, il suo livello può rimanere a temperatura normale in alcuni difetti Fas mutazione nel dominio intracellulare, e anche ALPS II e III.

Un tipico segno di una sindrome linfoproliferativa autoimmune è l'iperimmunoglobulinemia, a causa di un aumento del livello di entrambe le classi e di singole classi di immunoglobuline. Il grado di aumento può essere diverso.

Ci sono casi isolati di sindrome linfoproliferativa autoimmune con ipoimmunoglobulinemia, una natura che non è stata chiarita. L'immunodeficienza è più tipica per i pazienti con ALPS IIb, sebbene sia anche descritta con il tipo ALPS 1a.

Nei pazienti possono essere rilevati diversi autoanticorpi: anticorpi anti-cellule del sangue, ANP, anticorpi anti-DNA nativo, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticorpi anti-coagulazione del fattore VIII.

Segnalati aumentati livelli sierici di trigliceridi in pazienti con sindrome linfoproliferativa autoimmune; La natura secondaria dell'ipertrigliceridemia è suggerita dall'aumentata produzione di citochine che interessano il metabolismo lipidico, in particolare il fattore di necrosi tumorale (TNF). Un aumento significativo dei livelli di TNF si riscontra nella maggior parte dei pazienti con sindrome linfoproliferativa autoimmune. In alcuni pazienti, il livello di ipertrigliceridemia si correla con il decorso della malattia, aumentando con le esacerbazioni.

La necessità di una diagnosi differenziale con linfomi maligni provoca indicazioni per una biopsia aperta del linfonodo. Esame morfologico e immunoistochimico del linfonodo mostra iperplasia aree paracorticali e, in alcuni casi, follicoli, infiltrazione di linfociti T e B, immunoblast, plasmacellule. In alcuni casi, gli istiociti sono stati trovati. La struttura del linfonodo, di regola, viene preservata, in alcuni casi può essere in qualche modo cancellata a causa della pronunciata infiltrazione di cellule miste.

Nei pazienti sottoposti a splenectomia per emopatie immunitarie croniche, è stata rilevata infiltrazione linfoide mista, anche da cellule di una popolazione doppia negativa.

Un metodo specifico per diagnosticare la sindrome linfoproliferativa autoimmune è lo studio dell'apoptosi delle cellule mononucleate periferiche (PMN) in vitro, quando l'induzione con anticorpi monoclonali al recettore Fas. Con l'ALPS, non vi è alcun aumento nel numero di cellule apoptotiche quando la PMN viene incubata con anticorpi anti-FasR.

I metodi diagnostici molecolari mirano a identificare le mutazioni nel Fas, nella caspasi 8 e nella caspasi 10. Nei casi di apoptosi del PMN normale e nella presenza di un pattern fenotipico di ALPS, uno studio del gene FasL

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della sindrome linfoproliferativa autoimmune viene effettuata con le seguenti malattie:

• Malattie infettive (infezioni virali, tubercolosi, leishmaniosi, ecc.)
• Linfomi maligni
• Linfoistiocitosi emofagocitica.
• Malattie di accumulo (malattia di Gaucher).
• Sarcoidosi.
• Linfoadenopatia con la conquista sistemica del tessuto connettivo.
• Altri stati di immunodeficienza (deficienza immunitaria variabile generale, sindrome di Wiskott-Aldrich).

Trattamento sindrome linfoproliferativa autoimmune

Con la sindrome linfoproliferativa isolata, la terapia di solito non è necessaria, tranne nei casi di iperplasia grave con sindrome da compressione mediastinica, sviluppo di infiltrati linfoidi negli organi. Allo stesso tempo viene utilizzata la terapia immunosoppressiva (glucocorticoidi, ciclosporina A, ciclofosfamide),

Trattamento delle complicanze autoimmuni spendere per principi generali terapia malattie in questione - quando somministrati Malattie ematiche (metil) prednisolone alla dose di 1-2 mg / kg, o in modalità impulso terapia con il successivo passaggio a dosi di mantenimento; quando è insufficiente o instabile effetto applicato corticosteroidi combinazione con altri immunosoppressori, quali micofenolato mofetile, ciclosporina A, azatioprina, anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab). La terapia con alte dosi di immunoglobulina per via endovenosa (IVIG), di regola, dà un effetto insoddisfacente o instabile. In relazione alla propensione a un decorso cronico o ricorrente, è necessaria una terapia a lungo termine con dosi di mantenimento, che vengono selezionate individualmente. Con insufficiente effetto della terapia farmacologica, la necessità di alte dosi di farmaci, la splenectomia può rivelarsi efficace.

Nel caso di un decorso grave o di una prevedibile progressione della malattia, è indicato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma l'esperienza del trapianto nella sindrome linfoproliferativa autoimmune è limitata in tutto il mondo.

Previsione

La prognosi dipende dalla gravità del decorso della malattia, che è spesso determinata dalla gravità delle manifestazioni autoimmuni. Nei pazienti gravi, resistenti alla terapia, emopatie, è probabile un esito sfavorevole.

Con l'età, la sindrome linfoproliferativa può diminuire, ma ciò non esclude il rischio di manifestazione di gravi complicanze autoimmuni. In ogni caso, una prognosi adeguata aiuta a sviluppare un approccio terapeutico ottimale per ciascun paziente.

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