Sindrome da disregolazione immunitaria, poliendocrinopatie, enteropatie (IPEX)

L'immunodisregolazione, poliendocrinopatia ed enteropatia (X-linked - IPEX) è una malattia rara e grave. È stata descritta per la prima volta oltre 20 anni fa in una famiglia numerosa in cui era stata identificata un'ereditarietà legata al sesso.

Patogenesi della sindrome da disregolazione immunitaria legata all'X, poliendocrinopatia ed enteropatia

È stato dimostrato che l'IPEX si sviluppa a causa di una regolazione alterata delle funzioni delle cellule CD4+, caratterizzata da un aumento dell'attività delle cellule T e da un'iperproduzione di citochine. Il modello di IPEX è rappresentato dai topi "Scurfy" (sf). La malattia in questi animali è legata al cromosoma X ed è caratterizzata da lesioni cutanee, ritardo dello sviluppo, anemia progressiva, trombocitopenia, leucocitosi, linfoadenopatia, ipogonadismo, infezioni, diarrea, emorragia intestinale, cachessia e morte precoce. Studi immunologici hanno rivelato un aumento dell'attività delle cellule CD4+ e un'iperproduzione di citochine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y e TNF-α). Nel 2001, è stata rilevata nei topi una mutazione nel gene f0xp3. Questo gene codifica per la proteina scurfina, coinvolta nella regolazione della trascrizione genica.

Il gene f0xp3, responsabile dello sviluppo di IPEX, è mappato su Xp11.23-Xq13.3, vicino al gene WASP. È espresso specificamente dalle cellule T regolatorie CD4+CD25+. Mutazioni in questo gene sono state identificate in pazienti con IPEX.

Normalmente, i linfociti T e B autoreattivi subiscono una rapida eliminazione durante la maturazione. Oltre ai meccanismi passivi di autotolleranza, i linfociti T CD4+ regolatori (cellule T) partecipano a questo processo, mantenendo l'autotolleranza periferica sopprimendo l'attivazione e l'espansione dei linfociti T autoreattivi. La maggior parte dei linfociti T CD4+ esprime costituzionalmente CD25.

Il gene F0xp3, che codifica per la proteina scurfina, che inibisce la trascrizione, è espresso specificamente sui linfociti T CD25+ CD4+ nel timo e in periferia. I linfociti T CD25+ CD4+ sono una popolazione di linfociti funzionalmente maturi che riconoscono un'ampia gamma di antigeni "self" ed "estranei". L'assenza di linfociti T nel timo porta allo sviluppo di malattie autoimmuni. È stato dimostrato che i linfociti T CD25+ CD4+ nel sangue periferico esprimono f0xp3 e sono in grado di sopprimere l'attivazione e l'espansione di altri linfociti T. L'attivazione dei linfociti T CD25- CD4+ attraverso la stimolazione del TCR induce l'espressione di f0xp3, e i linfociti T CD25- CD4+ f0xp3+ hanno la stessa attività soppressiva dei linfociti T CD25+ CD4+. Le cellule Tr CD25- possono diventare CD25+ in seguito a stimolazione antigenica.

Sintomi della sindrome da disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, poliendocrinopatia ed enteropatia

I principali sintomi della sindrome da disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, poliendocrinopatia ed enteropatia sono endocrinopatia, enteropatia celiaco-negativa, eczema e anemia emolitica autoimmune. Le manifestazioni cliniche si sviluppano solitamente nel periodo perinatale o nei primi mesi di vita. Sono stati descritti casi isolati di IPEX "ad esordio tardivo" (dopo il primo anno di vita e persino negli adulti).

Tipicamente, i primi sintomi della sindrome da disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, della poliendocrinopatia e dell'enteropatia sono il diabete mellito di tipo 1 e l'enteropatia, rappresentati da diarrea secretoria o ileo. Nei pazienti diabetici, nonostante l'uso di insulina, è difficile raggiungere uno stato di euglicemia. La causa del diabete nell'IPEX è la distruzione delle cellule insulari dovuta all'infiammazione, e non la loro agenesia, come precedentemente ipotizzato. La diarrea a volte si sviluppa prima dell'inizio dell'alimentazione e aumenta sempre con l'alimentazione, portando spesso all'impossibilità di una nutrizione enterale. L'uso di una dieta a base di gliadina nella maggior parte dei casi è inefficace. La diarrea è spesso accompagnata da sanguinamento intestinale.

Altri sintomi clinici della sindrome da disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, poliendocrinopatia ed enteropatia, si verificano principalmente nei pazienti di età superiore ai tre anni. Come accennato in precedenza, includono eczema (dermatite esfoliativa o atopica), trombocitopenia, anemia emolitica Coombs-positiva, neutropenia autoimmune, linfoadenopatia e ipotiroidismo. Nei pazienti senza diabete mellito, si sviluppano spesso poliartrite, asma, colite ulcerosa, glomerulonefropatia membranosa e nefrite interstiziale, sarcoidosi e polineuropatia periferica.

Le manifestazioni infettive (sepsi, inclusa la sepsi associata a catetere, peritonite, polmonite, artrite settica) non sono sempre una complicanza della terapia immunosoppressiva. I principali patogeni delle infezioni sono Enterococcus e Staphylococcus aureus. Le cause di una maggiore suscettibilità alle infezioni possono essere la disregolazione immunitaria e/o la neutropenia. La presenza di enteropatia e lesioni cutanee contribuisce all'infezione.

Il ritardo della crescita può manifestarsi in epoca prenatale e la cachessia è una caratteristica comune della sindrome IPEX. L'otite media ostruttiva (OCA) si sviluppa per diverse cause: enteropatia, diabete mellito scarsamente controllato, aumento del rilascio di citochine.

Le cause di morte più comuni nei pazienti sono emorragie, sepsi, diarrea incontrollata e complicanze del diabete. Gli esiti fatali sono spesso associati a vaccinazioni, infezioni virali e altri effetti immunostimolanti esogeni.

Risultati di laboratorio della sindrome da disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, poliendocrinopatia ed enteropatia

Il rapporto CD4+/CD8+ delle sottopopolazioni di linfociti T del sangue periferico è normale nella maggior parte dei pazienti. Il numero di cellule T HLA-DR+ e CD 25+ è aumentato. La risposta proliferativa dei linfociti ai mitogeni è leggermente ridotta o normale. La stimolazione dei linfociti con mitogeni in vitro porta a un'aumentata espressione di IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e a una ridotta espressione di INF-γ. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni sieriche di immunoglobuline IgA, IgG e IgM sono normali; solo in casi isolati sono stati rilevati ipogammaglobulinemia, ridotta produzione di anticorpi specifici dopo vaccinazione e ridotta attività proliferativa delle cellule T. La concentrazione di IgE è aumentata. L'eoinofilia è spesso rilevata. Gli autoanticorpi sono presenti nella maggior parte dei pazienti; si tratta di anticorpi contro le cellule delle isole pancreatiche, l'insulina, la decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD), la muscolatura liscia, gli eritrociti, l'epitelio intestinale, la gliadina, gli antigeni renali, gli ormoni tiroidei e i cheratinociti.

L'esame istologico rivela atrofia della mucosa intestinale, infiltrazione della lamina propria e dello strato sottomucoso da parte di cellule infiammatorie. L'infiltrazione infiammatoria è presente in molti organi. Nel pancreas - focolai di infiammazione e riduzione del numero o assenza di cellule insulari; nel fegato - colestasi e degenerazione grassa; nella cute - infiltrazione di cellule immunitarie e alterazioni caratteristiche della displasia psoriasica; nei reni - nefrite tubulointerstiziale, aplasia tubulare focale, glomerulopatia membranosa e depositi immuni granulari nelle membrane basali dei glomeruli e dei tubuli.

Trattamento della sindrome da disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, della poliendocrinopatia e dell'enteropatia

La terapia immunosoppressiva cronica, che include ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroidi, infliximab e rituximab, ha un effetto positivo in alcuni pazienti. L'uso a lungo termine del tacrolimus è limitato a causa della sua tossicità. Nella maggior parte dei casi, nonostante il trattamento, la malattia continua a progredire costantemente.

Il trapianto di cellule staminali è stato eseguito solo su pochi pazienti e i risultati disponibili non consentono di giudicarne l'efficacia nella sindrome IPEX.