Sindrome miastenica di Lambert-Eaton: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è caratterizzata da affaticamento e affaticamento muscolare durante l'esercizio, che sono più pronunciati nella parte prossimale degli arti inferiori e nel tronco e talvolta sono accompagnati da mialgie. Il coinvolgimento degli arti superiori e dei muscoli esterni degli occhi nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton è osservato meno frequentemente che con miastenia grave.

I pazienti con sindrome miastenica Lambert-Eaton possono essere particolarmente difficili da alzarsi da seduti o sdraiati. Tuttavia, la tensione muscolare volontaria massima possibile a breve termine migliora temporaneamente la loro funzione. Sebbene la grave debolezza dei muscoli respiratori nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton sia rara, riconoscere questa complicazione, che a volte è la principale manifestazione della sindrome, può salvare la vita del paziente. La maggior parte dei pazienti con Sindrome di Lambert-Eaton sta sviluppando disfunzione autonomica, che manifesta una diminuzione della salivazione, sudorazione, perdita di reazione degli allievi alla luce, ipotensione ortostatica, e impotenza. Nella maggior parte dei pazienti, i riflessi tendinei profondi sono indeboliti o abbandonati, ma possono normalizzarsi brevemente dopo un breve sforzo muscolare massimo, sul tendine del quale si ha un ictus quando viene chiamato il riflesso.

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Che cosa causa la mia sindrome di Lambert-Eaton miastenica?

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton si presenta spesso negli uomini che nelle donne. Circa i due terzi dei pazienti, in particolare gli uomini di età superiore a 40 anni, sindrome di Lambert-Eaton miastenica si verifica nei confronti di una neoplasia maligna. Circa l'80% di loro ha un carcinoma polmonare a piccole cellule, le cui manifestazioni possono essere evidenti al momento della diagnosi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton, ma a volte diventano evidenti solo dopo diversi anni. Meno comunemente, la sindrome miastenica di Lambert-Eaton si pone in associazione con neoplasie maligne.

La patogenesi della sindrome miastenica Lambert-Eaton

Dati sperimentali indicano che la violazione della trasmissione neuromuscolare e la debolezza muscolare nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton sono associati a una diminuzione del rilascio di acetilcolina dai terminali delle fibre motorie. Si suggerisce che il processo patologico sia innescato da meccanismi autoimmuni, principalmente anticorpi contro canali del calcio potenzialmente dipendenti o proteine associate che alterano la morfologia della membrana, il numero di canali del calcio o la corrente di calcio attraverso questi canali.

L'assunzione del ruolo di meccanismi immunitari nella patogenesi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton è stato originariamente fatta sulla base di osservazioni cliniche. Questo è stato rafforzato da frequenti combinazione miastenica sindrome di Lambert-Eaton, malattie autoimmuni (in pazienti non affetti da tumori maligni), o l'importanza dei meccanismi immunitari nella patogenesi delle sindromi paraneoplastiche (in pazienti con neoplasie maligne). La prima prova diretta del l'importanza dei meccanismi immunitari è stato ottenuto mediante trasferimento passivo di fisiologica carenza caratteristica della sindrome miastenica di Lambert-Eaton da IgG. Dopo l'iniezione, i topi IgG, ottenuto da un paziente con sindrome di Lambert-Eaton, c'è stata una riduzione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, simile a quello rilevato dai muscoli intercostali biopsie di pazienti con sindrome di Lambert-Eaton. Effetto patofisiologico trasferimento passivo è stato osservato nel caso in cui il rilascio di acetilcolina causato dalla stimolazione elettrica e depolarizzazione indotta potassio. Poiché non sono stati rilevati cambiamenti postsinaptici, l'effetto è stato attribuito all'interruzione del funzionamento delle terminazioni del motore presinaptiche.

Dopo sindrome passiva trasferimento miastenica di Lambert-Eaton utilizzando variazioni della concentrazione di calcio extracellulari IgG può aumentare il rilascio di acetilcolina dalle fibre motorie terminazioni a livelli normali. Ciò indica che le IgG interrompono il passaggio del calcio attraverso specifici canali del calcio dipendenti dal potenziale nella membrana presinaptica. Poiché questi canali sono parte delle particelle di nucleo, non è sorprendente che per microscopia elettronica con cambio freeze-frattura rilevata della morfologia delle particelle di nucleo nei terminali delle fibre nervose in pazienti miastenica sindrome di Lambert-Eaton, ed anche in topi passivamente trasferita malattia utilizzando IgG . Questo può servire come prova del fatto che i canali del calcio potenzialmente dipendenti fungono da bersaglio di un attacco immunitario nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton. Ulteriori studi hanno confermato che le IgG nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton riducono il numero di particelle del nucleo mediante la modulazione dell'antigene. Specifico miastenica di Lambert-Eaton sindrome di IgG può anche interrompere rilascio del neurotrasmettitore terminazioni simpatico o parasimpatico che caratterizzano la gestione di uno o più sottotipi di canali del calcio voltaggio-dipendenti.

In vitro hanno dimostrato che specifici anticorpi miasteniche sindrome di Lambert-Eaton interrompono la funzione di canali del calcio nelle cellule di carcinoma del polmone a piccole cellule, che conferma il legame tra la presenza di anticorpi per canali del calcio e miastenica sindrome di Lambert-Eaton indotta NSCLC. I canali del calcio potenzialmente dipendenti che influenzano il rilascio di acetilcolina da parte dei terminali di mammifero presinaptico appartengono prevalentemente ai tipi P e Q. Così, anche se IgG ad miastenica sindrome di Lambert-Eaton grado di reagire con vari tipi di canali del calcio nelle cellule di carcinoma del polmone a piccole cellule, rilascio del calcio alterata a livello delle terminazioni motore presinaptici miastenica sindrome di Lambert-Eaton, probabilmente a causa della loro reazione di tipo p-channel.

Usando il metodo immunoprecipitazione con estratto di umana cerebellare ligando e canali P e Q-tipo, marcati con isotopi 1125 (omega-conotoxin MVIIC) in 66 campioni di siero ottenuti da 72 pazienti con sindrome di Lambert-Eaton, anticorpi identificati una tensione- canali di calcio dipendenti, mentre gli anticorpi ai canali di tipo N sono stati rilevati solo in 24 casi su 72 (33%). Pertanto, gli anticorpi verso il potenziale dipendente canali del calcio P e Q-tipo rilevato nella grande maggioranza dei pazienti con sindrome di Lambert-Eaton, e apparentemente mediano violazione trasmissione neuromuscolare. Tuttavia, i risultati ottenuti mediante immunoprecipitazione con estratti etichettati, e possono essere interpretate in modo che l'obiettivo di reazioni autoimmuni a miasteniche proteine sindrome di Lambert-Eaton sono strettamente legati, mentre non è in canali del calcio stessi. Per rifiutare questa ipotesi, dovremmo dimostrare la capacità degli anticorpi di reagire con componenti proteici specifici dei canali del calcio, cosa che è stata fatta. Anticorpi di uno o entrambi i peptidi sintetici subunità alfa2 di canali del calcio P e Q-tipo sono stati identificati in 13 su 30 pazienti affetti da sindrome di Lambert-Eaton. In uno studio su 30 campioni di siero, 9 hanno reagito con un epitopo, 6 con un altro e 2 con entrambi gli epitopi. Pertanto, i dati si stanno accumulando che i canali di calcio dipendenti dal potenziale dei tipi P e Q sono il bersaglio principale dell'attacco immunitario. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per identificare anticorpi e epitopi, che sono associati con i cambiamenti fisiopatologici durante sindrome miastenica di Lambert-Eaton.

Come con altre malattie autoimmuni, gli anticorpi nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton possono essere diretti contro diverse proteine. Pertanto, nei pazienti con Sindrome di Lambert-Eaton anche rilevato anticorpi contro synaptotagmin, che possono indurre immunizzazione modello Sindrome di Lambert-Eaton nei ratti. Gli anticorpi contro la sinaptotagmina, tuttavia, sono stati rilevati solo in una piccola percentuale di pazienti con sindrome miastenica Lambert-Eaton. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se gli anticorpi svolgono uno synaptotagmin alcun ruolo nella patogenesi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton almeno in questa piccola percentuale di pazienti o è una manifestazione di "sovrapposizione antigenica" con la produzione di anticorpi contro proteine che sono strettamente legato al calcio voltaggio-dipendente canali che non hanno significato patogenetico.

I sintomi della sindrome miastenica Lambert-Eaton

Opzione idiopatica sindrome miastenica di Lambert-Eaton può verificarsi a qualsiasi età, è più comune nelle donne, e combinato con altre malattie autoimmuni, tra cui disturbi della tiroide, diabete giovanile e miastenia. La sindrome miastenica di Lambert-Eaton di solito si distingue facilmente dalla miastenia dalla distribuzione della debolezza muscolare. Allo stesso tempo, i sintomi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton sono in grado di simulare la polineuropatia motoria e persino la malattia dei motoneuroni. Per confermare la diagnosi ed escludere altre malattie neuromuscolari, sono spesso necessari ulteriori metodi di ricerca.

Diagnosi della sindrome miastenica Lambert-Eaton

Nella diagnosi della sindrome miastenica Lambert-Eaton, l'EMG è particolarmente utile. Un aumento a breve termine della forza muscolare dopo il loro carico massimo con EMG corrisponde ad un aumento della risposta M al massimo sforzo arbitrario. L'ampiezza di M-risposta alla stimolazione singola sopramassimali stimoli nervosi generalmente ridotte, che corrisponde ad un rilascio di acetilcolina ridotta, insufficiente per la generazione di potenziali di azione in molte sinapsi neuromuscolari. Tuttavia, dopo la tensione massima del muscolo arbitrario, l'ampiezza della risposta M aumenta per un periodo di 10-20 secondi, il che riflette l'aumento del rilascio di acetilcolina. Quando stimolato a una frequenza superiore a 10 Hz per 5-10 secondi, l'ampiezza della risposta M aumenta temporaneamente. La stimolazione con una frequenza di 2-3 Hz può causare un decremento con una diminuzione dell'ampiezza della risposta M, mentre dopo il carico, il recupero e un aumento dell'ampiezza della risposta M sono del 10-300%. Con l'ago EMG, vengono registrati potenziali di breve durata a bassa ampiezza delle unità motorie e potenziali polifase variabilmente aumentati. Con l'EMG delle singole fibre, l'intervallo interpotenziale medio può essere aumentato anche nei muscoli clinicamente intatti, il che riflette una violazione della trasmissione neuromuscolare. Le variazioni dell'EMG dopo il massimo esercizio e la stimolazione aiutano a distinguere la sindrome miastenica di Lambert-Eaton dalla polineuropatia motoria, dalla malattia dei motoneuroni e dalla miastenia grave.

Uno studio sulla biopsia muscolare con sindrome miastenica di Lambert-Eaton di solito non rivela patologia, ma a volte si osservano cambiamenti non specifici, ad esempio atrofia delle fibre di tipo 2. Nonostante il fatto che i dati disponibili indichino il ruolo importante dei disturbi della trasmissione neuromuscolare, principalmente a livello delle terminazioni presinaptiche, la microscopia elettronica convenzionale di solito non rivela cambiamenti. Solo un metodo avanzato di microscopia elettronica con congelamento e cesoia rivela cambiamenti specifici, ma questo metodo di solito non viene utilizzato nei laboratori clinici.

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Trattamento della sindrome miastenica Lambert-Eaton

Con la sindrome di Lambert-Eaton miastenica, che si manifesta in uno scenario di neoplasia maligna, il trattamento deve essere diretto principalmente alla lotta contro il tumore. Una terapia tumorale efficace può portare alla regressione dei sintomi e alla MCLI. Con la mia sindrome di Lambert-Eaton miastenica, non associata a neoplasie maligne, il trattamento deve essere indirizzato ai processi immunitari e all'aumento dell'assunzione di calcio. Quest'ultimo può essere ottenuto bloccando il rilascio di potassio dalla cellula al livello della estremità presinaptica. Per ottenere questo effetto fisiologico, può essere usata la 3,4-diamminopiridina. È dimostrato che questo composto è in grado di ridurre la gravità delle manifestazioni motorie e autonome della sindrome miastenica di Lambert-Eaton. La dose efficace di 3,4-diaminopiridina varia da 15 a 45 mg / die. L'assunzione del farmaco a una dose superiore a 60 mg / die è associata al pericolo di attacchi epilettici. Quando si assumono dosi più basse, sono possibili effetti collaterali come parestesia, aumento della secrezione bronchiale, diarrea e palpitazioni. Attualmente, il farmaco non viene utilizzato in un'ampia pratica clinica.

Il miglioramento sintomatico della sindrome di Lambert-Eaton miastenica può essere ottenuto con la guanidina, ma questo farmaco è molto tossico. Allo stesso tempo, è stato riferito che una combinazione di basse dosi di guanidina (inferiore a 1000 mg / die) con pyridostigmine sicura ed in grado di garantire prolungato effetto sintomatico quando miastenica sindrome di Lambert-Eaton.

Nel trattamento a lungo termine della sindrome di Lambert-Eaton dovrebbe essere inteso ad eliminare il principale motivo per limitare l'ingresso di calcio nella cellula, cioè sui processi immunitari e la produzione di anticorpi contro i terminali presinaptici canali del calcio potenziali dipendenti. Quando miastenica sindrome di Lambert-Eaton dimostra l'efficacia dei corticosteroidi e plasmaferesi / v immunoglobuline. Tuttavia, l'esperienza nell'applicazione di questi fondi è limitato, di conseguenza, non ci sono dati scientifici rilevanti sulla base dei quali si potrebbe fare una scelta razionale di trattamento in questo particolare paziente. In doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane studio cross-over randomizzato in 9 pazienti / v immunoglobulina (2 g / kg per 2 giorni) causato miglioramento dopo 2-4 settimane, ma alla fine di 8 settimane dell'effetto terapeutico diminuisce gradualmente. È curioso che un miglioramento a breve termine si è verificato in uno sfondo di una diminuzione del titolo anticorpale al canale del calcio. Tuttavia, questa diminuzione è stata osservata nel corso di un breve periodo di tempo, che a quanto pare era dovuto al diretto o indiretto anticorpi neutralizzanti immunoglobuline per i canali del calcio - che è, può causare un miglioramento clinico. Tuttavia, non si può escludere l'effetto ritardato di anticorpi anti-idiotipici o altri meccanismi. Un rapporto mensile somministrazione / v immunoglobuline (2 g / kg per 5 giorni) ha determinato un miglioramento persistente di un paziente con sindrome di Lambert-Eaton, sorto in assenza di processo cancro conclamato. Come già menzionato, gli effetti collaterali dell'immunoglobulina IV sono relativamente piccoli. L'uso di immunoglobuline e plasmaferesi è limitato principalmente dal costo elevato e dal relativo effetto a breve termine, che richiede procedure ripetute regolari. Forse, però, che l'aggiunta di corticosteroidi I / immunoglobulina somministrata per via orale, potenzia i suoi effetti e consentire di mantenere beneficio clinico, senza ricorrere al suo frequente reintroduzione.