Sindrome miastenica di Lambert-Eaton: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è caratterizzata da debolezza muscolare e affaticabilità sotto sforzo, più pronunciate a livello degli arti inferiori prossimali e del tronco, talvolta accompagnate da mialgia. Il coinvolgimento degli arti superiori e dei muscoli extraoculari nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton è meno comune rispetto alla miastenia grave.

I pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton possono avere particolare difficoltà ad alzarsi da una posizione seduta o sdraiata. Tuttavia, una breve e massima tensione muscolare volontaria migliora temporaneamente la funzione muscolare. Sebbene una grave debolezza dei muscoli respiratori sia rara nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton, riconoscere questa complicanza, che a volte è la principale manifestazione della sindrome, può essere salvavita. La maggior parte dei pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton sviluppa disfunzione autonomica, che si manifesta con diminuzione della salivazione, sudorazione, perdita della reattività pupillare alla luce, ipotensione ortostatica e impotenza. La maggior parte dei pazienti presenta riflessi tendinei profondi indeboliti o assenti, ma possono tornare alla normalità brevemente dopo una breve tensione muscolare massimale, il cui tendine viene colpito quando si evoca il riflesso.

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Quali sono le cause della sindrome miastenica di Lambert-Eaton?

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton si verifica più spesso negli uomini che nelle donne. In circa due terzi dei pazienti, soprattutto negli uomini di età superiore ai 40 anni, la sindrome miastenica di Lambert-Eaton si manifesta in concomitanza con una neoplasia maligna. Circa l'80% di questi pazienti presenta un carcinoma polmonare a piccole cellule, le cui manifestazioni possono essere evidenti al momento della diagnosi di sindrome miastenica di Lambert-Eaton, ma a volte diventano evidenti solo dopo diversi anni. Meno frequentemente, la sindrome miastenica di Lambert-Eaton si manifesta senza correlazione con neoplasie maligne.

Patogenesi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton

Dati sperimentali indicano che l'interruzione della trasmissione neuromuscolare e la debolezza muscolare nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton sono associate a una riduzione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni delle fibre motorie. Si presume che il processo patologico sia innescato da meccanismi autoimmuni, principalmente anticorpi contro i canali del calcio potenziale-dipendenti o proteine associate che modificano la morfologia della membrana, il numero di canali del calcio o la corrente di calcio attraverso questi canali.

Il ruolo dei meccanismi immunitari nella patogenesi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton è stato inizialmente suggerito da osservazioni cliniche. Ciò è stato indicato dalla frequente combinazione della sindrome miastenica di Lambert-Eaton con malattie autoimmuni (in pazienti senza neoplasie maligne) o dall'importanza dei meccanismi immunitari nella patogenesi delle sindromi paraneoplastiche (in pazienti con neoplasie maligne). La prima prova diretta dell'importanza dei meccanismi immunitari è stata ottenuta mediante trasferimento passivo del deficit fisiologico caratteristico della sindrome miastenica di Lambert-Eaton mediante IgG. Dopo l'iniezione di IgG da un paziente con sindrome miastenica di Lambert-Eaton in topi, è stata osservata una riduzione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, simile a quanto rivelato nello studio della biopsia muscolare intercostale in pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton. L'effetto patofisiologico del trasferimento passivo è stato osservato anche quando il rilascio di acetilcolina è stato indotto da stimolazione elettrica e depolarizzazione indotta dal potassio. Poiché non sono state osservate modifiche postsinaptiche, l'effetto è stato attribuito a un disturbo nel funzionamento dei terminali motori presinaptici.

In seguito al trasferimento passivo di LEMS con IgG, le variazioni della concentrazione di calcio extracellulare possono aumentare il rilascio di acetilcolina dai terminali delle fibre motorie fino a livelli normali. Ciò suggerisce che le IgG interferiscano con il flusso di calcio attraverso specifici canali del calcio voltaggio-dipendenti nella membrana presinaptica. Poiché questi canali fanno parte delle particelle della zona attiva, non sorprende che la microscopia elettronica a criofratturazione riveli alterazioni nella morfologia delle particelle della zona attiva nei terminali delle fibre nervose di pazienti con LEMS e di topi trasferiti passivamente con IgG. Ciò potrebbe fornire la prova che i canali del calcio voltaggio-dipendenti sono il bersaglio dell'attacco immunitario nella LEMS. Ulteriori studi hanno confermato che le IgG per LEMS riducono il numero di particelle della zona attiva mediante modulazione antigenica. Le IgG specifiche per la sindrome miastenica di Lambert-Eaton possono anche interferire con il rilascio di mediatori simpatici o parasimpatici influenzando la funzionalità di uno o più sottotipi di canali del calcio voltaggio-dipendenti.

In vitro, è stato dimostrato che anticorpi specifici per la sindrome miastenica di Lambert-Eaton compromettono la funzionalità dei canali del calcio nelle cellule di carcinoma polmonare a piccole cellule, confermando un legame tra la presenza di anticorpi contro i canali del calcio e la sindrome miastenica di Lambert-Eaton indotta dal carcinoma polmonare a piccole cellule. I canali del calcio voltaggio-dipendenti che influenzano il rilascio di acetilcolina da parte dei terminali presinaptici dei mammiferi sono prevalentemente di tipo P e Q. Pertanto, sebbene le IgG della sindrome miastenica di Lambert-Eaton siano in grado di reagire con vari tipi di canali del calcio nelle cellule di carcinoma polmonare a piccole cellule, la compromissione del rilascio di calcio da parte dei terminali motori presinaptici nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton è molto probabilmente spiegata dalla loro interazione con i canali di tipo P.

Utilizzando il metodo dell'immunoprecipitazione con estratto cerebellare umano e un ligando dei canali di tipo P e Q marcato con l'isotopo 1125 (omega-conotossina MVIIC), anticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti sono stati rilevati in 66 dei 72 campioni di siero ottenuti da pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton, mentre anticorpi contro i canali di tipo N sono stati rilevati solo in 24 dei 72 casi (33%). Pertanto, gli anticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo P e Q vengono rilevati nella significativa maggioranza dei pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton e, a quanto pare, mediano il disturbo della trasmissione neuromuscolare. Tuttavia, i risultati ottenuti mediante immunoprecipitazione con estratti marcati potrebbero anche essere interpretati in modo tale che il bersaglio della reazione autoimmune nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton siano le proteine strettamente legate piuttosto che i canali del calcio stessi. Per respingere questa ipotesi, sarebbe necessario dimostrare la capacità degli anticorpi di reagire con specifiche componenti proteiche dei canali del calcio, cosa che è stata fatta. Anticorpi contro uno o entrambi i peptidi sintetici della subunità alfa2 dei canali del calcio di tipo P e Q sono stati rilevati in 13 pazienti su 30 con sindrome miastenica di Lambert-Eaton. In uno studio su 30 campioni di siero, 9 hanno reagito con un epitopo, 6 con l'altro e 2 con entrambi. Pertanto, si stanno accumulando prove che i canali del calcio di tipo P e Q voltaggio-dipendenti siano il bersaglio principale dell'attacco immunitario. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per identificare gli anticorpi e gli epitopi associati alle alterazioni patofisiologiche nella LEMS.

Come in altre malattie autoimmuni, gli anticorpi nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton possono essere diretti contro diverse proteine. Pertanto, nei pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton sono stati identificati anche anticorpi contro la sinaptotagmina, la cui immunizzazione può indurre un modello di sindrome miastenica di Lambert-Eaton nei ratti. Gli anticorpi contro la sinaptotagmina sono stati identificati, tuttavia, solo in una piccola percentuale di pazienti con sindrome miastenica di Lambert-Eaton. Sono necessari ulteriori studi per determinare se gli anticorpi contro la sinaptotagmina svolgano un ruolo nella patogenesi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton, almeno in questa piccola percentuale di pazienti, o se si tratti di una manifestazione di "sovrapposizione antigenica" con la produzione di anticorpi contro proteine strettamente associate ai canali del calcio voltaggio-dipendenti, che non hanno alcun significato patogenetico.

Sintomi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton

La variante idiopatica della sindrome miastenica di Lambert-Eaton può manifestarsi a qualsiasi età, più frequentemente nelle donne, e associarsi ad altre malattie autoimmuni, tra cui patologie tiroidee, diabete mellito giovanile e miastenia. La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è solitamente facilmente distinguibile dalla miastenia per la distribuzione della debolezza muscolare. Allo stesso tempo, i sintomi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton possono imitare la polineuropatia motoria e persino la malattia del motoneurone. Spesso sono necessari ulteriori metodi di ricerca per confermare la diagnosi ed escludere altre malattie neuromuscolari.

Diagnosi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton

L'EMG è particolarmente utile nella diagnosi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton. Un aumento a breve termine della forza muscolare dopo un carico massimale sull'EMG corrisponde a un aumento della risposta M durante lo sforzo volontario massimale. L'ampiezza della risposta M durante la stimolazione nervosa con singoli stimoli sopramassimali è solitamente ridotta, il che corrisponde a un ridotto rilascio di acetilcolina, insufficiente a generare potenziali d'azione in molte sinapsi neuromuscolari. Tuttavia, dopo una tensione muscolare volontaria massimale, l'ampiezza della risposta M aumenta per un periodo di 10-20 s, il che riflette un aumento del rilascio di acetilcolina. Con una stimolazione a una frequenza superiore a 10 Hz per 5-10 s, si verifica un aumento temporaneo dell'ampiezza della risposta M. La stimolazione a una frequenza di 2-3 Hz può causare un decremento con una diminuzione dell'ampiezza della risposta M, mentre dopo il carico si verificano il recupero e un aumento dell'ampiezza della risposta M del 10-300%. L'EMG ad ago registra potenziali di unità motoria a breve termine di bassa ampiezza e potenziali polifasici con aumento variabile. Nell'EMG a fibra singola, l'intervallo interpotenziale medio può essere aumentato anche in muscoli clinicamente integri, riflettendo una trasmissione neuromuscolare compromessa. Le alterazioni dell'EMG dopo carico e stimolazione massimali aiutano a differenziare la sindrome miastenica di Lambert-Eaton dalla polineuropatia motoria, dalla malattia del motoneurone e dalla miastenia.

L'esame bioptico muscolare nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton è solitamente normale, ma occasionalmente si riscontrano alterazioni aspecifiche come l'atrofia delle fibre di tipo 2. Sebbene i dati disponibili indichino un ruolo importante dei disturbi della trasmissione neuromuscolare, soprattutto a livello presinaptico, la microscopia elettronica convenzionale di solito non rivela alterazioni. Solo una tecnica avanzata di microscopia elettronica a criofrattura rivela alterazioni specifiche, ma questa tecnica non è utilizzata di routine nei laboratori clinici.

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Trattamento della sindrome miastenica di Lambert-Eaton

Nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton che si manifesta in concomitanza con una neoplasia maligna, il trattamento deve essere mirato principalmente a combattere il tumore. Una terapia tumorale efficace può portare alla regressione dei sintomi e all'infarto miocardico (IM). Nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton non associata a neoplasie maligne, il trattamento deve essere mirato ai processi immunitari e all'aumento dell'assunzione di calcio. Quest'ultimo può essere ottenuto bloccando il rilascio di potassio dalla cellula a livello del terminale presinaptico. La 3,4-diaminopiridina può essere utilizzata per ottenere questo effetto fisiologico. Questo composto ha dimostrato di essere in grado di ridurre la gravità delle manifestazioni motorie e vegetative della sindrome miastenica di Lambert-Eaton. La dose efficace di 3,4-diaminopiridina varia da 15 a 45 mg/die. L'assunzione del farmaco a una dose superiore a 60 mg/die è associata al rischio di sviluppare crisi epilettiche. A dosi inferiori, sono possibili effetti collaterali come parestesia, aumento della secrezione bronchiale, diarrea e palpitazioni. Il farmaco non è attualmente utilizzato nella pratica clinica diffusa.

Un miglioramento sintomatico della sindrome miastenica di Lambert-Eaton può essere ottenuto anche con la guanidina, ma questo farmaco è molto tossico. Allo stesso tempo, è stato riportato che la combinazione di basse dosi di guanidina (inferiori a 1000 mg/die) con piridostigmina è sicura e può fornire un effetto sintomatico a lungo termine nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton.

A lungo termine, il trattamento della sindrome miastenica di Lambert-Eaton dovrebbe essere mirato a eliminare la causa sottostante della restrizione dell'ingresso del calcio nella cellula, ovvero i processi immunitari e la produzione di anticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti dei terminali presinaptici. Nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton, corticosteroidi, plasmaferesi e immunoglobuline per via endovenosa hanno dimostrato di essere efficaci. Tuttavia, l'esperienza con questi agenti è limitata e non vi sono dati scientifici rilevanti per orientare una scelta razionale del trattamento per un dato paziente. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, della durata di 8 settimane, condotto su 9 pazienti, la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (2 g/kg per 2 giorni) ha prodotto un miglioramento entro 2-4 settimane, ma entro la fine delle 8 settimane l'effetto terapeutico si è gradualmente esaurito. È interessante notare che il miglioramento a breve termine si è verificato in un contesto di riduzione del titolo anticorpale contro i canali del calcio. Tuttavia, la diminuzione è stata osservata per un periodo di tempo così breve che è probabilmente dovuta alla neutralizzazione diretta o indiretta degli anticorpi dei canali del calcio da parte delle immunoglobuline, che potrebbe essere stata la causa del miglioramento clinico. Tuttavia, non si può escludere un'azione ritardata degli anticorpi anti-idiotipici o qualche altro meccanismo. In un rapporto, la somministrazione mensile di immunoglobuline per via endovenosa (2 g/kg per 5 giorni) ha prodotto un miglioramento duraturo in un paziente con sindrome miastenica di Lambert-Eaton sviluppatasi in assenza di un processo oncologico manifesto. Come già accennato, gli effetti collaterali delle immunoglobuline per via endovenosa sono relativamente pochi. L'uso di immunoglobuline e plasmaferesi è limitato principalmente dall'elevato costo e dalla durata relativamente breve dell'effetto, che richiede procedure ripetute regolarmente. È possibile, tuttavia, che l'aggiunta di corticosteroidi per via orale alle immunoglobuline per via endovenosa ne potenzi l'azione e consenta di mantenere l'effetto clinico senza ricorrere a frequenti somministrazioni ripetute.