Sintesi, secrezione e metabolismo degli ormoni corticali surrenali

Le differenze nella struttura chimica dei principali composti steroidei sintetizzati nelle ghiandole surrenali sono dovute alla saturazione non uniforme degli atomi di carbonio e alla presenza di gruppi aggiuntivi. Per designare gli ormoni steroidei, non si utilizza solo una nomenclatura chimica sistematica (spesso piuttosto macchinosa), ma anche nomi banali.

La struttura iniziale per la sintesi degli ormoni steroidei è il colesterolo. La quantità di steroidi prodotti dipende dall'attività degli enzimi che catalizzano le singole fasi delle corrispondenti trasformazioni. Questi enzimi sono localizzati in diverse frazioni della cellula: mitocondri, microsomi e citosol. Il colesterolo utilizzato per la sintesi degli ormoni steroidei viene prodotto nelle ghiandole surrenali a partire dall'acetato e penetra parzialmente nella ghiandola con molecole di lipoproteine a bassa densità (LDL) o lipoproteine ad alta densità (HDL), sintetizzate nel fegato. Diverse fonti di colesterolo in queste cellule vengono mobilizzate in modo diverso in diverse condizioni. Pertanto, un aumento della produzione di ormoni steroidei in condizioni di stimolazione acuta dell'ACTH è garantito dalla conversione di una piccola quantità di colesterolo libero formatosi a seguito dell'idrolisi di questi esteri. Allo stesso tempo, aumenta anche la sintesi di colesterolo a partire dall'acetato. Con una stimolazione prolungata della corteccia surrenale, al contrario, la sintesi del colesterolo diminuisce e la sua fonte principale diventano le lipoproteine plasmatiche (a fronte di un aumento del numero di recettori per le LDL). In caso di abetalipoproteinemia (assenza di LDL), le ghiandole surrenali rispondono all'ACTH con un rilascio di cortisolo inferiore al normale.

Nei mitocondri, il colesterolo viene convertito in pregnenolone, il precursore di tutti gli ormoni steroidei dei vertebrati. La sua sintesi è un processo a più stadi. Limita la velocità di biosintesi degli steroidi surrenalici ed è soggetto a regolazione (da parte di ACTH, angiotensina II e potassio, vedi sotto). In diverse zone della corteccia surrenale, il pregnenolone subisce diverse trasformazioni. Nella zona glomerulare, viene convertito principalmente in progesterone e poi in 11-desossicorticosterone (DOC), e nella zona fascicolata in 17α-ossipregnenolone, che funge da precursore del cortisolo, degli androgeni e degli estrogeni. Nel percorso di sintesi del cortisolo, il 17a-idrossiprogesterone si forma dal 17a-idrossipregnenolone, che viene idrossilato in sequenza dalle 21- e 11-beta-idrossilasi in 11-desossicortisolo (cortexolone o composto S) e poi (nei mitocondri) in cortisolo (idrocortisone o composto F).

Il prodotto principale della zona glomerulare della corteccia surrenale è l'aldosterone, la cui via di sintesi comprende fasi intermedie della formazione di progesterone, DOC, corticosterone (composto B) e 18-idrossicorticosterone. Quest'ultimo, sotto l'azione della 18-idrossisteroide deidrogenasi mitocondriale, acquisisce un gruppo aldeidico. Questo enzima è presente solo nella zona glomerulare. D'altra parte, è privo di 17α-idrossilasi, che impedisce la formazione di cortisolo in questa zona. Il DOC può essere sintetizzato in tutte e tre le zone della corteccia, ma la quantità maggiore viene prodotta nella zona fascicolata.

Tra i prodotti di secrezione delle zone fascicolate e reticolari vi sono anche steroidi C-19 con attività androgena: deidroepiandrosterone (DHEA), deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S), androstenedione (e il suo analogo 11β) e testosterone. Tutti sono formati a partire dal 17α-ossipregnenolone. In termini quantitativi, i principali androgeni delle ghiandole surrenali sono il DHEA e il DHEA-S, che possono essere convertiti l'uno nell'altro all'interno della ghiandola. Il DHEA è sintetizzato con la partecipazione della 17α-idrossilasi, assente nella zona glomerulare. L'attività androgena degli steroidi surrenali è dovuta principalmente alla loro capacità di essere convertiti in testosterone. Le ghiandole surrenali stesse producono pochissima quantità di questa sostanza, così come gli estrogeni (estrone ed estradiolo). Tuttavia, gli androgeni surrenali possono fungere da fonte di estrogeni che si formano nel grasso sottocutaneo, nei follicoli piliferi e nella ghiandola mammaria. Nella zona fetale della corteccia surrenale è assente l'attività della 3beta-idrossisteroide deidrogenasi e pertanto i prodotti principali sono DHEA e DHEA-S, che vengono convertiti nella placenta in estrogeni, fornendo il 90% della produzione di estriolo e il 50% di estradiolo ed estrone nel corpo della madre.

Gli ormoni steroidei della corteccia surrenale si legano alle proteine plasmatiche in modi diversi. Per quanto riguarda il cortisolo, il 90-93% dell'ormone presente nel plasma è legato. Circa l'80% di questo legame è dovuto a una specifica globulina legante i corticosteroidi (transcortina), che ha un'elevata affinità per il cortisolo. Una quantità minore dell'ormone è legata all'albumina e una quantità molto piccola ad altre proteine plasmatiche.

La transcortina è sintetizzata nel fegato. È una proteina glicosilata con un peso molecolare relativo di circa 50.000, che lega fino al 25 μg% di cortisolo in una persona sana. Pertanto, ad alte concentrazioni dell'ormone, il livello di cortisolo libero non sarà più proporzionale al suo contenuto plasmatico totale. Pertanto, a una concentrazione plasmatica totale di cortisolo del 40 μg%, la concentrazione dell'ormone libero (circa 10 μg%) sarà 10 volte superiore rispetto a un livello di cortisolo totale del 10 μg%. Di norma, la transcortina, grazie alla sua maggiore affinità per il cortisolo, si lega solo a questo steroide, ma alla fine della gravidanza, fino al 25% dello steroide legato dalla transcortina è rappresentato dal progesterone. La natura dello steroide in combinazione con la transcortina può anche variare nell'iperplasia surrenalica congenita, quando quest'ultima produce grandi quantità di corticosterone, progesterone, 11-desossicortisolo, DOC e 21-desossicortisolo. La maggior parte dei glucocorticoidi sintetici si lega debolmente alla transcortina. Il suo livello plasmatico è regolato da vari fattori (inclusi quelli ormonali). Pertanto, gli estrogeni aumentano il contenuto di questa proteina. Gli ormoni tiroidei hanno una proprietà simile. Un aumento del livello di transcortina si osserva nel diabete mellito e in diverse altre patologie. Ad esempio, alterazioni epatiche e renali (nefrosi) sono accompagnate da una diminuzione del contenuto di transcortina nel plasma. Anche la sintesi di transcortina può essere inibita dai glucocorticoidi. Le fluttuazioni geneticamente determinate del livello di questa proteina di solito non sono accompagnate da manifestazioni cliniche di iper- o ipocorticismo.

A differenza del cortisolo e di numerosi altri steroidi, l'aldosterone non interagisce specificamente con le proteine plasmatiche. Si lega solo debolmente all'albumina e alla transcortina, nonché agli eritrociti. In condizioni fisiologiche, solo circa il 50% della quantità totale dell'ormone è legato alle proteine plasmatiche, di cui il 10% è associato alla transcortina. Pertanto, con un aumento del livello di cortisolo e la completa saturazione della transcortina, il livello di aldosterone libero può variare in modo insignificante. Il legame dell'aldosterone con la transcortina è più forte rispetto ad altre proteine plasmatiche.

Gli androgeni surrenalici, ad eccezione del testosterone, si legano prevalentemente all'albumina, e in modo piuttosto debole. Il testosterone, invece, interagisce quasi completamente (98%) con la globulina legante testosterone-estradiolo. La concentrazione di quest'ultima nel plasma aumenta sotto l'influenza di estrogeni e ormoni tiroidei e diminuisce sotto l'influenza di testosterone e STH.

Gli steroidi idrofobici vengono filtrati dai reni, ma vengono quasi interamente (95% del cortisolo e 86% dell'aldosterone) riassorbiti nei tubuli. La loro escrezione con l'urina richiede trasformazioni enzimatiche che ne aumentano la solubilità. Sono principalmente ridotti alla transizione dei gruppi chetonici in carbossilici e dei gruppi C-21 in forme acide. I gruppi idrossilici sono in grado di interagire con gli acidi glucuronico e solforico, il che aumenta ulteriormente la solubilità in acqua degli steroidi. Tra i numerosi tessuti in cui avviene il loro metabolismo, il posto più importante è occupato dal fegato e, durante la gravidanza, dalla placenta. Alcuni degli steroidi metabolizzati entrano nel contenuto intestinale, da dove possono essere riassorbiti immodificati o modificati.

Il cortisolo scompare dal sangue con un'emivita di 70-120 minuti (a seconda della dose somministrata). Circa il 70% dell'ormone marcato viene escreto con l'urina ogni giorno; il 90% di questo ormone viene escreto con l'urina in 3 giorni. Circa il 3% si trova nelle feci. Il cortisolo immodificato costituisce meno dell'1% dei composti marcati escreti. La prima fase importante della degradazione dell'ormone è il ripristino irreversibile del doppio legame tra il quarto e il quinto atomo di carbonio. Questa reazione produce una quantità di 5α-diidrocortisolo 5 volte superiore alla sua forma 5β. Sotto l'azione della 3-idrossisteroide ceidrogenasi, questi composti vengono rapidamente convertiti in tetraidrocortisolo. L'ossidazione del gruppo 11β-idrossilico del cortisolo porta alla formazione di cortisone. In linea di principio, questa trasformazione è reversibile, ma a causa della minore quantità di cortisone prodotta dalle ghiandole surrenali, viene deviata verso la formazione di questo particolare composto. Il successivo metabolismo del cortisone avviene come quello del cortisolo e attraversa le fasi di diidro- e tetraidroformi. Pertanto, il rapporto tra queste due sostanze nelle urine viene preservato anche per i loro metaboliti. Cortisolo, cortisone e i loro tetraidroderivati possono subire altre trasformazioni, tra cui la formazione di cortoli e cortoloni, acido cortolico e acido cortolico (ossidazione in posizione 21) e ossidazione della catena laterale in posizione 17. Possono anche formarsi metaboliti β-idrossilati del cortisolo e di altri steroidi. Nei bambini, così come in diverse condizioni patologiche, questa via del metabolismo del cortisolo acquisisce un'importanza primaria. Il 5-10% dei metaboliti del cortisolo sono C-19, 11-idrossi e 17-chetosteroidi.

L'emivita dell'aldosterone nel plasma non supera i 15 minuti. Viene quasi completamente estratto dal fegato in un unico passaggio ematico e meno dello 0,5% dell'ormone nativo si trova nelle urine. Circa il 35% dell'aldosterone viene escreto come tetraidroaldosterone glucuronide e il 20% come aldosterone glucuronide. Questo metabolita è chiamato acido-labile o 3-oxo-coniugato. Parte dell'ormone si trova nelle urine come 21-desossitetraidroaldosterone, che si forma a partire dal tetraidroaldosterone escreto con la bile sotto l'influenza della flora intestinale e viene riassorbito nel sangue.

Oltre l'80% dell'androstenedione e solo circa il 40% del testosterone vengono eliminati in un unico passaggio ematico attraverso il fegato. La maggior parte dei coniugati degli androgeni entra nelle urine. Una piccola parte di essi viene escreta attraverso l'intestino. Il DHEA-S può essere escreto immodificato. DHEA e DHEA-S sono in grado di essere ulteriormente metabolizzati attraverso l'idrossilazione in posizione 7 e 16 o la conversione del gruppo 17-chetonico in un gruppo 17-idrossilico. Il DHEA viene anche trasformato irreversibilmente in androstenedione. Quest'ultimo può essere convertito in testosterone (principalmente al di fuori del fegato), così come in androsterone ed etiocolanolone. Un'ulteriore riduzione di questi steroidi porta alla formazione di androstanediolo ed etiocolandiolo. Il testosterone nei tessuti bersaglio viene convertito in 5α-diidrotestosterone, che viene inattivato irreversibilmente, trasformandosi in 3α-androstanediolo, o reversibilmente in 5α-androstenedione. Entrambe queste sostanze possono essere trasformate in androsterone. Ciascuno dei metaboliti elencati è in grado di formare glucuronidi e solfati. Negli uomini, il testosterone e l'androstenedione scompaiono dal plasma 2-3 volte più rapidamente che nelle donne, il che è probabilmente spiegato dall'effetto degli steroidi sessuali sui livelli plasmatici della proteina legante il testosterone e l'estradiolo.

Effetti fisiologici degli ormoni della corteccia surrenale e loro meccanismo d'azione

I composti prodotti dalle ghiandole surrenali influenzano molti processi metabolici e funzioni corporee. I loro nomi stessi – glucocorticoidi e mineralcorticoidi – indicano che svolgono importanti funzioni nella regolazione di vari aspetti del metabolismo.

Un eccesso di glucocorticoidi aumenta la formazione di glicogeno e la produzione di glucosio da parte del fegato e ne riduce l'assorbimento e l'utilizzo da parte dei tessuti periferici. Ciò si traduce in iperglicemia e ridotta tolleranza al glucosio. Al contrario, una carenza di glucocorticoidi riduce la produzione epatica di glucosio e aumenta la sensibilità all'insulina, che può portare a ipoglicemia. Gli effetti dei glucocorticoidi sono opposti a quelli dell'insulina, la cui secrezione aumenta in condizioni di iperglicemia steroidea. Ciò porta alla normalizzazione dei livelli di glicemia a digiuno, sebbene possa persistere una ridotta tolleranza ai carboidrati. Nel diabete mellito, un eccesso di glucocorticoidi peggiora la ridotta tolleranza al glucosio e aumenta il fabbisogno di insulina da parte dell'organismo. Nel morbo di Addison, viene rilasciata meno insulina in risposta all'assunzione di glucosio (a causa del piccolo aumento dei livelli di glicemia), quindi la tendenza all'ipoglicemia è attenuata e i livelli di glicemia a digiuno rimangono solitamente normali.

La stimolazione della produzione epatica di glucosio sotto l'influenza dei glucocorticoidi è spiegata dalla loro azione sui processi di gluconeogenesi nel fegato, dal rilascio di substrati della gluconeogenesi dai tessuti periferici e dall'effetto gluconeogenico di altri ormoni. Pertanto, negli animali surrenectomizzati ben nutriti, la gluconeogenesi basale è preservata, ma la sua capacità di aumentare sotto l'influenza del glucagone o delle catecolamine viene persa. Negli animali affamati o affetti da diabete mellito, la surrenectomia porta a una diminuzione dell'intensità della gluconeogenesi, che viene ripristinata dall'introduzione di cortisolo.

Sotto l'influenza dei glucocorticoidi, vengono attivate praticamente tutte le fasi della gluconeogenesi. Questi steroidi aumentano la sintesi proteica complessiva nel fegato con un aumento della formazione di numerose transaminasi. Tuttavia, le fasi più importanti della gluconeogenesi per l'azione dei glucocorticoidi si verificano apparentemente dopo le reazioni di transaminazione, a livello di attività della fosfoenolpiruvato carbossichinasi e della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, la cui attività aumenta in presenza di cortisolo.

Nei muscoli, nel tessuto adiposo e nei tessuti linfoidi, gli steroidi non solo inibiscono la sintesi proteica, ma ne accelerano anche la degradazione, con conseguente rilascio di aminoacidi nel sangue. Nell'uomo, l'effetto acuto dei glucocorticoidi si manifesta con un aumento selettivo e marcato del contenuto di aminoacidi a catena ramificata nel plasma. Con l'azione prolungata degli steroidi, aumenta solo il livello di alanina. In condizioni di digiuno, il livello di aminoacidi aumenta solo brevemente. La rapidità d'azione dei glucocorticoidi è probabilmente spiegata dalla loro azione anti-insulina, e il rilascio selettivo di alanina (il principale substrato della gluconeogenesi) è dovuto alla stimolazione diretta dei processi di transaminazione nei tessuti. Sotto l'influenza dei glucocorticoidi, aumenta anche il rilascio di glicerolo dal tessuto adiposo (a causa della stimolazione della lipolisi) e di lattato dai muscoli. L'accelerazione della lipolisi determina un aumento del flusso di acidi grassi liberi nel sangue, i quali, pur non fungendo da substrati diretti per la gluconeogenesi, fornendo energia a questo processo, risparmiano altri substrati che possono essere convertiti in glucosio.

Un effetto importante dei glucocorticoidi nell'ambito del metabolismo glucidico è anche l'inibizione dell'assorbimento e dell'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici (principalmente adiposi e linfoidi). Questo effetto può manifestarsi anche prima della stimolazione della gluconeogenesi, per cui, dopo l'introduzione di cortisolo, la glicemia aumenta anche senza un aumento della produzione di glucosio da parte del fegato. Esistono anche dati sulla stimolazione della secrezione di glucagone e sull'inibizione della secrezione di insulina da parte dei glucocorticoidi.

La ridistribuzione del grasso corporeo osservata nella sindrome di Itsenko-Cushing (depositi su collo, viso e tronco e scomparsa dagli arti) può essere associata alla diversa sensibilità dei vari depositi di grasso agli steroidi e all'insulina. I glucocorticoidi facilitano l'azione lipolitica di altri ormoni (ormone somatotropo, catecolamine). L'effetto dei glucocorticoidi sulla lipolisi è mediato dall'inibizione dell'assorbimento e del metabolismo del glucosio nel tessuto adiposo. Di conseguenza, la quantità di glicerolo necessaria per la riesterificazione degli acidi grassi diminuisce e più acidi grassi liberi entrano nel sangue. Quest'ultimo causa una tendenza alla chetosi. Inoltre, i glucocorticoidi possono stimolare direttamente la chetogenesi nel fegato, che è particolarmente pronunciata in condizioni di carenza di insulina.

L'effetto dei glucocorticoidi sulla sintesi di specifici RNA e proteine è stato studiato in dettaglio per i singoli tessuti. Tuttavia, hanno anche un effetto più generale sull'organismo, che si riduce a stimolare la sintesi di RNA e proteine nel fegato, inibendola e stimolandone la degradazione nei tessuti periferici come muscoli, pelle, tessuto adiposo e linfoide, fibroblasti, ma non nel cervello o nel cuore.

I glucocorticoidi, come altri composti steroidei, esercitano i loro effetti diretti sulle cellule dell'organismo interagendo inizialmente con i recettori citoplasmatici. Hanno un peso molecolare di circa 90.000 dalton e sono proteine asimmetriche e probabilmente fosforilate. Ogni cellula bersaglio contiene da 5.000 a 100.000 recettori glucocorticoidi citoplasmatici. L'affinità di legame di queste proteine all'ormone è quasi identica alla concentrazione di cortisolo libero nel plasma. Ciò significa che la saturazione recettoriale varia normalmente dal 10 al 70%. Esiste una correlazione diretta tra il legame degli steroidi ai recettori citoplasmatici e l'attività glucocorticoide degli ormoni.

L'interazione con l'ormone provoca un cambiamento conformazionale (attivazione) dei recettori, in seguito al quale il 50-70% dei complessi ormone-recettore si lega a determinate regioni della cromatina nucleare (accettori) contenenti DNA e, possibilmente, alcune proteine nucleari. Le regioni accettori sono presenti nella cellula in quantità così elevate che non sono mai completamente sature di complessi ormone-recettore. Alcuni degli accettori che interagiscono con questi complessi generano un segnale che porta all'accelerazione della trascrizione di geni specifici con un conseguente aumento del livello di mRNA nel citoplasma e una maggiore sintesi delle proteine da essi codificate. Tali proteine possono essere enzimi (ad esempio, quelli coinvolti nella gluconeogenesi), che determineranno reazioni specifiche all'ormone. In alcuni casi, i glucocorticoidi riducono il livello di specifici mRNA (ad esempio, quelli che codificano per la sintesi di ACTH e beta-endorfina). La presenza di recettori per i glucocorticoidi nella maggior parte dei tessuti distingue questi ormoni dagli steroidi di altre classi, la cui rappresentazione tissutale dei recettori è molto più limitata. La concentrazione di recettori per i glucocorticoidi in una cellula limita l'entità della risposta a questi steroidi, il che li distingue dagli ormoni di altre classi (polipeptidi, catecolamine), per i quali esiste un "eccesso" di recettori di superficie sulla membrana cellulare. Poiché i recettori per i glucocorticoidi in cellule diverse sono apparentemente gli stessi e le risposte al cortisolo dipendono dal tipo cellulare, l'espressione di un particolare gene sotto l'influenza dell'ormone è determinata da altri fattori.

Recentemente, si sono accumulati dati sulla possibile azione dei glucocorticoidi non solo attraverso meccanismi di trascrizione genica, ma anche, ad esempio, modificando i processi di membrana; tuttavia, il significato biologico di tali effetti rimane poco chiaro. Esistono anche segnalazioni di eterogeneità delle proteine cellulari che legano i glucocorticoidi, ma non è noto se siano tutte veri e propri recettori. Sebbene anche gli steroidi appartenenti ad altre classi possano interagire con i recettori dei glucocorticoidi, la loro affinità per questi recettori è solitamente inferiore rispetto a quella per specifiche proteine cellulari che mediano altri effetti, in particolare quelli mineralcorticoidi.

I mineralcorticoidi (aldosterone, cortisolo e talvolta DOC) regolano l'omeostasi ionica influenzando reni, intestino, ghiandole salivari e sudoripare. Non si può escludere un loro effetto diretto sull'endotelio vascolare, sul cuore e sul cervello. Tuttavia, in ogni caso, il numero di tessuti corporei sensibili ai mineralcorticoidi è molto inferiore al numero di tessuti che rispondono ai glucocorticoidi.

Il più importante degli organi bersaglio attualmente noti dei mineralcorticoidi è il rene. La maggior parte degli effetti di questi steroidi è localizzata nei dotti collettori della corteccia, dove promuovono un aumento del riassorbimento di sodio, nonché la secrezione di potassio e idrogeno (ammonio). Queste azioni dei mineralcorticoidi si verificano 0,5-2 ore dopo la loro somministrazione, sono accompagnate dall'attivazione della sintesi di RNA e proteine e persistono per 4-8 ore. In caso di carenza di mineralcorticoidi, si sviluppano nell'organismo perdita di sodio, ritenzione di potassio e acidosi metabolica. Un eccesso di ormoni causa spostamenti opposti. Sotto l'influenza dell'aldosterone, solo una parte del sodio filtrato dai reni viene riassorbita, quindi in condizioni di carico salino, questo effetto dell'ormone è più debole. Inoltre, anche con un normale apporto di sodio, in condizioni di eccesso di aldosterone si verifica il fenomeno di fuga dalla sua azione: il riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali diminuisce e alla fine la sua escrezione si allinea con l'assunzione. La presenza di questo fenomeno può spiegare l'assenza di edema in caso di eccesso cronico di aldosterone. Tuttavia, nell'edema di origine cardiaca, epatica o renale, la capacità dell'organismo di "sfuggire" all'azione dei mineralcorticoidi viene meno, e l'iperaldosteronismo secondario che si sviluppa in tali condizioni aggrava la ritenzione idrica.

Per quanto riguarda la secrezione di potassio da parte dei tubuli renali, il fenomeno di fuga è assente. Questo effetto dell'aldosterone dipende in larga misura dall'assunzione di sodio e si manifesta solo in condizioni di sufficiente assunzione di sodio nei tubuli renali distali, dove si manifesta l'effetto dei mineralcorticoidi sul suo riassorbimento. Pertanto, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare e aumentato riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali (insufficienza cardiaca, nefrosi, cirrosi epatica), l'effetto kaliuretico dell'aldosterone è praticamente assente.

I mineralcorticoidi aumentano anche l'escrezione urinaria di magnesio e calcio. Questi effetti, a loro volta, sono correlati all'azione degli ormoni sulla dinamica renale del sodio.

Gli importanti effetti emodinamici dei mineralcorticoidi (in particolare, le variazioni della pressione sanguigna) sono in gran parte mediati dalla loro azione renale.

Il meccanismo degli effetti cellulari dell'aldosterone è generalmente lo stesso di quello di altri ormoni steroidei. I recettori mineralcorticoidi citosolici sono presenti nelle cellule bersaglio. La loro affinità per l'aldosterone e il DOC è molto maggiore di quella per il cortisolo. Dopo l'interazione con lo steroide penetrato nella cellula, i complessi ormone-recettore si legano alla cromatina nucleare, aumentando la trascrizione di alcuni geni con la formazione di specifici mRNA. Le reazioni successive, causate dalla sintesi di proteine specifiche, consistono probabilmente in un aumento del numero di canali del sodio sulla superficie apicale della cellula. Inoltre, sotto l'influenza dell'aldosterone, il rapporto NAD-H/NAD e l'attività di numerosi enzimi mitocondriali (citrato sintetasi, glutammato deidrogenasi, malato deidrogenasi e glutammato ossalacetato transaminasi) che partecipano alla generazione di energia biologica necessaria per il funzionamento delle pompe del sodio (sulla superficie sierosa dei tubuli renali distali) aumentano nei reni. Non si può escludere l'effetto dell'aldosterone sull'attività delle fosfolipasi e delle aciltransferasi, con conseguente modifica della composizione fosfolipidica della membrana cellulare e del trasporto ionico. Il meccanismo d'azione dei mineralcorticoidi sulla secrezione di potassio e ioni idrogeno nei reni è meno studiato.

Gli effetti e il meccanismo d'azione degli androgeni e degli estrogeni surrenali vengono discussi nei capitoli sugli steroidi sessuali.

Regolazione della secrezione ormonale da parte della corteccia surrenale

La produzione di glucocorticoidi surrenali e androgeni è controllata dal sistema ipotalamo-ipofisario, mentre la produzione di aldosterone è controllata principalmente dal sistema renina-angiotensina e dagli ioni potassio.

L'ipotalamo produce corticoliberina, che entra nell'ipofisi anteriore attraverso i vasi portali, dove stimola la produzione di ACTH. La vasopressina ha un'attività simile. La secrezione di ACTH è regolata da tre meccanismi: il ritmo endogeno del rilascio di corticoliberina, il suo rilascio indotto dallo stress e il meccanismo di feedback negativo, realizzato principalmente dal cortisolo.

L'ACTH provoca rapidi e bruschi cambiamenti nella corteccia surrenale. Il flusso sanguigno nella ghiandola e la sintesi di cortisolo aumentano entro 2-3 minuti dalla somministrazione di ACTH. In poche ore, la massa delle ghiandole surrenali può raddoppiare. I lipidi scompaiono dalle cellule delle zone fascicolari e reticolari. Gradualmente, il confine tra queste zone si attenua. Le cellule della zona fascicolare assomigliano alle cellule della zona reticolare, il che crea l'impressione di una netta espansione di quest'ultima. La stimolazione a lungo termine dell'ACTH causa sia ipertrofia che iperplasia della corteccia surrenale.

L'aumento della sintesi di glucocorticoidi (cortisolo) è dovuto all'accelerazione della conversione del colesterolo in pregnenolone nelle zone fascicolari e reticolari. Probabilmente vengono attivate anche altre fasi della biosintesi del cortisolo, così come la sua escrezione nel sangue. Allo stesso tempo, piccole quantità di prodotti intermedi della biosintesi del cortisolo entrano nel sangue. Con una stimolazione più prolungata della corteccia, aumenta la formazione di proteine totali e RNA, il che porta all'ipertrofia della ghiandola. Già dopo 2 giorni, si può registrare un aumento della quantità di DNA in essa contenuta, che continua a crescere. In caso di atrofia surrenalica (come in caso di diminuzione del livello di ACTH), quest'ultima reagisce all'ACTH endogeno molto più lentamente: la stimolazione della steroidogenesi si verifica quasi un giorno dopo e raggiunge il massimo solo entro il 3° giorno dall'inizio della terapia sostitutiva, con una riduzione del valore assoluto della reazione.

Sulle membrane delle cellule surrenali sono stati individuati siti che legano l'ACTH con diversa affinità. Il numero di questi siti (recettori) diminuisce ad alte concentrazioni di ACTH e aumenta a basse ("downregulation"). Tuttavia, la sensibilità complessiva delle ghiandole surrenali all'ACTH in condizioni di elevato contenuto di ACTH non solo non diminuisce, ma, al contrario, aumenta. È possibile che l'ACTH in tali condizioni stimoli la comparsa di altri fattori, il cui effetto sulla ghiandola surrenale "superi" l'effetto della downregulation. Come altri ormoni peptidici, l'ACTH attiva l'adenilato ciclasi nelle cellule bersaglio, che è accompagnata dalla fosforilazione di diverse proteine. Tuttavia, l'effetto sterogenico dell'ACTH può essere mediato da altri meccanismi, ad esempio dall'attivazione potassio-dipendente della fosfolipasi surrenalica A2 _. In ogni caso, sotto l'influenza dell'ACTH, l'attività dell'esterasi, che libera il colesterolo dai suoi esteri, aumenta e la sintetasi degli esteri del colesterolo viene inibita. Anche la cattura delle lipoproteine da parte delle cellule surrenali aumenta. Successivamente, il colesterolo libero sulla proteina trasportatrice entra nei mitocondri, dove viene convertito in pregnenolone. L'effetto dell'ACTH sugli enzimi del metabolismo del colesterolo non richiede l'attivazione della sintesi proteica. Sotto l'influenza dell'ACTH, la conversione del colesterolo in pregnenolone stesso è apparentemente accelerata. Questo effetto non si manifesta più in condizioni di inibizione della sintesi proteica. Il meccanismo dell'effetto trofico dell'ACTH non è chiaro. Sebbene l'ipertrofia di una delle ghiandole surrenali dopo la rimozione della seconda sia certamente associata all'attività dell'ipofisi, l'antisiero specifico per l'ACTH non previene tale ipertrofia. Inoltre, l'introduzione di ACTH stesso durante questo periodo riduce persino il contenuto di DNA nella ghiandola ipertrofica. In vitro, l'ACTH inibisce anche la crescita delle cellule surrenali.

Esiste un ritmo circadiano nella secrezione di steroidi. Il livello plasmatico di cortisolo inizia ad aumentare diverse ore dopo l'inizio del sonno notturno, raggiunge il suo massimo subito dopo il risveglio e diminuisce al mattino. Nel pomeriggio e fino a sera, il contenuto di cortisolo rimane molto basso. Queste fluttuazioni sono sovrapposte a episodi di "scariche" del livello di cortisolo, che si verificano con periodicità variabile, da 40 minuti a 8 ore o più. Tali emissioni rappresentano circa l'80% di tutto il cortisolo secreto dalle ghiandole surrenali. Sono sincronizzate con i picchi di ACTH nel plasma e, a quanto pare, con le emissioni ipotalamiche di corticoliberina. La dieta e i modelli di sonno svolgono un ruolo significativo nel determinare l'attività periodica del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene. Sotto l'influenza di vari agenti farmacologici, così come in condizioni patologiche, il ritmo circadiano della secrezione di ACTH e cortisolo viene alterato.

Un ruolo significativo nella regolazione dell'attività del sistema nel suo complesso è occupato dal meccanismo di feedback negativo tra i glucocorticoidi e la formazione di ACTH. I primi inibiscono la secrezione di corticoliberina e ACTH. Sotto stress, il rilascio di ACTH negli individui surrenectomizzati è molto maggiore rispetto a quelli intatti, mentre la somministrazione esogena di glucocorticoidi limita significativamente l'aumento della concentrazione di ACTH nel plasma. Anche in assenza di stress, l'insufficienza surrenalica è accompagnata da un aumento di 10-20 volte del livello di ACTH. Una diminuzione di quest'ultimo nell'uomo si osserva già 15 minuti dopo la somministrazione di glucocorticoidi. Questo effetto inibitorio precoce dipende dalla velocità di aumento della concentrazione di questi ultimi ed è probabilmente mediato dal loro effetto sulla membrana degli ipofisari. La successiva inibizione dell'attività ipofisaria dipende principalmente dalla dose (e non dalla velocità) degli steroidi somministrati e si manifesta solo in condizioni di sintesi di RNA e proteine intatte nei corticotrofi. Esistono dati che indicano la possibilità che gli effetti inibitori precoci e tardivi dei glucocorticoidi siano mediati da recettori diversi. Il ruolo relativo dell'inibizione della secrezione di corticoliberina e dell'ACTH nel meccanismo di feedback richiede ulteriori chiarimenti.

La produzione surrenalica di mineralcorticoidi è regolata da altri fattori, il più importante dei quali è il sistema renina-angiotensina. La secrezione di renina da parte dei reni è controllata principalmente dalla concentrazione di ioni cloruro nel fluido che circonda le cellule iuxtaglomerulari, nonché dalla pressione vascolare renale e dalle sostanze beta-adrenergiche. La renina catalizza la conversione dell'angiotensinogeno nel decapeptide angiotensina I, che viene scisso per formare l'ottapeptide angiotensina II. In alcune specie, quest'ultimo subisce ulteriori trasformazioni per produrre l'eptapeptide angiotensina III, che è anche in grado di stimolare la produzione di aldosterone e altri mineralcorticoidi (DOC, 18-idrossicorticosterone e 18-ossidesossicorticosterone). Nel plasma umano, il livello di angiotensina III non supera il 20% del livello di angiotensina II. Entrambi stimolano non solo la conversione del colesterolo in pregnenolone, ma anche il corticosterone in 18-idrossicorticosterone e aldosterone. Si ritiene che gli effetti precoci dell'angiotensina siano dovuti principalmente alla stimolazione della fase iniziale della sintesi di aldosterone, mentre nel meccanismo degli effetti a lungo termine dell'angiotensina, la sua influenza sulle fasi successive della sintesi di questo steroide gioca un ruolo importante. Esistono recettori per l'angiotensina sulla superficie delle cellule della zona glomerulare. È interessante notare che, in presenza di eccesso di angiotensina II, il numero di questi recettori non diminuisce, ma al contrario aumenta. Gli ioni potassio hanno un effetto simile. A differenza dell'ACTH, l'angiotensina II non attiva l'adenilato ciclasi surrenalica. La sua azione dipende dalla concentrazione di calcio ed è probabilmente mediata dalla ridistribuzione di questo ione tra l'ambiente extracellulare e quello intracellulare. La sintesi di prostaglandine potrebbe svolgere un certo ruolo nel mediare l'effetto dell'angiotensina sulle ghiandole surrenali. Pertanto, le prostaglandine della serie E (il cui livello sierico aumenta dopo l'introduzione dell'angiotensina II), a differenza della P1T, sono in grado di stimolare la secrezione di aldosterone, e gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (indometacina) riducono la secrezione di aldosterone e la sua risposta all'angiotensina II. Quest'ultima ha anche un effetto trofico sulla zona glomerulare della corteccia surrenale.

Un aumento del potassio plasmatico stimola anche la produzione di aldosterone, e le ghiandole surrenali sono altamente sensibili al potassio. Pertanto, una variazione della sua concentrazione di soli 0,1 mEq/l, anche entro le fluttuazioni fisiologiche, influenza la velocità di secrezione di aldosterone. L'effetto del potassio non dipende dal sodio o dall'angiotensina II. In assenza di reni, il potassio svolge probabilmente un ruolo importante nella regolazione della produzione di aldosterone. I suoi ioni non influenzano la funzione della zona fascicolata della corteccia surrenale. Agendo direttamente sulla produzione di aldosterone, il potassio riduce contemporaneamente la produzione di renina da parte dei reni (e, di conseguenza, la concentrazione di angiotensina II). Tuttavia, l'effetto diretto dei suoi ioni è solitamente più forte dell'effetto controregolatorio mediato da una diminuzione della renina. Il potassio stimola sia la fase precoce (conversione del colesterolo in pregnenolone) che quella tardiva (trasformazione del corticosterone o DOC in aldosterone) della biosintesi dei mineralcorticoidi. In condizioni di iperkaliemia, il rapporto tra la concentrazione plasmatica di 18-idrossicorticosterone e quella di aldosterone aumenta. Gli effetti del potassio sulla corteccia surrenale, come quelli dell'angiotensina II, dipendono fortemente dalla presenza di ioni potassio.

La secrezione di aldosterone è anche controllata dal livello sierico di sodio. L'assunzione di sale riduce la produzione di questo steroide. In larga misura, questo effetto è mediato dall'azione del cloruro di sodio sul rilascio di renina. Tuttavia, è anche possibile un effetto diretto degli ioni sodio sui processi di sintesi dell'aldosterone, ma richiede variazioni molto brusche nella concentrazione del catione e ha un significato fisiologico minore.

Né l'ipofisectomia né la soppressione della secrezione di ACTH con desametasone influenzano la produzione di aldosterone. Tuttavia, in condizioni di ipopituitarismo prolungato o deficit isolato di ACTH, la risposta dell'aldosterone alla restrizione dietetica di sodio può essere ridotta o addirittura completamente eliminata. Nell'uomo, la somministrazione di ACTH aumenta transitoriamente la secrezione di aldosterone. È interessante notare che una diminuzione del suo livello nei pazienti con deficit isolato di ACTH non si osserva durante la terapia con glucocorticoidi, sebbene i glucocorticoidi stessi possano inibire la steroidogenesi nella zona glomerulare. La dopamina apparentemente svolge un ruolo nella regolazione della produzione di aldosterone, poiché i suoi agonisti (bromocriptina) inibiscono la risposta steroidea all'angiotensina II e all'ACTH, e i suoi antagonisti (metoclopramide) aumentano il livello di aldosterone nel plasma.

Come per la secrezione di cortisolo, i livelli plasmatici di aldosterone mostrano oscillazioni circadiane ed episodiche, sebbene in misura molto minore. Le concentrazioni di aldosterone sono più elevate dopo mezzanotte, fino alle 8-9 del mattino, e più basse tra le 16 e le 23. La periodicità della secrezione di cortisolo non influenza il ritmo del rilascio di aldosterone.

Al contrario, la produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali è regolata principalmente dall'ACTH, sebbene anche altri fattori possano partecipare alla regolazione. Pertanto, nel periodo prepuberale, si verifica una secrezione sproporzionatamente elevata di androgeni surrenali (rispetto al cortisolo), che viene chiamata adrenarca. Tuttavia, è possibile che ciò sia associato non tanto a una diversa regolazione della produzione di glucocorticoidi e androgeni, quanto piuttosto a una ristrutturazione spontanea delle vie di biosintesi steroidea nelle ghiandole surrenali durante questo periodo. Nelle donne, il livello di androgeni nel plasma dipende dalla fase del ciclo mestruale ed è in gran parte determinato dall'attività delle ovaie. Tuttavia, nella fase follicolare, la quota di steroidi surrenali nella concentrazione totale di androgeni nel plasma è pari a quasi il 70% di testosterone, il 50% di diidrotestosterone, il 55% di androstenedione, l'80% di DHEA e il 96% di DHEA-S. A metà ciclo, il contributo surrenalico alle concentrazioni totali di androgeni scende al 40% per il testosterone e al 30% per l'androstenedione. Negli uomini, le ghiandole surrenali svolgono un ruolo molto marginale nella creazione delle concentrazioni plasmatiche totali di androgeni.

La produzione surrenalica di mineralcorticoidi è regolata da altri fattori, il più importante dei quali è il sistema renina-angiotensina. La secrezione di renina da parte dei reni è controllata principalmente dalla concentrazione di ioni cloruro nel fluido che circonda le cellule iuxtaglomerulari, nonché dalla pressione vascolare renale e dalle sostanze beta-adrenergiche. La renina catalizza la conversione dell'angiotensinogeno nel decapeptide angiotensina I, che viene scisso per formare l'ottapeptide angiotensina II. In alcune specie, quest'ultimo subisce ulteriori trasformazioni per produrre l'eptapeptide angiotensina III, che è anche in grado di stimolare la produzione di aldosterone e altri mineralcorticoidi (DOC, 18-idrossicorticosterone e 18-ossidesossicorticosterone). Nel plasma umano, il livello di angiotensina III non supera il 20% del livello di angiotensina II. Entrambi stimolano non solo la conversione del colesterolo in pregnenolone, ma anche il corticosterone in 18-idrossicorticosterone e aldosterone. Si ritiene che gli effetti precoci dell'angiotensina siano dovuti principalmente alla stimolazione della fase iniziale della sintesi di aldosterone, mentre nel meccanismo degli effetti a lungo termine dell'angiotensina, la sua influenza sulle fasi successive della sintesi di questo steroide gioca un ruolo importante. Esistono recettori per l'angiotensina sulla superficie delle cellule della zona glomerulare. È interessante notare che, in presenza di eccesso di angiotensina II, il numero di questi recettori non diminuisce, ma al contrario aumenta. Gli ioni potassio hanno un effetto simile. A differenza dell'ACTH, l'angiotensina II non attiva l'adenilato ciclasi surrenalica. La sua azione dipende dalla concentrazione di calcio ed è probabilmente mediata dalla ridistribuzione di questo ione tra l'ambiente extracellulare e quello intracellulare. La sintesi di prostaglandine potrebbe svolgere un certo ruolo nel mediare l'effetto dell'angiotensina sulle ghiandole surrenali. Pertanto, le prostaglandine della serie E (il cui livello sierico aumenta dopo l'introduzione dell'angiotensina II), a differenza della P1T, sono in grado di stimolare la secrezione di aldosterone, e gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (indometacina) riducono la secrezione di aldosterone e la sua risposta all'angiotensina II. Quest'ultima ha anche un effetto trofico sulla zona glomerulare della corteccia surrenale.

Un aumento del potassio plasmatico stimola anche la produzione di aldosterone, e le ghiandole surrenali sono altamente sensibili al potassio. Pertanto, una variazione della sua concentrazione di soli 0,1 mEq/l, anche entro le fluttuazioni fisiologiche, influenza la velocità di secrezione di aldosterone. L'effetto del potassio non dipende dal sodio o dall'angiotensina II. In assenza di reni, il potassio svolge probabilmente un ruolo importante nella regolazione della produzione di aldosterone. I suoi ioni non influenzano la funzione della zona fascicolata della corteccia surrenale. Agendo direttamente sulla produzione di aldosterone, il potassio riduce contemporaneamente la produzione di renina da parte dei reni (e, di conseguenza, la concentrazione di angiotensina II). Tuttavia, l'effetto diretto dei suoi ioni è solitamente più forte dell'effetto controregolatorio mediato da una diminuzione della renina. Il potassio stimola sia la fase precoce (conversione del colesterolo in pregnenolone) che quella tardiva (trasformazione del corticosterone o DOC in aldosterone) della biosintesi dei mineralcorticoidi. In condizioni di iperkaliemia, il rapporto tra la concentrazione plasmatica di 18-idrossicorticosterone e quella di aldosterone aumenta. Gli effetti del potassio sulla corteccia surrenale, come quelli dell'angiotensina II, dipendono fortemente dalla presenza di ioni potassio.

La secrezione di aldosterone è anche controllata dal livello sierico di sodio. L'assunzione di sale riduce la produzione di questo steroide. In larga misura, questo effetto è mediato dall'azione del cloruro di sodio sul rilascio di renina. Tuttavia, è anche possibile un effetto diretto degli ioni sodio sui processi di sintesi dell'aldosterone, ma richiede variazioni molto brusche nella concentrazione del catione e ha un significato fisiologico minore.

Né l'ipofisectomia né la soppressione della secrezione di ACTH con desametasone influenzano la produzione di aldosterone. Tuttavia, in condizioni di ipopituitarismo prolungato o deficit isolato di ACTH, la risposta dell'aldosterone alla restrizione dietetica di sodio può essere ridotta o addirittura completamente eliminata. Nell'uomo, la somministrazione di ACTH aumenta transitoriamente la secrezione di aldosterone. È interessante notare che una diminuzione del suo livello nei pazienti con deficit isolato di ACTH non si osserva durante la terapia con glucocorticoidi, sebbene i glucocorticoidi stessi possano inibire la steroidogenesi nella zona glomerulare. La dopamina apparentemente svolge un ruolo nella regolazione della produzione di aldosterone, poiché i suoi agonisti (bromocriptina) inibiscono la risposta steroidea all'angiotensina II e all'ACTH, e i suoi antagonisti (metoclopramide) aumentano il livello di aldosterone nel plasma.

Come per la secrezione di cortisolo, i livelli plasmatici di aldosterone mostrano oscillazioni circadiane ed episodiche, sebbene in misura molto minore. Le concentrazioni di aldosterone sono più elevate dopo mezzanotte, fino alle 8-9 del mattino, e più basse tra le 16 e le 23. La periodicità della secrezione di cortisolo non influenza il ritmo del rilascio di aldosterone.

Al contrario, la produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali è regolata principalmente dall'ACTH, sebbene anche altri fattori possano partecipare alla regolazione. Pertanto, nel periodo prepuberale, si verifica una secrezione sproporzionatamente elevata di androgeni surrenali (rispetto al cortisolo), che viene chiamata adrenarca. Tuttavia, è possibile che ciò sia associato non tanto a una diversa regolazione della produzione di glucocorticoidi e androgeni, quanto piuttosto a una ristrutturazione spontanea delle vie di biosintesi steroidea nelle ghiandole surrenali durante questo periodo. Nelle donne, il livello di androgeni nel plasma dipende dalla fase del ciclo mestruale ed è in gran parte determinato dall'attività delle ovaie. Tuttavia, nella fase follicolare, la quota di steroidi surrenali nella concentrazione totale di androgeni nel plasma è pari a quasi il 70% di testosterone, il 50% di diidrotestosterone, il 55% di androstenedione, l'80% di DHEA e il 96% di DHEA-S. A metà ciclo, il contributo surrenalico alle concentrazioni totali di androgeni scende al 40% per il testosterone e al 30% per l'androstenedione. Negli uomini, le ghiandole surrenali svolgono un ruolo molto marginale nella creazione delle concentrazioni plasmatiche totali di androgeni.