Sintesi, secrezione e metabolismo degli ormoni della corteccia surrenale

Le differenze tra la struttura chimica dei principali composti steroidei sintetizzati nelle ghiandole surrenali sono ridotte alla saturazione diseguale degli atomi di carbonio e alla presenza di ulteriori gruppi. Per designare ormoni steroidei, non viene utilizzata solo la nomenclatura chimica sistematica (spesso molto ingombrante), ma anche i nomi banali.

La struttura iniziale per la sintesi degli ormoni steroidei è il colesterolo. La quantità di steroidi prodotta dipende dall'attività degli enzimi che catalizzano le singole fasi delle trasformazioni corrispondenti. Questi enzimi sono localizzati in varie frazioni cellulari: mitocondri, microsomi e citosol. Il colesterolo è utilizzato per la sintesi di ormoni steroidei, prodotto nelle ghiandole surrenali stessi acetato e parzialmente entra nella lipoproteina molecole di ferro (LDL) e colesterolo ad alta densità (HDL) sintetizzata nel fegato. Diverse fonti di colesterolo in queste cellule vengono mobilizzate diversamente in condizioni diverse. Pertanto, un aumento della produzione di ormoni steroidei in condizioni di stimolazione acuta dell'ACTH è fornito dalla conversione di una piccola quantità di colesterolo libero formatosi a seguito dell'idrolisi di questi esteri. Contemporaneamente aumenta anche la sintesi di colesterolo da acetato. Durante prolungata stimolazione della sintesi del colesterolo corteccia surrenale, al contrario, viene ridotta, e la sua principale fonte di lipoproteine plasmatiche sono (a fronte di aumentare il numero di recettori LDL). Con l'abetalipoproteinemia (mancanza di LDL), le ghiandole surrenali reagiscono all'ACTH con un rilascio di cortisolo più basso del normale.

Nei mitocondri v'è la trasformazione del colesterolo in pregnenolone, che è il precursore di tutti gli ormoni steroidei di vertebrati. La sua sintesi è un processo in più fasi. Esso limita la velocità di biosintesi di steroidi surrenali è l'oggetto del regolamento (ACTH, angiotensina II e potassio cm. Sotto). In diverse aree della corteccia surrenale, pregnenolone subisce varie trasformazioni. La zona glomerulare viene convertito principalmente in progesterone e in seguito a 11-desossicorticosterone (DOC), e un fascio - in 17a-idrossipregnenolone, cortisolo serve precursore, androgeni ed estrogeni. Verso la sintesi del cortisolo di 17a-17a-idrossiprogesterone idrossipregnenolone si forma che successivamente idrossilato 21- e 11 beta-idrossilasi in 11-deossi-idrocortisone (cortexolone, o composto S), e poi (nei mitocondri) - al cortisolo (idrocortisone o composto F).

Il principale prodotto della zona glomerulare della corteccia surrenale è l'aldosterone, la cui via di sintesi comprende stadi intermedi di progesterone, DOC, corticosterone (composto B) e 18-ossicorticosterone. Quest'ultimo sotto l'azione della 18-idrossisteroide deidrogenasi mitocondriale acquisisce un gruppo aldeidico. Questo enzima è presente solo nella zona glomerulare. D'altra parte, manca la 17a-idrossilasi, che impedisce la formazione di cortisolo in questa zona. Il MLC può essere sintetizzato in tutte e tre le zone della corteccia, ma la quantità maggiore viene prodotta nella zona del raggio.

Ci sono C-19 steroidi aventi attività androgena tra secrezioni trave e zone in rete deidroepiandrosterone (DHEA), deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), androstenedione (e 11beta-analogico) e testosterone. Tutti loro sono formati da 17a-oxypregnenolone. In termini quantitativi, sono importanti androgeni surrenalici DHEA e DHEA-S, in cui il ferro possono essere convertiti l'uno nell'altro. La sintesi di DHEA si verifica con la partecipazione di 17a-idrossilasi, che è assente nella zona glomerulare. L'attività androgena degli steroidi surrenali è dovuta principalmente alla loro capacità di convertirsi al testosterone. Le ghiandole surrenali producono poco di questa sostanza, così come gli estrogeni (estrone ed estradiolo). Tuttavia, gli androgeni surrenali possono essere una fonte di estrogeni prodotti nel tessuto adiposo sottocutaneo, follicoli dei capelli, del seno. Nella zona fetale adrenocorticale attività 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya è assente, e quindi i prodotti principali sono DHEA e DHEA-S, vengono convertiti in estrogeni nella placenta, fornendo il 90% del prodotto estriolo e il 50% di estradiolo ed estrone nel corpo del seno.

Gli ormoni steroidei della corteccia surrenale sono legati in modo diverso dalle proteine plasmatiche. Per quanto riguarda il cortisolo, il 90-93% dell'ormone presente nel plasma è in forma legata. Circa l'80% di questo legame è dovuto alla specifica globulina legante i corticosteroidi (transcortina), che ha un'alta affinità per il cortisolo. Una piccola quantità dell'ormone è collegata all'albumina e molto poco - con altre proteine del plasma.

La transcortina è sintetizzata nel fegato. È una proteina glicosilata con un peso molecolare relativo di circa 50.000, che lega in una persona sana a 25 μg% di cortisolo. Pertanto, a concentrazioni elevate dell'ormone, il livello di cortisolo libero non sarà più proporzionale al suo contenuto totale nel plasma. Pertanto, quando la concentrazione totale di cortisolo nel concentrazione plasmatica dell'ormone free 40 mg% (circa 10 ug%) sarebbe di 10 volte superiore al livello totale di cortisolo di 10 mg%. Come regola, transcortina causa della sua maggiore affinità per il cortisolo è collegato soltanto con questo steroide, ma alla fine della gravidanza fino al 25% transcortina associato steroide rappresentato da progesterone. La natura dello steroide nel complesso può variare con transcortina e iperplasia surrenalica congenita, quando questi producono grandi quantità di corticosterone, progesterone, 11-desossicortisolo, PKD e 21-desossicortisolo. La maggior parte dei glucocorticoidi sintetici sono scarsamente legati alla transcortina. Il suo livello nel plasma è regolato da vari fattori (compresi quelli ormonali). Quindi, gli estrogeni aumentano il contenuto di questa proteina. Gli ormoni thiroid hanno anche una proprietà simile. Un aumento del livello di transcortina è stato osservato nel diabete mellito e in una serie di altre malattie. Ad esempio, i cambiamenti epatici e renali (nefrosi) sono accompagnati da una diminuzione del contenuto di transcortina nel plasma. La sintesi della transcortina può essere inibita dai glucocorticoidi. Le fluttuazioni geneticamente determinate nel livello di questa proteina non sono generalmente accompagnate da manifestazioni cliniche di iper o ipocorticismo.

A differenza del cortisolo e di altri steroidi, l'aldosterone non interagisce specificamente con le proteine plasmatiche. È legato molto debolmente all'albumina e alla transcortina e anche ai globuli rossi. In condizioni fisiologiche, solo il 50% circa della quantità totale dell'ormone è collegato alle proteine plasmatiche e il 10% di esso è associato alla transcortina. Pertanto, con un aumento del livello di cortisolo e completa saturazione della transcortina, il livello di aldosterone libero può variare in modo insignificante. L'associazione di aldosterone con la transcortina è più forte che con altre proteine del plasma.

Gli androgeni surrenalici, ad eccezione del testosterone, sono prevalentemente legati dall'albumina e piuttosto debolmente. Il testosterone è quasi completamente (98%) specificamente interagisce con la globulina legante il testosterone-estradiolo. La concentrazione di quest'ultimo nel plasma aumenta sotto l'influenza di estrogeni e ormoni tiroidei e diminuisce sotto l'azione di testosterone e STH.

Gli steroidi idrofobici sono filtrati dai reni, ma quasi interamente (95% di cortisolo e 86% di aldosterone) vengono riassorbiti nei tubuli. Per il loro isolamento con le urine, sono necessarie trasformazioni enzimatiche, aumentando la loro solubilità. Riducono principalmente alla transizione di gruppi chetonici in gruppi carbossili e C-21 in forme acide. I gruppi idrossile sono in grado di interagire con gli acidi glicurici e solforici, il che aumenta ulteriormente la solubilità in acqua degli steroidi. Tra i molti tessuti in cui si verifica il loro metabolismo, il posto più importante è occupato dal fegato e, in gravidanza, dalla placenta. Una parte degli steroidi metabolizzati entra nel contenuto intestinale, da dove può essere riassorbito in una forma immutata o modificata.

La scomparsa del cortisolo dal sangue si verifica con un semiperiodo di 70-120 minuti (a seconda della dose somministrata). Durante il giorno, circa il 70% dell'ormone marcato cade nelle urine; per 3 giorni con l'urina, il 90% di tale ormone viene escreto. Circa il 3% si trova nelle feci. Il cortisolo immodificato è inferiore all'1% dei composti marcati escreti. Il primo importante stadio della degradazione degli ormoni è la riduzione irreversibile del doppio legame tra il 4 ° e il 5 ° atomo di carbonio. Come risultato di questa reazione, si forma 5a-diidrocortisolo 5 volte più delle sue forme 5beta. Sotto l'azione della 3-idrossisteroide-idrogenasi, questi composti si trasformano rapidamente in tetraidrocortisolo. L'ossidazione del gruppo 11β-idrossile di cortisolo porta alla formazione di cortisone. In linea di principio, questa trasformazione è reversibile, ma a causa della minore quantità di cortisone prodotto dalle ghiandole surrenali, si sposta verso la formazione di questo particolare composto. Il successivo metabolismo del cortisone si verifica sia nel cortisolo che nelle fasi di diidro- e tetraidroformio. Pertanto, il rapporto tra queste due sostanze nelle urine viene mantenuto per i loro metaboliti. Cortisolo, cortisone, e loro tetraidro possono essere esposti e altre trasformazioni, compresa l'istruzione e kortolov kortolonov, e acidi kortolovoy kortolonovoy (ossidazione a 21 posizioni) e l'ossidazione della catena laterale a 17 posizioni. Possono anche formare metaboliti di cortisolo e altri steroidi di Bbeta-idrossilato. Nei bambini, così come in numerose condizioni patologiche, questa via del metabolismo del cortisolo diventa di primaria importanza. Il 5-10% dei metaboliti del cortisolo sono C-19, 11-idrossi e 17-chetosteroidi.

L'emivita di aldosterone nel plasma non supera i 15 minuti. È quasi completamente estratto dal fegato in un passaggio di sangue e meno dello 0,5% dell'ormone nativo si trova nelle urine. Circa il 35% di aldosterone viene escreto come glucuronide di tetraidroldosterone e il 20% è glucuronide di aldosterone. Questo metabolita è chiamato acido-labile, o 3-oxo-coniugato. Una parte dell'ormone si trova nelle urine sotto forma di 21-deossitetraidroaldosterone, che è formato dal tetraidrodosterone escreto con la bile dall'azione della flora intestinale e viene nuovamente assorbito nel sangue.

Per un passaggio di sangue attraverso il fegato, oltre l'80% di androstenedione e solo il 40% circa del testosterone viene eliminato. Nelle urine si trovano principalmente coniugati androgeni. Una piccola parte di essi viene escreta attraverso l'intestino. DHEA-C può essere visualizzato invariato. DHEA e DHEA-S sono in grado di ulteriormente metabolizzato attraverso idrossilazione al 7 ° e 16 ° posizione o convertendo il gruppo 17-cheto in un gruppo 17-idrossi. DHEA è irreversibilmente trasformato in androstenedione. Quest'ultimo può essere convertito in testosterone (principalmente fuori dal fegato), oltre che in androsterone ed etiocolanolone. Un ulteriore recupero di questi steroidi porta alla formazione di androstandiolo ed etiocolanoolo. Testosterone tkanyah- "target" viene convertito in 5a-diidrotestosterone, che è irreversibilmente inattivato, diventando Dietro androstanediol o reversibile - 5a-androstenedione. Entrambe queste sostanze possono essere trasformate in androsterone. Ciascuno di questi metaboliti è in grado di formare glucuronidi e solfati. Nei maschi, testosterone e androstenedione stanno scomparendo dal plasma in 2-3 volte più veloce che nelle donne, probabilmente a causa dell'influenza di steroidi sessuali nella proteina testosterone-estradiolsvyazyvayuschego nel plasma.

Effetti fisiologici degli ormoni della corteccia surrenale e il meccanismo della loro azione

I composti prodotti dalle ghiandole surrenali influenzano molti processi metabolici e funzioni corporee. Già i nomi stessi - gluco- e mineralcorticoidi - mostrano che svolgono funzioni importanti nella regolazione dei vari aspetti del metabolismo.

I glucocorticoidi in eccesso aumentano la formazione di glicogeno e la produzione di glucosio da parte del fegato e riducono l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti periferici. Di conseguenza, c'è un'iperglicemia e una diminuzione della tolleranza al glucosio. Al contrario, la carenza di glucocorticoidi diminuisce la produzione di glucosio epatico e aumenta la sensibilità all'insulina, che può portare a ipoglicemia. Gli effetti dei glucocorticoidi sono opposti a quelli dell'insulina, la cui secrezione aumenta in condizioni di iperglicemia steroidea. Ciò porta alla normalizzazione del livello di glucosio nel sangue a digiuno, sebbene possa persistere una violazione della tolleranza ai carboidrati. In condizioni di diabete mellito, l'eccesso di glucocorticoidi aggrava la violazione della tolleranza al glucosio e aumenta il fabbisogno corporeo di insulina. Quando la malattia di Addison in risposta alla ricezione di glucosio produce meno insulina (a causa del piccolo incremento nel livello di zuccheri nel sangue), per cui la tendenza a ipoglicemia ammorbidito e digiuno i livelli di zucchero nel sangue di solito rimangono normali.

La stimolazione della produzione di glucosio epatico sotto l'influenza dei glucocorticoidi è causa del loro effetto sulla gluconeogenesi nel fegato, rilascio substrati gluconeogenesi dai tessuti periferici e effetto glyukoneogennyi di altri ormoni. Quindi, negli animali adrenalectomizzati basali, la gluconeogenesi basale persiste, ma la sua capacità di aumentare sotto l'azione del glucagone o delle catecolamine viene persa. Negli animali affamati o diabetici, la surrenectomia porta ad una diminuzione dell'intensità della gluconeogenesi, che viene ripristinata dalla somministrazione di cortisolo.

Sotto l'influenza dei glucocorticoidi, praticamente tutte le fasi della gluconeogenesi vengono attivate. Questi steroidi aumentano la sintesi proteica complessiva nel fegato aumentando la formazione di un certo numero di transaminasi. Tuttavia, l'azione più importante di passi glucocorticoidi gluconeogenesi avviene, presumibilmente, dopo le reazioni di transaminazione, a funzionamento fosfoenolpiruvatkarboksikinazy e glucosio-6-fosfato deidrogenasi, la cui aumenta in presenza di cortisolo attività.

Nei muscoli, nei tessuti grassi e linfoidi, gli steroidi non solo inibiscono la sintesi delle proteine, ma accelerano anche il loro decadimento, che porta al rilascio di aminoacidi nel sangue. Nell'uomo, l'effetto acuto dei glucocorticoidi si manifesta con un aumento selettivo e pronunciato del contenuto nel plasma degli amminoacidi a catena ramificata. Con l'azione prolungata di steroidi, solo il livello di alanina aumenta in esso. Sullo sfondo del digiuno, il livello di aminoacidi aumenta solo brevemente. Il rapido effetto dei glucocorticoidi è probabilmente dovuto alla loro azione anti-insulina e il rilascio selettivo di alanina (il principale substrato della gluconeogenesi) è dovuto alla stimolazione diretta dei processi di transaminazione nei tessuti. Sotto l'influenza dei glucocorticoidi, aumenta anche il rilascio di glicerolo dal tessuto adiposo (dovuto alla stimolazione della lipolisi) e del lattato dai muscoli. Accelerazione lipolisi porta ad un aumento del flusso degli acidi grassi liberi nel sangue e che, pur non servono come substrati diretti della gluconeogenesi, ma, fornendo l'energia processo economizzare altri substrati che può essere convertito in glucosio.

Un importante effetto dei glucocorticoidi nel campo del metabolismo dei carboidrati è l'inibizione dell'assorbimento del glucosio e l'utilizzo da parte dei tessuti periferici (principalmente grassi e linfoidi). Questo effetto può verificarsi anche prima della stimolazione della gluconeogenesi, così che dopo la somministrazione di cortisolo, la glicemia aumenta anche senza aumentare la produzione di glucosio da parte del fegato. Esistono anche prove di stimolazione glucocorticoide della secrezione di glucagone e inibizione della secrezione di insulina.

Osservato a sindrome di Cushing ridistribuzione del grasso nel corpo (deposizione sul collo, viso e tronco, e la scomparsa degli arti) potrebbe essere dovuto alla sensibilità non uniforme delle diverse depositi di grasso agli steroidi e insulina. I glucocorticoidi facilitano l'azione lipolitica di altri ormoni (ormone della crescita, catecolamine). L'effetto dei glucocorticoidi sulla lipolisi è mediato dall'inibizione dell'assorbimento del glucosio e del metabolismo nel tessuto adiposo. Di conseguenza, riduce la quantità di glicerina necessaria per la riesterificazione degli acidi grassi e più acidi grassi liberi entrano nel flusso sanguigno. Quest'ultimo provoca una tendenza alla chetosi. Inoltre, i glucocorticoidi possono stimolare direttamente la chetogenesi nel fegato, che è particolarmente pronunciata in condizioni di insulino-carenza.

Per i singoli tessuti, l'effetto dei glucocorticoidi sulla sintesi di specifici RNA e proteine è stato studiato in dettaglio. Tuttavia, essi hanno un effetto più generale sul corpo, che riduce la stimolazione di RNA e sintesi proteica nel fegato, la sua inibizione e stimolazione del crollo nei tessuti periferici come il muscolo, pelle, grasso e tessuto linfoide, fibroblasti, ma non il cervello o cuore.

I loro effetti diretti sulle cellule del corpo glucocorticoidi, come altri composti steroidi, esercitano attraverso l'interazione iniziale con i recettori citoplasmatici. Hanno una massa molecolare di circa 90.000 dalton e sono proteine asimmetriche e possibilmente fosforilate. In ogni cellula bersaglio, ci sono da 5000 a 100.000 recettori citoplasmatici di glucocorticoidi. L'affinità di legame di queste proteine con l'ormone coincide praticamente con la concentrazione di cortisolo libero nel plasma. Ciò significa che la saturazione dei recettori normalmente varia dal 10 al 70%. Esiste una correlazione diretta tra il legame degli steroidi con i recettori citoplasmatici e l'attività glucocorticoide degli ormoni.

Interazione con ormone provoca un cambiamento conformazionale (attivazione) recettori, con conseguente 50-70% complessi gormonretseptornyh legano a siti specifici di cromatina nucleare (accettori) DNA contenente ed eventualmente alcune proteine nucleari. I siti accettori sono presenti nella cellula in una quantità così grande da non essere mai completamente saturi di complessi recettori ormonali. Una parte accettori interagire con questi complessi, genera un segnale che porta ad un'accelerazione della trascrizione di geni specifici con un conseguente aumento dei livelli di mRNA nel citoplasma e aumento della sintesi di proteine codificate da loro. Tali proteine possono essere enzimi (ad esempio quelli che prendono parte ai processi di gluconeogenesi), che determineranno risposte specifiche all'ormone. In alcuni casi, i glucocorticoidi riducono il livello di specifici mRNA (ad es. Quelli che codificano per la sintesi di ACTH e beta endorfina). La presenza di recettori glucocorticoidi nella maggior parte dei tessuti distingue questi ormoni dagli steroidi di altre classi, la rappresentazione tissutale dei recettori a cui è molto più limitato. La concentrazione del recettore dei glucocorticoidi in una cella limita la reazione di questi steroidi, che li distingue dalle altre classi di ormoni (polipeptide, catecolamine), per i quali esiste un "surplus" di recettori di superficie sulla membrana cellulare. Poiché i recettori glucocorticoidi in diverse cellule sembrano essere gli stessi e le reazioni al cortisolo dipendono dal tipo di cellule, l'espressione di un particolare gene sotto l'azione di un ormone è determinata da altri fattori.

Negli ultimi anni i dati di azione glucocorticoide non solo è possibile attraverso meccanismi di trascrizione genica accumulato, ma anche, ad esempio, mediante modificazione dei processi a membrana, tuttavia, il significato biologico di questi effetti è chiaro. Ci sono anche rapporti sull'eterogeneità delle proteine cellulari leganti i glucocorticoidi, ma non è noto se siano tutti veri recettori. Sebbene recettori glucocorticoidi possono interagire e steroidi, appartenenti ad altre classi, ma la loro affinità per questi recettori è generalmente inferiore a specifiche proteine cellulari che mediano l'altra, in particolare mineralcorticoidi, effetti.

I mineralcorticoidi (aldosterone, cortisolo e talvolta DOC) regolano l'omeostasi degli ioni, interessando i reni, l'intestino, le ghiandole salivari e sudoripare. È anche possibile che la loro azione diretta sull'endotelio dei vasi, il cuore e il cervello. Tuttavia, in ogni caso, il numero di tessuti sensibili ai mineralcorticoidi nell'organismo è molto inferiore al numero di tessuti che reagiscono ai glucocorticoidi.

Il più importante degli organi bersaglio attualmente noti dei mineralcorticoidi sono i reni. La maggior parte di questi effetti steroidi localizzati nella sostanza raccolta tubulo corticale, dove aiutano ad aumentare il riassorbimento del sodio e la secrezione di potassio e idrogeno (ammoniaca). Queste azioni si verificano mineralcorticoide dopo 0,5-2 ore dopo la somministrazione, seguita dall'attivazione di sintesi di RNA e proteine e conservati per 4-8 h. In mineralcorticoidi carenza nel corpo sviluppano perdita di sodio, potassio e ritardo acidosi metabolica. Gli ormoni in eccesso causano spostamenti opposti. Sotto l'azione di aldosterone riassorbito solo una parte del sodio filtrato dai reni, quindi sotto stress sale questo ormone effetto è meno pronunciata. Inoltre, anche a normale apporto di sodio in condizioni di aldosterone fenomeno fuga superamento risulti dalla sua azione: riassorbimento del sodio nei tubuli renali prossimali e diminuisce alla fine si tratta escrezione in linea con il consumo. La presenza di questo fenomeno può spiegare l'assenza di edema con un eccesso cronico di aldosterone. Tuttavia, in edema cardiaca, epatica, renale o abilità origine perso del corpo di "fuga" dall'effetto di mineralcorticoide e sviluppa in tali circostanze iperaldosteronismo secondario aggrava ritenzione di liquidi.

Per quanto riguarda la secrezione di potassio da parte dei canali renali, il fenomeno della fuga è assente. Questo effetto dell'aldosterone dipende in gran parte dall'assunzione di sodio e diventa evidente solo in condizioni di assunzione sufficiente di quest'ultimo nei tubuli renali distali, dove si manifesta l'effetto dei mineralcorticoidi sul suo riassorbimento. Pertanto, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare e aumento del riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali (insufficienza cardiaca, nefrosi, cirrosi), l'effetto a base di potassio-aldosterone è praticamente assente.

I mineralcorticoidi aumentano anche l'escrezione di magnesio e calcio nelle urine. Questi effetti, a loro volta, sono associati all'azione degli ormoni sulla dinamica renale del sodio.

Gli effetti importanti dei mineralcorticoidi nel campo dell'emodinamica (in particolare, i cambiamenti nella pressione sanguigna) sono ampiamente mediati dalla loro azione renale.

Il meccanismo degli effetti cellulari di aldosterone - nel suo complesso come in altri ormoni steroidei. Nelle cellule bersaglio ci sono i recettori citosolici dei mineralcorticoidi. La loro affinità per aldosterone e PKD supera di gran lunga l'affinità per il cortisolo. Dopo la reazione con permeato nella gormonre cellule complessi steroide-accettore legano alla cromatina nucleare, aumentando la trascrizione di geni specifici per formare un mRNA specifico. Reazioni successive a causa di sintesi di proteine specifiche, sono suscettibili di aumentare il numero dei canali del sodio sulla superficie cellulare apicale. Inoltre, sotto l'azione dell'aldosterone nel rene aumentato il rapporto NAD-H / NAD e l'attività di diversi enzimi mitocondriali (tsitratsintetaza, glutammato deidrogenasi, malato deidrogenasi e glutamatoksalatsetattransaminaza) partecipando alla generazione di energia biologica necessaria per il funzionamento di pompe sodio (su sierosa superfici tubulo renale distale) . È anche l'effetto di aldosterone sull'attività fosfolipasi e aciltransferasi, per cui modificando la composizione fosfolipidi della membrana cellulare e trasporto ionico. Il meccanismo di azione di mineralcorticoidi sul potassio e idrogeno secrezione di ioni nel rene meno studiato.

Gli effetti e il meccanismo d'azione degli androgeni surrenali e degli estrogeni sono discussi nei capitoli sugli steroidi sessuali.

Regolazione della secrezione di ormoni da parte della corteccia surrenale

La produzione di glucocorticoidi e androgeni surrenali è controllata dal sistema ipotalamico-ipofisario, mentre la produzione di aldosterone è prevalentemente dal sistema renina-angiotensina e ioni di potassio.

Nell'ipotalamo viene prodotta la corticoliberina, che penetra attraverso i vasi portali nella ghiandola pituitaria anteriore, dove stimola la produzione di ACTH. Anche la vasopressina ha un'attività simile. La secrezione di ACTH è regolata da tre meccanismi: il ritmo endogeno del rilascio di corticoliberina, il rilascio dello stress e il meccanismo di feedback negativo, realizzato principalmente dal cortisolo.

L'ACTH provoca cambiamenti rapidi e improvvisi nello strato corticale delle ghiandole surrenali. Il flusso sanguigno nella ghiandola e la sintesi del cortisolo aumentano solo 2-3 minuti dopo l'introduzione dell'ACTH. In poche ore, la massa delle ghiandole surrenali può raddoppiare. I lipidi scompaiono dalle cellule del fascio e dalle zone reticolari. Gradualmente, il confine tra queste zone viene attenuato. Le celle della zona del fascio sono paragonate alle celle della cellula reticolare, che crea l'impressione di una forte espansione di quest'ultima. La stimolazione prolungata dell'ACTH causa sia ipertrofia che iperplasia della corteccia surrenale.

Un aumento della sintesi dei glucocorticoidi (cortisolo) è dovuto all'accelerazione della conversione del colesterolo a pregnenolone nelle zone del fascio e reticolari. Probabilmente, vengono attivati altri stadi della biosintesi del cortisolo e la sua escrezione nel sangue. Allo stesso tempo, piccole quantità di prodotti intermedi di biosintesi del cortisolo entrano nel flusso sanguigno. Con una stimolazione più lunga della corteccia, aumenta la formazione di proteine totali e di RNA, che porta all'ipertrofia della ghiandola. Già dopo 2 giorni puoi registrare un aumento della quantità di DNA in esso, che continua a crescere. Nel caso di atrofia delle ghiandole surrenali (come con un diminuire i livelli ACTH) in risposta al recente ACTH endogeno molto più lenta: stimolazione della steroidogenesi si verifica quasi un giorno e raggiunge il suo massimo solo al 3 ° giorno dopo l'inizio della terapia, in cui si riduce il valore assoluto della reazione.

Sulle membrane delle cellule surrenali sono stati trovati i siti che collegano l'ACTH con differenti affinità. Il numero di questi siti (recettori) diminuisce a livelli elevati e aumenta con una bassa concentrazione di ACTH ("regolazione decrescente"). Tuttavia, la sensibilità generale delle ghiandole surrenali ad ACTH in condizioni di alto contenuto non solo non diminuisce, ma, al contrario, aumenta. Non è escluso che l'ACTH in tali condizioni stimoli la comparsa di alcuni altri fattori, il cui effetto sulla ghiandola surrenale "supera" l'effetto della regolazione decrescente. Come altri ormoni peptidici, l'ACTH attiva l'adenilato ciclasi nelle cellule bersaglio, che è accompagnato dalla fosforilazione di un certo numero di proteine. Tuttavia, l'effetto sterogeno dell'ACTH è probabilmente mediato da altri meccanismi, ad esempio dall'attivazione potassica della fosfolipasi surrenale A ₂. Qualunque cosa fosse, ma sotto l'influenza dell'ACTH, l'attività dell'estere aumenta, rilasciando il colesterolo dai suoi esteri e la sintesi degli esteri di colesterolo è inibita. Aumenta anche il sequestro delle lipoproteine da parte delle cellule surrenali. Quindi il colesterolo libero sulla proteina carrier entra nei mitocondri, dove si trasforma in pregnenolone. L'effetto dell'ACTH sugli enzimi del metabolismo del colesterolo non richiede l'attivazione della sintesi proteica. Sotto l'influenza dell'ACTH, la conversione del colesterolo in pregnenolone sembra essere accelerata. Questo effetto non si manifesta più in condizioni di inibizione della sintesi proteica. Il meccanismo dell'influenza trofica dell'ACTH non è chiaro. Sebbene l'ipertrofia di una delle ghiandole surrenali dopo la rimozione del secondo sia probabilmente correlata all'attività della ghiandola pituitaria, ma un antisiero specifico per ACTH non impedisce tale ipertrofia. Inoltre, l'introduzione dell'ACTH stesso durante questo periodo riduce anche il contenuto di DNA nella ghiandola ipertrofica. L'ACTH in vitro inibisce anche la crescita delle cellule surrenali.

C'è un ritmo circadiano della secrezione di steroidi. Il livello di cortisolo nel plasma inizia ad aumentare dopo alcune ore dopo l'inizio del sonno notturno, raggiunge il massimo subito dopo il risveglio e cade nelle ore del mattino. Dopo mezzogiorno e fino a sera, il contenuto di cortisolo rimane molto basso. Questi episodi sono sovrapposti a episodi di "scoppi" di livello di cortisolo, che si verificano a intervalli diversi - da 40 minuti a 8 ore o più. Queste emissioni rappresentano circa l'80% di tutto il cortisolo surrenale secreto. Sono sincronizzati con i picchi ACTH nel plasma e, apparentemente, con il rilascio di corticoliberina ipotalamica. I regimi di nutrizione e sonno svolgono un ruolo importante nel determinare l'attività periodica del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene. Sotto l'influenza di vari agenti farmacologici, nonché in condizioni patologiche, il ritmo circadiano di ACTH e la secrezione di cortisolo viene interrotto.

Un ruolo significativo nella regolazione dell'attività del sistema nel suo insieme prende il meccanismo del feedback negativo tra i glucocorticoidi e la formazione di ACTH. Il primo inibisce la secrezione di corticoliberina e ACTH. In condizioni di stress, il rilascio di ACTH negli individui adrenalectomizzati è molto maggiore rispetto a quelli intatti, mentre la somministrazione esogena di glucocorticoidi limita significativamente l'aumento della concentrazione plasmatica di ACTH. Anche in assenza di stress, l'insufficienza surrenalica è accompagnata da un aumento di 10-20 volte del livello di ACTH. La riduzione di quest'ultimo nell'uomo si osserva solo 15 minuti dopo la somministrazione di glucocorticoidi. Questo effetto inibitorio precoce dipende dal tasso di aumento della concentrazione di quest'ultimo ed è mediato, probabilmente, dal loro effetto sulla membrana dell'ipofisi. La successiva inibizione dell'attività ipofisaria dipende principalmente dalla dose (e non dalla velocità) degli steroidi iniettati e si manifesta solo in condizioni di sintesi intatta di RNA e proteine nei corticotropi. Ci sono dati che indicano la possibilità di mediare gli effetti inibitori precoci e tardivi dei glucocorticoidi da parte di diversi recettori. Il ruolo relativo dell'oppressione della secrezione di corticoliberina e dello stesso ACTH nel meccanismo di feedback richiede ulteriori chiarimenti.

Prodotti mineralcorticoidi surrenali regolamentati da altri fattori, tra i quali il più importante è il sistema renina-angiotensina. Secrezione di renina da reni è controllato principalmente concentrazione di ioni cloro nel liquido che circonda la cellula juxtaglomerulari, e recipienti a pressione nelle sostanze renali e beta-adrenergici. Renina catalizza la conversione dell'angiotensinogeno nel decapeptide angiotensina I, che si sta suddividendo, costituisce octapeptide angiotensina II. In alcune specie, quest'ultimo fatto reagire ulteriormente con il rilascio della angiotensina heptapeptide III, che è anche in grado di stimolare la produzione di aldosterone e altri mineralcorticoide (MLC, oksidezoksikortikosterona 18-e 18-oksikortikosterona). Livelli plasmatici umani di angiotensina III è inferiore al 20% del livello di angiotensina P. Entrambi non solo stimolare la conversione del colesterolo in pregnenolone, ma a 18-corticosterone e aldosterone oksikortikosteron. Si ritiene che i primi effetti della stimolazione dell'angiotensina causati principalmente sintesi in fase iniziale di aldosterone, mentre nel meccanismo di effetti a lungo termine di angiotensina gioca un ruolo importante il suo effetto sulle successive fasi della sintesi di steroidi. Sulla superficie delle cellule della zona glomerulare ci sono i recettori dell'angiotensina. È interessante notare che, in presenza di un eccesso di angiotensina II recettore numero di queste non si riduce, ma piuttosto aumentato. Gli ioni di potassio hanno un effetto simile. Al contrario, l'angiotensina II ACTH surrenale non attiva ciclasi. La sua azione dipende dalla concentrazione e calcio mediata probabilmente ridistribuzione di ioni tra l'ambiente extracellulare e intracellulare. Un ruolo nel mediare l'effetto dell'angiotensina sulle ghiandole surrenali possono svolgere un sintesi delle prostaglandine. Così, serie prostaglandina E (del siero dopo somministrazione di angiotensina II aumenta), a differenza P1T, in grado di stimolare la secrezione di aldosterone, e gli inibitori della sintesi di prostaglandine (indometacina) ridurre la secrezione di aldosterone e la sua risposta ad angiotensina II. Quest'ultimo ha anche un effetto trofico sulla zona glomerulare della corteccia surrenale.

L'aumento del livello di potassio nel plasma stimola anche la produzione di aldosterone e le ghiandole surrenali sono altamente sensibili al potassio. Quindi, un cambiamento nella sua concentrazione di soli 0,1 meq / l, anche all'interno di fluttuazioni fisiologiche, influenza il tasso di secrezione di aldosterone. L'effetto di potassio non dipende da sodio o angiotensina II. In assenza di reni, è probabilmente il potassio che svolge un ruolo importante nella regolazione della produzione di aldosterone. Sulla funzione della zona del raggio della corteccia surrenale, i suoi ioni non influenzano. Agendo direttamente sulla produzione di aldosterone, il potassio allo stesso tempo riduce la produzione di renina da parte dei reni (e di conseguenza la concentrazione di angiotensina II). Tuttavia, l'effetto diretto dei suoi ioni di solito risulta più forte dell'effetto controregolatore mediato da una diminuzione della renina. Il potassio stimola sia le fasi precoci (trasformazione del colesterolo in pregnenolone), sia quelle tardive (cambiamenti nel corticosterone o MTCT nell'aldosterone) della biosintesi dei mineralcorticoidi. Sotto iperkaliemia, il rapporto delle concentrazioni di 18-ossicorticosterone / aldosterone negli aumenti plasmatici. Gli effetti del potassio sulla corteccia surrenale, come l'azione dell'angiotensina II, dipendono fortemente dalla presenza di ioni di potassio.

La secrezione di aldosterone è controllata dal livello di sodio nel siero. Il carico salino riduce la produzione di questo steroide. In larga misura questo effetto è mediato dall'effetto del cloruro di sodio sul rilascio di renina. Tuttavia, è anche possibile l'azione diretta degli ioni sodio sulla sintesi di aldosterone, ma richiede differenze molto marcate nella concentrazione dei cationi e ha un significato fisiologico minore.

Né l'ipofisectomia né la soppressione della secrezione di ACTH con desametasone non influenzano la produzione di aldosterone. Tuttavia, nelle condizioni di ipopituitarismo prolungato o deficit isolato di ACTH, la reazione di aldosterone alla restrizione di sodio nella dieta può diminuire o addirittura scomparire completamente. Nell'uomo, l'introduzione di ACTH aumenta transitoriamente la secrezione di aldosterone. È interessante notare che la diminuzione del suo livello in pazienti con deficienza di ACTH isolato non si vedono in una terapia glyukokortikoidnoi, anche se di per sé glucocorticoidi possono inibire la steroidogenesi nella zona glomerulare. Un ruolo nella regolazione della produzione di aldosterone è vietato, apparentemente dopamina, come agonisti (bromocriptina) inibire la risposta steroide di angiotensina II e ACTH, e antagonisti incremento (metoclopramide) a livelli di aldosterone plasmatico.

Per quanto riguarda la secrezione di cortisolo, le fluttuazioni circadiane e episodiche sono caratteristiche dei livelli di aldosterone plasmatico, sebbene siano molto meno pronunciati. La concentrazione di aldosterone è più alta dopo la mezzanotte - fino a 8-9 ore e la più bassa da 16 a 23 ore.La frequenza della secrezione di cortisolo non influenza il ritmo del rilascio di aldosterone.

A differenza di quest'ultimo, la produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali è regolata principalmente da ACTH, sebbene altri fattori possano partecipare alla regolazione. Pertanto, nel periodo prepuberale c'è una secrezione sproporzionatamente elevata di androgeni surrenalici (in relazione al cortisolo), chiamata adrenarche. Tuttavia, è possibile che questo è dovuto non tanto con la diversa regolazione della produzione di glucocorticoidi e androgeni, come con percorsi di riassestamento spontanei di biosintesi di steroidi nelle ghiandole surrenali in questo periodo. Nelle donne, il livello di androgeni nel plasma dipende dalla fase del ciclo mestruale ed è in gran parte determinato dall'attività delle ovaie. Tuttavia, nella fase follicolare condividere steroidi androgeni surrenali in conto generale concentrazione plasmatica quasi il 70% del testosterone, diidrotestosterone, 50%, 55% androstenedione, 80% e 96% DHEA DHEA-S. A metà del ciclo, il contributo surrenale alla concentrazione totale di androgeni scende al 40% per il testosterone e al 30% per l'androstenedione. Negli uomini, le ghiandole surrenali svolgono un ruolo molto minore nel creare la concentrazione totale di androgeni nel plasma.

Prodotti mineralcorticoidi surrenali regolamentati da altri fattori, tra i quali il più importante è il sistema renina-angiotensina. Secrezione di renina da reni è controllato principalmente concentrazione di ioni cloro nel liquido che circonda la cellula juxtaglomerulari, e recipienti a pressione nelle sostanze renali e beta-adrenergici. Renina catalizza la conversione dell'angiotensinogeno nel decapeptide angiotensina I, che si sta suddividendo, costituisce octapeptide angiotensina II. In alcune specie, quest'ultimo fatto reagire ulteriormente con il rilascio della angiotensina heptapeptide III, che è anche in grado di stimolare la produzione di aldosterone e altri mineralcorticoide (MLC, oksidezoksikortikosterona 18-e 18-oksikortikosterona). Livelli plasmatici umani di angiotensina III è inferiore al 20% del livello di angiotensina P. Entrambi non solo stimolare la conversione del colesterolo in pregnenolone, ma a 18-corticosterone e aldosterone oksikortikosteron. Si ritiene che i primi effetti della stimolazione dell'angiotensina causati principalmente sintesi in fase iniziale di aldosterone, mentre nel meccanismo di effetti a lungo termine di angiotensina gioca un ruolo importante il suo effetto sulle successive fasi della sintesi di steroidi. Sulla superficie delle cellule della zona glomerulare ci sono i recettori dell'angiotensina. È interessante notare che, in presenza di un eccesso di angiotensina II recettore numero di queste non si riduce, ma piuttosto aumentato. Gli ioni di potassio hanno un effetto simile. Al contrario, l'angiotensina II ACTH surrenale non attiva ciclasi. La sua azione dipende dalla concentrazione e calcio mediata probabilmente ridistribuzione di ioni tra l'ambiente extracellulare e intracellulare. Un ruolo nel mediare l'effetto dell'angiotensina sulle ghiandole surrenali possono svolgere un sintesi delle prostaglandine. Così, serie prostaglandina E (del siero dopo somministrazione di angiotensina II aumenta), a differenza P1T, in grado di stimolare la secrezione di aldosterone, e gli inibitori della sintesi di prostaglandine (indometacina) ridurre la secrezione di aldosterone e la sua risposta ad angiotensina II. Quest'ultimo ha anche un effetto trofico sulla zona glomerulare della corteccia surrenale.

L'aumento del livello di potassio nel plasma stimola anche la produzione di aldosterone e le ghiandole surrenali sono altamente sensibili al potassio. Quindi, un cambiamento nella sua concentrazione di soli 0,1 meq / l, anche all'interno di fluttuazioni fisiologiche, influenza il tasso di secrezione di aldosterone. L'effetto di potassio non dipende da sodio o angiotensina II. In assenza di reni, è probabilmente il potassio che svolge un ruolo importante nella regolazione della produzione di aldosterone. Sulla funzione della zona del raggio della corteccia surrenale, i suoi ioni non influenzano. Agendo direttamente sulla produzione di aldosterone, il potassio allo stesso tempo riduce la produzione di renina da parte dei reni (e di conseguenza la concentrazione di angiotensina II). Tuttavia, l'effetto diretto dei suoi ioni di solito risulta più forte dell'effetto controregolatore mediato da una diminuzione della renina. Il potassio stimola sia le fasi precoci (trasformazione del colesterolo in pregnenolone), sia quelle tardive (cambiamenti nel corticosterone o MTCT nell'aldosterone) della biosintesi dei mineralcorticoidi. Sotto iperkaliemia, il rapporto delle concentrazioni di 18-ossicorticosterone / aldosterone negli aumenti plasmatici. Gli effetti del potassio sulla corteccia surrenale, come l'azione dell'angiotensina II, dipendono fortemente dalla presenza di ioni di potassio.

La secrezione di aldosterone è controllata dal livello di sodio nel siero. Il carico salino riduce la produzione di questo steroide. In larga misura questo effetto è mediato dall'effetto del cloruro di sodio sul rilascio di renina. Tuttavia, è anche possibile l'azione diretta degli ioni sodio sulla sintesi di aldosterone, ma richiede differenze molto marcate nella concentrazione dei cationi e ha un significato fisiologico minore.

Né l'ipofisectomia né la soppressione della secrezione di ACTH con desametasone non influenzano la produzione di aldosterone. Tuttavia, nelle condizioni di ipopituitarismo prolungato o deficit isolato di ACTH, la reazione di aldosterone alla restrizione di sodio nella dieta può diminuire o addirittura scomparire completamente. Nell'uomo, l'introduzione di ACTH aumenta transitoriamente la secrezione di aldosterone. È interessante notare che la diminuzione del suo livello in pazienti con deficienza di ACTH isolato non si vedono in una terapia glyukokortikoidnoi, anche se di per sé glucocorticoidi possono inibire la steroidogenesi nella zona glomerulare. Un ruolo nella regolazione della produzione di aldosterone è vietato, apparentemente dopamina, come agonisti (bromocriptina) inibire la risposta steroide di angiotensina II e ACTH, e antagonisti incremento (metoclopramide) a livelli di aldosterone plasmatico.

Per quanto riguarda la secrezione di cortisolo, le fluttuazioni circadiane e episodiche sono caratteristiche dei livelli di aldosterone plasmatico, sebbene siano molto meno pronunciati. La concentrazione di aldosterone è più alta dopo la mezzanotte - fino a 8-9 ore e la più bassa da 16 a 23 ore.La frequenza della secrezione di cortisolo non influenza il ritmo del rilascio di aldosterone.

A differenza di quest'ultimo, la produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali è regolata principalmente da ACTH, sebbene altri fattori possano partecipare alla regolazione. Pertanto, nel periodo prepuberale c'è una secrezione sproporzionatamente elevata di androgeni surrenalici (in relazione al cortisolo), chiamata adrenarche. Tuttavia, è possibile che questo è dovuto non tanto con la diversa regolazione della produzione di glucocorticoidi e androgeni, come con percorsi di riassestamento spontanei di biosintesi di steroidi nelle ghiandole surrenali in questo periodo. Nelle donne, il livello di androgeni nel plasma dipende dalla fase del ciclo mestruale ed è in gran parte determinato dall'attività delle ovaie. Tuttavia, nella fase follicolare condividere steroidi androgeni surrenali in conto generale concentrazione plasmatica quasi il 70% del testosterone, diidrotestosterone, 50%, 55% androstenedione, 80% e 96% DHEA DHEA-S. A metà del ciclo, il contributo surrenale alla concentrazione totale di androgeni scende al 40% per il testosterone e al 30% per l'androstenedione. Negli uomini, le ghiandole surrenali svolgono un ruolo molto minore nel creare la concentrazione totale di androgeni nel plasma.