Trapianto di fegato: procedura, prognosi

Il trapianto di fegato è il secondo trapianto di organo solido più comune. Le indicazioni includono cirrosi epatica (70% dei trapianti negli Stati Uniti, il 60-70% dei quali è correlato all'epatite C); necrosi epatica fulminante (circa l'8%); carcinoma epatocellulare (circa il 7%); atresia biliare o disturbi metabolici, principalmente nei bambini (circa il 3%) e altre patologie colestatiche (ad esempio, colangite sclerosante primitiva) e non colestatiche (epatite autoimmune) (circa l'8%). Per i pazienti con carcinoma epatocellulare, il trapianto è indicato per un tumore di dimensioni inferiori a 5 cm o fino a 3 tumori di dimensioni inferiori a 3 cm (criterio di Milano) e per alcuni tipi di tumore fibrolammellare. Nei pazienti con metastasi epatiche, il trapianto è indicato solo per i tumori neuroendocrini in assenza di crescita extraepatica dopo la rimozione del tumore primario.

Le controindicazioni assolute includono pressione intracranica elevata (>40 mmHg) o bassa pressione di perfusione cerebrale (<60 mmHg), sepsi, carcinoma epatocellulare avanzato o metastatico; tutte queste condizioni sono associate a scarsi risultati durante o dopo il trapianto.

Quasi tutti gli organi dei donatori vengono ottenuti da donatori cadaveri a cuore battente, compatibili per dimensioni del fegato e del sistema ABO. Circa 500 trapianti all'anno provengono da donatori viventi, che possono sopravvivere senza il lobo destro (nei trapianti da adulto ad adulto) o senza un segmento laterale del lobo sinistro (nei trapianti da adulto a bambino). I vantaggi di un donatore vivente per il ricevente includono tempi di attesa più brevi, periodi di ischemia fredda più brevi per gli organi espiantati e la possibilità di programmare il trapianto in base alle condizioni del paziente. Gli svantaggi per il donatore includono un rischio di mortalità di 1:300-1:400 (rispetto a 1:3.300 per le donazioni di rene da vivente) e complicazioni (in particolare perdita di bile) in un quarto dei casi quando viene eseguita una resezione lobare anziché una resezione segmentale. I donatori viventi sono a rischio di danni psicologici. Un piccolo numero di organi viene ottenuto da donatori che non sono deceduti per malattie cardiache.

I fattori di rischio per il ricevente associati al trapianto (da donatori viventi o deceduti) includono età del donatore superiore a 50 anni; steatosi epatica; test di funzionalità epatica elevati, bilirubina o entrambi; degenza prolungata in terapia intensiva; ipotensione che richiede l'uso di vasopressori; e ipernatriemia. Anche il trapianto da una donatrice a un ricevente di sesso maschile aumenta il rischio. Tuttavia, poiché lo squilibrio tra domanda e risorse nel trapianto di fegato è ampio (e in aumento a causa della prevalenza della cirrosi associata all'epatite), vengono sempre più utilizzati organi da donatori di età superiore a 50 anni, organi con breve tempo di ischemia fredda, organi con infiltrazione adiposa e organi con epatite virale (per il trapianto in riceventi con cirrosi indotta da epatite virale). Ulteriori tecnologie per aumentare le risorse di organi includono il trapianto di fegato diviso, in cui il fegato di un donatore deceduto viene diviso in lobi destro e sinistro o in un lobo destro e un segmento laterale sinistro (eseguito in situ o ex situ) e diviso tra due riceventi; e il trapianto domino, una tecnica rara in cui il fegato di un donatore deceduto viene trapiantato in un ricevente affetto da malattia infiltrativa (ad esempio amiloidosi) e il fegato malato espiantato viene trapiantato in un paziente anziano che può convivere con un fegato malato ma che non si prevede sopravviva abbastanza a lungo da subire gli effetti avversi della disfunzione del trapianto.

Nonostante queste innovazioni, molti pazienti muoiono in attesa di trapianto. In alcuni centri vengono utilizzate tecniche di conservazione del fegato (perfusione extracorporea con sospensioni di epatociti coltivati o linee cellulari di epatoma a lungo termine) per mantenere in vita i pazienti fino alla scoperta di un fegato idoneo o alla risoluzione della disfunzione acuta. Per ottimizzare l'assegnazione degli organi disponibili ai pazienti presenti in un elenco nazionale, viene calcolato un indice prognostico basato su creatinina, bilirubina e INR (per gli adulti) e su età, albumina sierica, bilirubina, INR e ritardo di crescita (per i bambini). Per i pazienti con carcinoma epatocellulare, questo indice include le dimensioni del tumore e il tempo di attesa (che aumenta con ogni componente). I pazienti con indici più elevati hanno maggiori probabilità di morire e sono avvantaggiati nel ricevere organi da donatori compatibili per peso e profilo ABO.

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Procedura di trapianto di fegato

Il fegato dei donatori cadaverici viene rimosso dopo laparotomia della cavità addominale, a conferma dell'assenza di patologie addominali che possano interferire con il trapianto. Nei donatori viventi, viene eseguita una resezione lobare o segmentale. Il fegato espiantato viene perfuso e conservato in una soluzione conservante fredda per non più di 24 ore prima del trapianto; con l'aumentare del tempo di conservazione, aumenta l'incidenza di disfunzione del trapianto e di danno biliare ischemico.

L'epatectomia del ricevente è la parte più traumatica della procedura, poiché viene spesso eseguita in pazienti con ipertensione portale e disturbi della coagulazione. La perdita di sangue durante l'intervento può superare le 100 unità, ma l'utilizzo di apparecchiature per la conservazione cellulare e di tecniche di autotrasfusione può ridurre il fabbisogno trasfusionale allogenico a 10-15 unità. Dopo l'epatectomia, viene creata un'anastomosi termino-laterale tra la vena cava sovraepatica del donatore e la vena cava inferiore del ricevente (tecnica piggy-back). Viene quindi creata un'anastomosi tra le vene portali del donatore e del ricevente, le arterie epatiche e i dotti biliari. Con questa tecnologia, non è necessaria una macchina cuore-polmone per convogliare il sangue venoso portale nella circolazione venosa sistemica. Il posizionamento eterotopico del fegato fornisce un fegato "aggiuntivo" e contribuisce a evitare alcune difficoltà tecniche, ma i risultati sono insoddisfacenti, pertanto questa tecnologia è in fase di sviluppo sperimentale.

I cicli di terapia immunosoppressiva possono variare. In genere, gli anticorpi monoclonali del recettore dell'IL-2 con inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), micofenolato mofetile e glucocorticoidi vengono iniziati il giorno del trapianto. Ad eccezione dei riceventi con epatite autoimmune, la dose di glucocorticoidi viene ridotta gradualmente nell'arco di diverse settimane nella maggior parte dei pazienti e spesso interrotta entro 3-4 mesi. Rispetto ad altri trapianti di organi solidi, il trapianto di fegato richiede le dosi più basse di immunosoppressori.

Per ragioni sconosciute, gli alloinnesti di fegato vengono rigettati in modo meno aggressivo rispetto ad altri alloinnesti di organi; il rigetto iperacuto è meno comune del previsto nei pazienti precedentemente sensibilizzati agli antigeni HLA e ABO, e gli immunosoppressori possono spesso essere ridotti in tempi relativamente rapidi e sospesi efficacemente. La maggior parte dei casi di rigetto acuto è lieve e autolimitante, si verifica entro i primi 3-6 mesi e non minaccia la sopravvivenza dell'organo trapiantato. I fattori di rischio per il rigetto includono la giovane età del ricevente, l'età avanzata del donatore, significative differenze HLA, un tempo di ischemia fredda prolungato e malattie autoimmuni; uno stato nutrizionale peggiore (ad esempio, dovuto all'alcolismo) sembra avere un effetto protettivo.

I sintomi e i segni oggettivi del rigetto dipendono dal tipo di rigetto. Sintomi di rigetto acuto si osservano in quasi il 50% dei pazienti; sintomi di rigetto cronico nel 2%.

La diagnosi differenziale del rigetto acuto include l'epatite virale (ad es. citomegalovirus, virus di Epstein-Barr; epatite ricorrente B, C o entrambe), l'intossicazione da inibitori della calcineurina e la colestasi. Se la diagnosi è difficile da stabilire clinicamente, il rigetto può essere diagnosticato mediante agobiopsia percutanea. Il sospetto rigetto viene trattato con glucocorticoidi per via endovenosa; la globulina antitimocitaria e l'OKTZ sono i farmaci di scelta quando i glucocorticoidi sono inefficaci (nel 10-20%). Il secondo trapianto viene eseguito in caso di rigetto refrattario agli immunosoppressori.

Gli immunosoppressori promuovono la recidiva di epatite virale nei pazienti con cirrosi correlata all'epatite prima del trapianto. L'epatite C recidiva in quasi tutti i pazienti; la viremia e l'infezione sono solitamente subcliniche, ma possono causare epatite acuta e cirrosi. I fattori di rischio per la reinfezione includono alcune caratteristiche del ricevente (età avanzata, tipo HLA, carcinoma epatocellulare), del donatore (età avanzata, steatosi epatica, tempo ischemico prolungato, donatore vivente), del virus (elevata carica virale, genotipo 1B, risposta compromessa all'interferone) e fattori post-procedurali (dosi di immunosoppressori, trattamento del rigetto acuto con glucocorticoidi e OKTZ, infezione da citomegalovirus). Il trattamento standard (vedi p. 204) è di scarsa efficacia. L'epatite B recidiva in tutti i pazienti, ma viene trattata con successo con immunoglobuline e lamivudina; la coinfezione con epatite D sembra fornire protezione contro le recidive.

Le complicanze precoci (entro 2 mesi) del trapianto di fegato includono disfunzione primaria nel 5-15% dei casi, disfunzione biliare (ad es. stenosi anastomotiche ischemiche, perdite biliari, ostruzioni duttali, perdite attorno a un tubo a T) nel 15-20%, trombosi della vena porta nell'8-10%, trombosi della vena epatica nel 3-5% (specialmente nei pazienti trattati con sirolimus), micosi dell'arteria epatica o pseudoaneurisma e rottura dell'arteria epatica. I sintomi tipici includono febbre, ipotensione e aumento degli enzimi epatici.

Le complicanze tardive più comuni sono le stenosi dei dotti biliari intraepatici o anastomotici, che si presentano con sintomi di colestasi e colangite. Le stenosi vengono talvolta trattate endoscopicamente o mediante dilatazione colangiografica transepatica percutanea, posizionamento di stent o entrambi, ma spesso queste complicanze richiedono un nuovo trapianto.

Prognosi del trapianto di fegato

A 1 anno, i tassi di sopravvivenza per i fegati da donatore vivente sono dell'85% per i pazienti e del 76% per i trapianti; per i fegati da donatore deceduto, i tassi sono rispettivamente dell'86% e dell'80%. I tassi di sopravvivenza complessivi per pazienti e trapianti sono rispettivamente del 78% e del 71% a 3 anni e del 72% e del 64% a 5 anni. La sopravvivenza è più comune nell'insufficienza epatica cronica rispetto all'insufficienza epatica acuta. La morte del paziente dopo 1 anno è rara ed è più probabilmente dovuta a recidiva di malattia (ad esempio, cancro, epatite) che a complicanze post-trapianto.

L'epatite C ricorrente porta alla cirrosi nel 15-30% dei pazienti entro 5 anni. Le lesioni epatiche associate a malattie autoimmuni (ad esempio, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, epatite autoimmune) si ripresentano nel 20-30% dei pazienti entro 5 anni.