Trattamento dei disturbi dello sviluppo sessuale

Il trattamento delle patologie congenite dello sviluppo sessuale comprende diversi aspetti. Il problema principale è stabilire il sesso civile del paziente, in base ai suoi dati biologici e funzionali, tenendo conto della prognosi della possibilità di vita sessuale.

Nei casi di genitali sottosviluppati corrispondenti a un determinato sesso, assenza o asportazione chirurgica delle gonadi, nonché disturbi della crescita, è necessario effettuare una correzione ormonale dello sviluppo, formando un fenotipo che si avvicini alla norma e garantendo un livello normale di ormoni sessuali.

La riassegnazione chirurgica del sesso prevede la formazione di genitali esterni a seconda del sesso prescelto (ricostruzione femminilizzante o mascolinizzante), nonché la decisione sul destino delle gonadi (asportazione, rimozione dalla cavità addominale o abbassamento dei testicoli nello scroto). Nella scelta del sesso maschile per pazienti con disgenesia testicolare, dal nostro punto di vista, la rimozione dell'utero rudimentale non è necessaria, poiché la sua presenza non causa complicazioni future. Alcune pazienti con sindrome da mascolinizzazione incompleta e femminilizzazione testicolare necessitano della creazione di una vagina artificiale.

La scelta del sesso, come in tutti i casi di ermafroditismo, dipende dal grado di mascolinizzazione dei genitali esterni e dalla capacità dei testicoli di produrre androgeni. A causa della ridotta sensibilità dei tessuti agli androgeni, la terapia sostitutiva con androgeni non sempre produce l'effetto desiderato. La correzione chirurgica in direzione maschile è facilitata dal fatto che i testicoli sono spesso localizzati in sede extra-addominale, quindi non è necessaria la laparotomia. Una biopsia di entrambi i testicoli è necessaria non solo per indicazioni oncologiche, ma anche per prevederne la capacità funzionale.

La correzione chirurgica in ambito femminile è complicata dall'inferiorità funzionale della vagina: oltre alla chirurgia plastica femminilizzante dei genitali esterni e all'asportazione dei testicoli, nella maggior parte dei casi è necessario eseguire un intervento per creare una vagina artificiale. Gli studi degli ultimi anni hanno dimostrato la giustificazione di interventi chirurgici correttivi in un'unica fase nell'infanzia. Utilizzando il metodo della colpopoiesi sigmoidea, ne hanno dimostrato l'efficacia non solo dal punto di vista delle capacità funzionali per la vita sessuale futura, ma anche l'enorme importanza deontologica di una correzione completa e precoce.

Le tattiche relative ai testicoli prima della pubertà sono uniformi: se non ci sono alterazioni tumorali, vengono ventrofissati. Durante la pubertà, i testicoli possono presentare un'attività androgena indesiderata, causando un abbassamento della voce e irsutismo. In seguito, vengono rimossi dalla cute addominale, dove erano stati fissati.

La correzione ormonale nella scelta della direzione di sviluppo femminile è sostitutiva, ma differisce da quella nella patologia congenita dello sviluppo sessuale con derivati mülleriani conservati. A causa dell'assenza dell'utero, la funzione mestruale è insostituibile, quindi non è necessaria la somministrazione ciclica di ormoni sessuali femminili; questi vengono somministrati costantemente, quotidianamente, per tutto il periodo corrispondente all'età fertile. Ciò consente lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili, integrando la riabilitazione chirurgica.

Terapia ormonale per pazienti di sesso femminile

In caso di agenesia o nei casi in cui il sesso femminile venga scelto nelle forme testicolari di ermafroditismo, e i testicoli debbano essere rimossi per indicazioni oncologiche o per evitare un'androgenizzazione indesiderata, è necessaria la terapia con ormoni sessuali femminili. Questo trattamento è di natura sostitutiva (compensa la mancanza di estrogeni endogeni). Pertanto, a partire dalla pubertà, il trattamento continua per tutto il periodo corrispondente all'età riproduttiva. L'obiettivo della terapia con ormoni sessuali femminili è promuovere la corretta formazione del fenotipo femminile, lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili e dei genitali, e prevenire la manifestazione della sindrome di castrazione. Nei pazienti con agenesia delle gonadi, il contenuto di gonadotropine aumenta bruscamente a partire dalla pubertà, riflettendo lo stato di sovraccarico del sistema ipotalamo-ipofisario. L'adeguatezza della terapia sostitutiva con ormoni sessuali femminili è dimostrata dalla riduzione del livello di gonadotropine nel sangue fino a valori normali.

Nei pazienti ricoverati in osservazione in età prepuberale, si raccomanda di iniziare il trattamento estrogenico non prima del periodo corrispondente alla pubertà fisiologica, tenendo conto della crescita del bambino e del grado di ritardo dell'età ossea rispetto a quella effettiva. In caso di alta statura e di un netto ritardo dell'età ossea (che si osserva più spesso nell'agenesia gonadica "pura" e nella forma eunucoide della sindrome da mascolinizzazione incompleta), la terapia estrogenica dovrebbe essere iniziata già a 11-12 anni. Ciò favorisce una più rapida maturazione dello scheletro e previene lo sviluppo di subgigantismo e proporzioni corporee eunucoidi. In caso di bassa statura (forme "turneroidi") e di un lieve ritardo dell'età ossea rispetto a quella effettiva, il trattamento dovrebbe essere iniziato preferibilmente a 14-16 anni, in modo che la chiusura delle "zone di crescita" avvenga il più tardi possibile.

Poiché il trattamento è a lungo termine, è preferibile prescrivere farmaci orali. Solo nei casi in cui il loro uso sia indesiderato per qualche motivo (scarsa tolleranza, bassa efficacia), è necessario ricorrere alla somministrazione parenterale di farmaci estrogenici a rilascio prolungato (estradiolo dipropionato, estradiolo benzoato, ecc.). Di solito, durante la terapia estrogenica, si cerca di imitare un aumento graduale del loro livello durante la pubertà. Il trattamento può essere iniziato immediatamente secondo uno schema ciclico (intermittente), oppure inizialmente in modo continuo, fino alla mestruazione indotta. Preferiamo l'inizio continuo della terapia estrogenica, poiché le emorragie simil-mestruali si verificano solitamente in questo contesto, che, a nostro avviso, riflette i cicli ipotalamici della paziente. "Adattandosi" ai cicli identificati, il trattamento successivo può essere effettuato secondo uno schema ciclico dal 5° al 26° ciclo. Naturalmente, la comparsa di mestruazioni indotte è possibile solo nelle pazienti con derivati mülleriani conservati, ovvero con sindrome da agenesia gonadica e disgenesia testicolare. In altre pazienti, non è necessario passare a questo regime terapeutico.

Il trattamento bio-ormonale con estrogeni e gestageni viene effettuato in un secondo momento, quando lo sviluppo degli organi bersaglio estrogeno-dipendenti (ghiandole mammarie, genitali esterni e interni) diventa sufficiente e vengono imitati i cicli naturali bifasici. Considerando la psiche delle pazienti costrette a sottoporsi a trattamento per molti anni, gli schemi terapeutici dovrebbero essere il più possibile semplificati. L'effetto migliore si ottiene con la terapia sostitutiva con farmaci bio-ormonali estrogeno-gestageni, ampiamente utilizzati nelle donne sane per la contraccezione (infecundin, bisecurin, non-ovlon, ecc.). Il contenuto di estrogeni in essi contenuto è sufficiente a indurre la mestruazione e l'ulteriore sviluppo dei caratteri sessuali secondari. La componente gestagena previene le manifestazioni patologiche dell'iperestrogenismo relativo (processi iperplastici nell'endometrio e nelle ghiandole mammarie).

Abbiamo osservato un buon effetto della combinazione di estrogeni sintetici con l'introduzione di una soluzione al 12,5% di ossiprogesterone capronato, 1 ml per via intramuscolare il 17° giorno del ciclo indotto. Riteniamo che l'interruzione della terapia sostitutiva con ormoni sessuali femminili nelle pazienti con agenesia gonadica e dopo castrazione sia categoricamente controindicata: la sospensione immediata della terapia ormonale porta a un aumento dell'attività gonadotropica dell'ipofisi, in base al tipo di sindrome postcastrazione, e contribuisce allo sviluppo dei disturbi endocrino-scambio e vascolari caratteristici. Un elevato livello di gonadotropine può stimolare la comparsa di metastasi dei tumori gonadici. Allo stesso tempo, la terapia sostitutiva degli estrogeni nell'agenesia gonadica e nella castrazione, a differenza dell'uso di questi ormoni con ovaie conservate (ad esempio come contraccettivi o nei disturbi del climaterio), non comporta il rischio di sviluppare cancro dell'endometrio o cancro al seno, poiché i dosaggi dei farmaci estrogenici non sono combinati con estrogeni endogeni e non forniscono un'elevata saturazione dell'organismo con questi ormoni.

In caso di insufficiente sviluppo dei peli pubici, in alcuni casi è giustificata la somministrazione aggiuntiva di androgeni, come il metiltestosterone (5-10 mg per via sublinguale per 3-4 mesi dal 5° al 26° ciclo, imitata da preparati a base di estrogeni). Con una sensibilità preservata agli androgeni, si sviluppa un soddisfacente sviluppo dei peli sessuali durante questo periodo, sebbene lo sviluppo delle ghiandole mammarie possa essere inibito. Le nostre osservazioni su questo gruppo durano da circa 30 anni. Include diverse centinaia di pazienti con varie forme di agenesia ovarica prepuberale e in stati post-castrazione.

I risultati ottenuti danno ragione di parlare di elevata efficacia del principio della terapia sostitutiva con i preparati di ormoni sessuali femminili da noi selezionati. Di norma, si ottiene una completa femminilizzazione del fenotipo: i disturbi vegetativi caratteristici della sindrome di castrazione vengono eliminati; il complesso di inferiorità causato dall'assenza di sviluppo sessuale scompare; la paziente può formare una famiglia.

Le controindicazioni alla terapia sostitutiva con tali farmaci in questo gruppo di pazienti sono molto limitate: intolleranza individuale e grave malattia epatica.

Dopo l'asportazione delle gonadi a causa di gonocitoma o disgerminoma, non vi sono controindicazioni alla terapia sostitutiva postoperatoria con ormoni sessuali femminili. Al contrario, queste condizioni costituiscono la base per un trattamento più efficace, poiché i tumori gonadici sono ormono-dipendenti e un aumento dell'attività gonadotropa dopo la castrazione è indesiderabile.

Le complicazioni durante la terapia ormonale sostitutiva si sono limitate all'intolleranza individuale al farmaco, che ha richiesto la sua sostituzione o il passaggio alla somministrazione parenterale di estrogeni. Sono stati osservati rari fenomeni di iperestrogenizzazione relativa (mastopatia, menorragia prolungata). Di norma, l'aggiunta di gestageni ha eliminato questi fenomeni.

Terapia ormonale per pazienti con sesso maschile. Se i pazienti con varie forme di ermafroditismo scelgono il sesso maschile e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili è lento o insufficiente, si verifica un ritardo nell'"età ossea" rispetto a quella effettiva, sussiste il rischio di sviluppare eunucoidismo e disturbi come la sindrome di castrazione, si lamentano debolezza sessuale, quindi è necessario ricorrere al trattamento con farmaci androgeni.

A differenza dei pazienti con disgenesia gonadica con fenotipo femminile, che richiedono una terapia sostitutiva estrogenica costante a causa dell'assenza di gonadi, il sesso maschile viene solitamente scelto nei casi in cui vi sia motivo di supporre la presenza di attività androgenica dei propri testicoli. La terapia in questi pazienti non consiste solo nella sostituzione. Talvolta è necessario stimolare la funzione delle proprie gonadi con gonadotropine. È importante ricordare che una terapia androgenica eccessivamente attiva può causare una soppressione indesiderata dell'attività gonadotropica endogena e, di conseguenza, una riduzione della funzione dei testicoli già difettosi. Pertanto, è preferibile limitarsi alle dosi minime di androgeni per un dato paziente, somministrandoli a cicli intermittenti. In alcuni casi, è giustificato il trattamento alternato con androgeni e preparati a base di gonadotropine. Secondo la letteratura e le nostre osservazioni, la gonadotropina corionica non solo stimola le cellule di Leydig, ma aumenta anche la sensibilità dei tessuti bersaglio all'azione degli androgeni. Tuttavia, dosi elevate di gonadotropine possono contribuire allo sviluppo di ialinosi dei tubuli seminiferi.

Schemi approssimativi della terapia ormonale.

• Terapia sostitutiva continua (per il fenotipo femminile):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 compressa) al giorno per 3-6-12 mesi;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 compressa) al giorno in modo continuativo;
  • c) microfollin-forte 0,05 mg (1 compressa) al giorno costantemente, soluzione di ossiprogesterone capronato al 12,5% 1 ml per via intramuscolare ogni 10 giorni per 3-6 mesi (se si verifica mastopatia in pazienti senza strutture mülleriane derivate).
• Terapia sostitutiva ciclica (per il fenotipo femminile):
  • a) microfollin-forte 0,05 mg (1 compressa) al giorno dal 1° al 20° giorno di ogni mese o dal 5° al 26° giorno del ciclo;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 compressa) al giorno dal 1° al 15° giorno di ogni mese o dal 5° al 20° giorno del ciclo, pregnin 0,01 g (1 compressa) 3 volte al giorno per via sublinguale dal 16° al 21° giorno o dal 21° al 26° giorno del ciclo;
  • c) infekundin (bisecurina, non-ovlon, ecc.), 1 compressa al giorno dal 1° al 21° giorno di ogni mese o dal 5° al 26° giorno del ciclo;
  • d) infekundin (bisecurina, non-ovlon), 1 compressa al giorno dal 1° al 21 di ogni mese o dal 5° al 26° giorno del ciclo, soluzione al 12,5% di ossiprogesterone capronato, 1 ml per via intramuscolare il 16° giorno di somministrazione di infekundin;
  • d) metiltestosterone 0,005 g 1-2 volte al giorno dal 1° al 21° o dal 5° al 26° giorno del ciclo per 3-4 mesi sotto la lingua (per lo sviluppo della crescita secondaria dei peli).
• Androgenizzazione (nel fenotipo maschile):
  • a) metiltestosterone 0,005-0,01 g 2-3 volte al giorno per via sublinguale per 1 mese. Pause tra i cicli: 2-4 settimane;
  • b) gonadotropina corionica umana (coriogonina) 500-1500 UI per via intramuscolare 2-3 volte alla settimana, per un ciclo di 10-20 iniezioni, 2-3 cicli all'anno;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml per via intramuscolare una volta al mese, costantemente (in caso di insufficienza testicolare grave come terapia sostitutiva);
  • d) Soluzione di testanato al 10%, 1 ml per via intramuscolare una volta ogni 10-15 giorni continuativamente (terapia sostitutiva).

La visita medica dei pazienti con patologie congenite dello sviluppo sessuale è una condizione necessaria per il trattamento. In età prepuberale, la frequenza delle visite mediche non può essere superiore a una volta all'anno. L'osservazione medica è di particolare importanza in età prepuberale e puberale, quando si pone la questione della correzione ormonale dello sviluppo fisico e sessuale. A partire dai 7-8 anni, è necessaria una radiografia annuale delle mani e dei polsi per valutare la dinamica della maturazione scheletrica. Se l'età ossea è significativamente inferiore all'età effettiva, la terapia ormonale deve essere iniziata prima. La dinamica dell'età ossea è di particolare importanza nei pazienti con ritardo di crescita che assumono farmaci anabolizzanti o per la disfunzione erettile: in caso di rapida maturazione scheletrica, è necessaria una riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. Considerando l'assunzione di ormoni sessuali durante la pubertà, i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita medica almeno 3-4 volte all'anno, mentre dopo la pubertà e in età adulta 2-3 volte all'anno.

L'osservazione psicologica e sessuologica svolge un ruolo importante nell'osservazione ambulatoriale. Questi pazienti hanno difficoltà a cambiare medico e a comunicare con altri specialisti. Il contatto confidenziale con il proprio medico curante è particolarmente importante per loro. È importante sottolineare la necessità di mantenere la massima riservatezza medica sulla diagnosi: la divulgazione involontaria può portare a gravi eccessi da parte dei pazienti, inclusi comportamenti suicidari.

Il monitoraggio ambulatoriale deve essere effettuato da un endocrinologo con la partecipazione di un ginecologo, un urologo e un neuropsichiatra.

La prognosi per la vita è favorevole, mentre in termini di adattamento sociale è determinata dalla correttezza della scelta del sesso (in condizioni intersessuali), dall'adeguatezza della terapia ormonale sostitutiva e/o stimolante, che garantisca lo sviluppo del fenotipo corrispondente al sesso scelto, dalla possibilità di adattamento sociale, di una vita sessuale normale e di formare una famiglia. La prognosi per la stimolazione della fertilità nella stragrande maggioranza dei pazienti è sfavorevole. I pazienti che mantengono la fertilità rappresentano una rara eccezione.

La capacità lavorativa dei pazienti con patologie congenite dello sviluppo sessuale è indubbiamente limitata a causa dell'insufficienza assoluta o relativa dell'azione anabolica degli ormoni sessuali. Con un trattamento sistematico e adeguato, migliora. Limitazioni più significative si osservano talvolta nelle malattie cromosomiche, nelle sindromi di Shereshevsky-Turner e di Klinefelter, nella forma "Turneroide" della sindrome da disgenesia testicolare. Alcuni di questi pazienti presentano difetti non solo nello sviluppo somatico, ma anche in quello mentale, che richiedono la scelta di una specializzazione corrispondente alle loro capacità. Tuttavia, la disciplina, la diligenza e la coscienziosità, caratteristiche della maggior parte di questi pazienti, di norma garantiscono il loro adattamento al lavoro. Solo alcuni pazienti, a causa delle peculiarità del loro stato mentale, necessitano di essere trasferiti in stato di disabilità.