Trattamento della schizofrenia

I neurolettici sono la principale classe di farmaci utilizzati per il trattamento della schizofrenia. Si dividono in due categorie principali: neurolettici tipici e neurolettici atipici. Le proprietà farmacologiche, inclusi gli effetti collaterali, di ciascuna di queste categorie di farmaci sono discusse di seguito.

Trattamento della schizofrenia con neurolettici tipici

La maggior parte dei pazienti affetti da schizofrenia trova difficile attuare programmi riabilitativi efficaci senza farmaci antipsicotici. [ 1 ] Il trattamento della schizofrenia è iniziato nel 1952 con la scoperta delle proprietà antipsicotiche della clorpromazina (Delay e Deniker, 1952). Dopo che l'efficacia della clorpromazina fu dimostrata in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, iniziarono ad apparire nuovi farmaci per il trattamento della schizofrenia. È estremamente importante iniziare il trattamento farmacologico tempestivamente, soprattutto entro cinque anni dal primo episodio acuto, poiché è in questo periodo che si verificano la maggior parte dei cambiamenti cerebrali correlati alla malattia. Questi agenti, che appartengono ai neurolettici tipici (tradizionali), sono suddivisi in cinque gruppi.

Si distinguono i seguenti neurolettici tipici:

• Fenotiazine
• Alifatici (ad esempio, clorpromazina)
• Piperazine (ad esempio, lerfenazina, trifluoperaeina, flufenazina)
• Piperidine (ad esempio, tioridazina)
• Bouguereaufenoni (ad esempio, aloperidolo)
• Tioxanteni (ad esempio tiotixene)
• Dibenzoxazepine (ad esempio, loxapina)
• Diidroindoloni (es. molindone)

Meccanismo d'azione

L'effetto antipsicotico di tutti i neurolettici, ad eccezione della clozapina, è strettamente correlato alla loro capacità di bloccare i recettori della dopamina D2. I recettori della dopamina D2 sono localizzati nei gangli della base, nel nucleo accumbens e nella corteccia frontale, dove svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del flusso di informazioni tra la corteccia cerebrale e il talamo. [ 2 ], [ 3 ] Pertanto, i neurolettici tipici possono contribuire a ripristinare l'omeostasi di questo sistema. Si presume che a livello cellulare, i neurolettici tipici agiscano bloccando la depolarizzazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali (gruppo cellulare A9) e mesolimbici (gruppo cellulare A10). Tuttavia, l'effetto terapeutico si manifesta prima che si verifichi il blocco della depolarizzazione, motivo per cui si presume che questo effetto fisiologico possa prevenire lo sviluppo di tolleranza ai neurolettici. La capacità di agenti dopaminomimetici come l'amfetamina, il metilfenidato e la L-DOPA di causare psicosi paranoide simili alle manifestazioni della schizofrenia è un ulteriore argomento a favore dell'ipotesi del ruolo chiave del sistema dopaminergico nel meccanismo d'azione dei neurolettici. Tuttavia, data la mancanza di correlazione tra il metabolismo della dopamina e la reazione ai neurolettici, nonché la resistenza di numerosi pazienti ai neurolettici tipici, si può concludere che l'attività dopaminergica è solo uno dei possibili fattori coinvolti nella patogenesi della schizofrenia. [ 4 ]

Per ridurre i sintomi positivi della schizofrenia, almeno il 60-65% dei recettori D2 deve essere coinvolto. [ 5 ] I neurolettici tipici agiscono anche in misura variabile su altri recettori: serotonina (5-HT1C e 5-HT2A), recettori muscarinici, alfa e beta-adrenergici, così come recettori dopaminergici D1, D3 e D4. La clozapina e i neurolettici di nuova generazione hanno un'affinità maggiore per alcuni di questi recettori rispetto ai recettori dopaminergici D2.

Effetti collaterali dei neurolettici tipici

I neurolettici tipici causano un'ampia gamma di effetti collaterali. I neurolettici ad alta potenza come flufenazina e aloperidolo hanno maggiori probabilità di causare effetti extrapiramidali, mentre i neurolettici a bassa potenza come clorpromazina o tioridazina hanno maggiori probabilità di causare sonnolenza e ipotensione ortostatica.[ 6 ]

Lo spettro degli effetti collaterali di ciascun farmaco dipende dalle caratteristiche della sua azione farmacologica. Pertanto, i neurolettici con un più forte effetto anticolinergico causano più spesso disturbi dell'accomodazione, stitichezza, secchezza delle fauci e ritenzione urinaria. L'effetto sedativo è più tipico dei farmaci con un pronunciato effetto antistaminico, mentre l'ipotensione ortostatica è tipica dei farmaci che bloccano i recettori alfa1-adrenergici. Solitamente si sviluppa tolleranza agli effetti associati al blocco dei recettori istaminici e alfa1-adrenergici. Il blocco della trasmissione colinergica, noradrenergica o dopaminergica da parte dei neurolettici può causare una serie di disturbi nella sfera sessuale, tra cui amenorrea o dismenorrea, anorgasmia, disturbi della lubrificazione, galattorrea, gonfiore e dolore delle ghiandole mammarie e riduzione della potenza sessuale. Gli effetti collaterali nella sfera sessuale sono spiegati principalmente dalle proprietà bloccanti colinergiche e adrenergiche di questi farmaci, nonché dall'aumento della secrezione di prolattina dovuto al blocco dei recettori della dopamina.

Gli effetti collaterali più gravi sono associati all'influenza dei neurolettici tipici sulle funzioni motorie. Rappresentano la causa più comune di interruzione del farmaco. I tre principali effetti collaterali associati all'influenza sulla sfera motoria includono disturbi extrapiramidali precoci, discinesia tardiva e sindrome maligna da neurolettici. [ 7 ]

Principali effetti collaterali

Sistema nervoso centrale

• Violazione della termoregolazione
• disturbi extrapiramidali
• Sindrome neurolettica maligna
• Sonnolenza
• crisi epilettiche

Sistema cardiovascolare

• cambiamenti dell'ECG
• ipotensione ortostatica
• Tachicardia
• Tachicardia "piroettante"

Pelle

• Reazioni allergiche
• Aumento della sensibilità della pelle alla luce

Ghiandole endocrine

• Amenorrea
• Galattorrea
• disfunzione sessuale
• aumento di peso

Tratto gastrointestinale

• ittero colestatico
• Stipsi

Sistema sanguigno

• Agranulocitosi
• Leucopenia

Occhi

• Disturbo dell'accomodazione
• Retinite pigmentosa

Sistema urinario

• ritenzione urinaria

Sindromi extrapiramidali precoci

Le sindromi extrapiramidali precoci includono parkinsonismo, distonia e acatisia. [ 8 ] Si ritiene che i sintomi parkinsoniani (faccia a maschera, acinesia, tremore a riposo, rigidità) siano associati al blocco dei recettori della dopamina D2 nei gangli della base. Questi sintomi si verificano subito dopo l'inizio dell'assunzione di un neurolettico e, se non corretti, possono persistere a lungo. È importante distinguerli dai sintomi negativi esteriormente simili della schizofrenia, come alienazione emotiva, ottundimento degli affetti e apatia. Per correggere i sintomi parkinsoniani, viene prescritto un anticolinergico (ad esempio, benzotropina o triesifenidile), la dose di neurolettico viene ridotta o viene sostituita con un farmaco di nuova generazione.

La reazione distonica acuta si manifesta solitamente con contrazioni improvvise dei muscoli del viso, del collo o del tronco, come torcicollo, crisi oculogire o opistotono. Come il parkinsonismo, la reazione distonica acuta si verifica solitamente durante i primi giorni di trattamento. Di solito risponde bene alle iniezioni intramuscolari di difenidramina o benzotropina. La distonia tardiva di solito coinvolge i muscoli del collo e, a differenza della reazione distonica acuta, risponde meno bene agli anticolinergici.

L'acatisia è caratterizzata da una sensazione di irrequietezza interiore e dalla necessità di muoversi (ad esempio, camminare avanti e indietro) e di solito compare all'inizio del trattamento. Sebbene l'acatisia possa svilupparsi insieme ad altri disturbi extrapiramidali, spesso si manifesta isolatamente. [ 9 ] L'acatisia è difficile da tollerare per i pazienti e può essere la causa di comportamenti aggressivi o tentativi di suicidio.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Discinesia tardiva

La discinesia tardiva (TD) si manifesta con movimenti involontari che possono coinvolgere qualsiasi gruppo muscolare, ma più spesso i muscoli della lingua e della bocca. Nei primi 8 anni di trattamento con neurolettici, la TD si verifica in circa il 3-5% dei pazienti. È stato stabilito che il 20-25% dei pazienti giovani e di mezza età trattati con neurolettici tipici sviluppa almeno lievi manifestazioni di TD e la sua prevalenza è ancora più elevata negli individui anziani. La discinesia tardiva è solitamente una complicanza dell'uso a lungo termine di neurolettici tipici e la durata della terapia è il principale fattore di rischio per il suo sviluppo. Tuttavia, sono stati descritti casi in cui le manifestazioni di TD si sono verificate in pazienti non trattati per la schizofrenia. [ 22 ] La TD si sviluppa più spesso nelle donne anziane e nei pazienti con disturbi affettivi. Si presume che la TD sia causata da un aumento del numero di recettori della dopamina nello striato, sebbene anche il sistema GABAergico e altri sistemi neurotrasmettitoriali possano essere coinvolti nella sua patogenesi. La gravità della PD varia, ma nella maggior parte dei casi è lieve. Nei casi gravi, la PD può disabilitare il paziente ed è spesso irreversibile. [ 23 ]

Sebbene siano stati proposti numerosi agenti e metodi per il trattamento del PD, non esiste una terapia universalmente efficace per il PD. Si suggerisce che la vitamina E possa avere un effetto moderato in questa condizione. La misura più efficace per il PD è una riduzione della dose del neurolettico, ma ciò non è sempre possibile. Pertanto, un PD moderato o grave può servire come indicazione per il passaggio alla clozapina o a un altro neurolettico atipico. [ 24 ]

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna (SNM) è una rara complicanza potenzialmente letale della terapia neurolettica. È caratterizzata da rigidità muscolare, ipertermia, disfunzione autonomica e alterazioni dello stato mentale. La SNM è caratterizzata da leucocitosi e aumento dell'attività della creatinfosfochinasi (CPK) sierica. [ 25 ] Questa condizione può portare a rabdomiolisi e insufficienza renale acuta. I fattori di rischio per la SNM includono infezioni, disidratazione, esaurimento fisico, età infantile o avanzata e rapidi cambiamenti nella dose di neurolettici. L'incidenza della SNM è compresa tra lo 0,2% e il 3,2%. [ 26 ]

La patogenesi di questa sindrome non è chiara, ma si presume che si sviluppi a seguito di un blocco eccessivo dei recettori della dopamina e di una ridotta attività del sistema dopaminergico. La NMS dovrebbe essere differenziata dall'ictus, dalla catatonia febbrile e dall'ipertermia maligna. [ 27 ]

La sindrome neurolettica maligna è un'emergenza acuta che richiede il ricovero ospedaliero immediato e la terapia di sostituzione dei liquidi. Qualsiasi neurolettico attualmente somministrato al paziente deve essere interrotto. Gli agonisti della dopamina (ad esempio, bromocriptina), l'amantadina o i miorilassanti (ad esempio, dantrolene) possono essere utili in alcuni casi, ma la loro efficacia non è stata studiata sistematicamente. Un'adeguata idratazione e una terapia sintomatica sono fondamentali nel trattamento della SNM. Dopo la risoluzione di un episodio di SNM, la somministrazione di neurolettici non deve essere ripresa per almeno due settimane. Successivamente, può essere prescritto un neurolettico a bassa potenza o un farmaco di nuova generazione che ha meno probabilità di causare effetti collaterali extrapiramidali. [ 28 ] La dose del farmaco appena prescritto deve essere aumentata gradualmente, con un monitoraggio regolare dei segni vitali, della conta leucocitaria e dei livelli di CPK nel sangue.

Tossicità dei neurolettici tipici

I neurolettici tipici raramente causano complicazioni potenzialmente letali. Le manifestazioni di sovradosaggio dipendono principalmente dai loro effetti antiadrenergici e anticolinergici. Poiché i neurolettici hanno un forte effetto antiemetico, è consigliabile effettuare una lavanda gastrica per rimuovere il farmaco dall'organismo, piuttosto che prescrivere emetici. L'ipotensione arteriosa, di norma, è una conseguenza del blocco dei recettori alfa1-adrenergici e dovrebbe essere corretta somministrando dopamina e noradrenalina. In caso di aritmia cardiaca, è indicata la lidocaina. Il sovradosaggio di un neurolettico a lunga durata d'azione richiede il monitoraggio cardiaco per diversi giorni. [ 29 ]

Trattamento della schizofrenia con clozapina

La clozapina è una dibenzodiazepina sintetizzata per la prima volta nel 1959. Apparve sul mercato farmaceutico europeo negli anni '60 e fu quasi immediatamente riconosciuta come più efficace dei neurolettici tradizionali. Tuttavia, nel 1975, otto pazienti morirono in Finlandia a causa di complicazioni infettive causate dall'agranulocitosi indotta dalla clozapina.

Di conseguenza, l'uso della clozapina era limitato e veniva prescritta solo a singoli pazienti per i quali altri farmaci risultavano inefficaci. Il successo dell'uso della clozapina in questa categoria di pazienti ha spinto gli Stati Uniti a condurre uno studio multicentrico per determinare se la clozapina fosse più efficace dei neurolettici tipici nei pazienti resistenti al trattamento. Dopo aver ottenuto risultati positivi, la clozapina è stata approvata per l'uso negli Stati Uniti dalla FDA (Food and Drug Administration) nel 1990. Il farmaco è stato approvato per l'uso in caso di resistenza dei sintomi positivi ai neurolettici tipici o di intolleranza a questi ultimi. La clozapina è l'unico farmaco la cui superiorità rispetto ai neurolettici tipici nella schizofrenia resistente al trattamento è stata ampiamente dimostrata. Inoltre, allevia le manifestazioni di ostilità e aggressività, la discinesia tardiva e riduce il rischio di suicidio.

Meccanismo d'azione della clozapina

La clozapina modula l'attività di numerosi sistemi neurotrasmettitoriali. È un antagonista dei recettori dopaminergici D1 e D2. Tuttavia, a differenza dei neurolettici tipici, la clozapina ha la più alta affinità per i recettori EM e la sua affinità per i recettori D1 è maggiore rispetto a quella per i recettori D2. Inoltre, la clozapina è un potente bloccante del recettore della serotonina, con un'affinità per i recettori 5-HT2a superiore a quella per qualsiasi altro tipo di recettore dopaminergico. La clozapina blocca anche i recettori della serotonina 5-HT2Ca, 5-HT6 e 5-HT7, i recettori adrenergici alfa1 e alfa2, i recettori colinergici (sia nicotinici che muscarinici) e i recettori dell'istamina (H1). [ 30 ]

La clozapina differisce dai neurolettici tipici per diverse altre proprietà. Negli animali da laboratorio, la clozapina non causa catalessi, non blocca le stereotipie indotte da apomorfina o anfetamina e non aumenta i livelli sierici di prolattina né la sensibilità ai recettori dopaminergici. Inoltre, la clozapina blocca la depolarizzazione dei soli neuroni dopaminergici A10, il che è coerente con i dati ottenuti valutando l'aumento dell'espressione della proteina c-fos indotto dalla clozapina. La clozapina aumenta l'espressione di c-fos (un nuovo marcatore di attività cellulare) nel nucleo accumbens, nello striato ventrale, nella corteccia cingolata anteriore e nella corteccia prefrontale mediale. A differenza della clozapina, l'aloperidolo attiva l'espressione di c-fos nelle strutture innervate dai neuroni dopaminergici appartenenti al gruppo A9, come lo striato dorsale. Tuttavia, a tutt'oggi non è chiaro a quali proprietà farmacologiche la clozapina debba la sua elevata attività antipsicotica.

Effetti collaterali della clozapina

Nonostante la sua elevata efficacia, la clozapina viene usata con parsimonia a causa del rischio di alcuni effetti collaterali, sebbene per molti aspetti questo farmaco sia più sicuro di altri antipsicotici. Rispetto ai neurolettici tipici, la clozapina causa molto raramente complicanze extrapiramidali precoci o tardive. Parkinsonismo o acatisia si verificano raramente con la clozapina e non sono stati segnalati casi di reazione distonica acuta. Inoltre, la clozapina non sembra causare discinesia tardiva; sebbene siano stati segnalati diversi casi di questo tipo, la loro relazione con l'uso di clozapina rimane poco chiara. Inoltre, è stata notata una relazione tra l'uso diffuso del farmaco e una diminuzione dell'incidenza di discinesia tardiva. È stato anche dimostrato che la clozapina è utile nel trattamento della distonia tardiva e dell'acatisia grave. A causa del basso rischio di sindrome maligna da neurolettici, la clozapina dovrebbe essere considerata il farmaco di scelta nei pazienti che hanno precedentemente sperimentato questa complicanza. [ 31 ]

Tuttavia, durante l'uso di clozapina, sono possibili numerosi gravi effetti collaterali, il più pericoloso dei quali è l'agranulocitosi, che si verifica nello 0,25-1,0% dei pazienti. Il più delle volte, si sviluppa durante le prime 4-18 settimane di terapia, sebbene siano stati descritti casi in cui si è verificata anche dopo più di un anno dall'inizio del trattamento. L'agranulocitosi può svilupparsi rapidamente o gradualmente. Questa complicanza è più comune nelle donne anziane e nelle persone che assumono altri farmaci che possono sopprimere l'emopoiesi. Il meccanismo dell'agranulocitosi è sconosciuto, ma si presume che si sviluppi a seguito di effetti tossici diretti, di una reazione immunitaria o di un meccanismo combinato tossico-immunitario. Esistono dati non confermati su una possibile connessione tra l'aplotipo HLA e un aumento del rischio di agranulocitosi. [ 32 ] Inoltre, si presume che il metabolita della clozapina norclozapina abbia un effetto tossico sulle cellule del midollo osseo. Secondo le raccomandazioni sviluppate dalla FDA, è necessario il monitoraggio settimanale del livello di globuli bianchi durante la somministrazione del farmaco. Il rischio di agranulocitosi è maggiore durante i primi 6 mesi di trattamento, pertanto queste raccomandazioni potrebbero dover essere riviste per trattamenti a lungo termine. Ai pazienti non devono essere somministrati farmaci concomitanti che sopprimono la funzionalità del midollo osseo, come la carbamazepina. Se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 2000/mm³ ⁽ e la conta dei granulociti al di sotto di 1000/ ^mm³ ), la clozapina deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere ricoverato in un reparto di isolamento (per prevenire infezioni). Durante il ricovero, la conta dei globuli bianchi deve essere misurata almeno a giorni alterni. Il fattore stimolante le colonie di granulociti filgastrim può essere utilizzato per favorire la rigenerazione dei granulociti. I pazienti che sviluppano agranulocitosi non devono essere nuovamente trattati con clozapina. Non ci sono dati che suggeriscano un aumento del rischio di agranulocitosi dovuto all'influenza di altri farmaci nei pazienti con questa complicanza del trattamento con clozapina.

Altri importanti effetti collaterali che possono verificarsi con la clozapina includono sonnolenza, ipersalivazione e aumento di peso, che di solito è già elevato al momento della prescrizione della clozapina a causa della precedente terapia antipsicotica. [ 33 ], [ 34 ] Altri effetti collaterali che dovrebbero essere menzionati includono tachicardia, ipotensione ortostatica e crisi epilettiche. Il rischio di crisi epilettiche generalizzate con la clozapina è relativamente alto (fino al 10%); può anche indurre parossismi mioclonici e atonici. Le scosse miocloniche spesso precedono lo sviluppo di una crisi epilettica generalizzata. La probabilità di alterazioni elettroencefalografiche (EEG) e crisi epilettiche è dose-dipendente. Il rischio aumenta significativamente con dosi di clozapina superiori a 600 mg/die. Lo sviluppo di crisi epilettiche non è una controindicazione all'ulteriore utilizzo di clozapina, ma richiede una riduzione della dose alla metà dell'ultima dose libera da crisi. Inoltre, dovrebbe essere preso in considerazione l'uso di farmaci antiepilettici come l'acido valproico. La carbamazepina non deve essere utilizzata a causa del rischio di agranulocitosi.

Tossicità della clozapina

Il sovradosaggio di clozapina può causare depressione della coscienza fino allo sviluppo del coma, nonché sintomi associati all'azione colinolitica (tachicardia, delirio), crisi epilettiche, depressione respiratoria e disturbi extrapiramidali. L'assunzione di una dose superiore a 2500 mg può portare alla morte.

L'elevata efficacia della clozapina con un basso rischio di disturbi extrapiramidali ha spinto lo sviluppo di una nuova generazione di farmaci antipsicotici. Questi farmaci sono stati dotati di una o più proprietà farmacologiche - caratteristiche della clozapina - al fine di ottenere un agente altrettanto efficace, con il cui utilizzo sarebbe stato ridotto al minimo il rischio di disturbi extrapiramidali e agranulocitosi. Sebbene i nuovi neurolettici abbiano superato la clozapina in sicurezza, ad oggi non è stato possibile creare un farmaco che fosse efficace quanto la clozapina (Conley, 1997). La clozapina e i farmaci di nuova generazione sono definiti atipici, tenendo conto delle peculiarità della loro azione farmacologica e della rarità delle complicanze extrapiramidali. [ 35 ]

Manifestazioni del sovradosaggio di Clozapina

• Gravi disturbi extrapiramidali (inclusa distonia e grave rigidità muscolare), sonnolenza
• Midriasi, riduzione dei riflessi tendinei profondi
• Tachicardia (neurolettici a basso potenziale); ipotensione arteriosa (blocco dei recettori alfa-adrenergici in assenza di azione sui recettori beta-adrenergici)
• EEP onde diffuse lente a bassa ampiezza; crisi epilettiche (neurolettici a basso potenziale)
• Prolungamento dell'intervallo QT; tachicardia ventricolare atipica (torsione di punta) con blocco di conduzione secondario o fibrillazione ventricolare

Trattamento della schizofrenia con risperidone

Il risperidone è utilizzato dal 1994. Il risperidone è un derivato benzisossazolico con elevata affinità per i recettori 5-HT2a e dopaminergici D2, e blocca i recettori della serotonina in misura maggiore rispetto ai recettori dopaminergici. Inoltre, il risperidone blocca efficacemente i recettori alfa1-adrenergici e i recettori istaminergici H1, ma è meno attivo contro i recettori alfa2-adrenergici. Il farmaco non ha un effetto significativo sui recettori dopaminergici D1 e sui recettori colinergici. Come i neurolettici tipici, il risperidone blocca la depolarizzazione dei neuroni dopaminergici appartenenti sia al gruppo A9 che A10, e ad alte dosi causa catalessi e distonia muscolare negli animali da esperimento. [ 36 ]

Queste proprietà farmacologiche del risperidone si riflettono nello spettro degli effetti collaterali. Il rischio di sviluppare parkinsonismo è dose-dipendente: solitamente i sintomi parkinsoniani diventano pronunciati a una dose di almeno 10 mg/die. Sono stati segnalati casi di PD e SNM con il trattamento con risperidone, ma il rischio relativo di PD con questo farmaco (rispetto ai neurolettici tipici) non è chiaramente stabilito. Altri effetti collaterali includono nausea, vomito, agitazione, ansia, insonnia, sonnolenza, aumento dei livelli sierici di prolattina e aumento di peso. Tuttavia, nel complesso, il risperidone è relativamente ben tollerato. [ 37 ]

Il sovradosaggio può causare sonnolenza, crisi epilettiche, prolungamento dell'intervallo QT e allargamento del complesso QRS, ipotensione arteriosa e disturbi extrapiramidali. Sono stati descritti casi fatali causati da sovradosaggio di risperidone. [ 38 ]

Trattamento con olanzapina

L'olanzapina è utilizzata per il trattamento della schizofrenia dal 1996. In termini di spettro d'azione farmacologica, è molto simile alla clozapina: blocca efficacemente i recettori della dopamina (sia D1 che D2), così come quelli della serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), i recettori alfa1-adrenergici, i recettori istaminici (H1) e muscarinici (M1). Tuttavia, a differenza della clozapina, ha un effetto relativamente debole sui recettori della serotonina, così come sui recettori alfa2-adrenergici e su altri recettori colinergici. Come la clozapina, il risperidone e altri neurolettici atipici, l'olanzapina ha un'affinità maggiore per i recettori 5-HT2A rispetto ai recettori dopaminergici D2. Come la clozapina, blocca la depolarizzazione dei neuroni dopaminergici del gruppo A10, ma non del gruppo A9. La catalessi e la distonia negli animali da esperimento sono causate solo da dosi elevate del farmaco. [ 39 ]

Grazie alle sue proprietà farmacologiche, l'olanzapina, anche se utilizzata ad alte dosi, causa effetti collaterali extrapiramidali molto meno frequentemente rispetto ai neurolettici tipici. Inoltre, l'olanzapina non ha praticamente alcun effetto sui livelli di prolattina nel sangue e apparentemente non causa effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare, inclusa la tachicardia. Tuttavia, l'olanzapina può causare sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, stitichezza e moderato aumento di peso. [ 40 ]

Il sovradosaggio può provocare sedazione, effetti anticolinergici tossici (tra cui tachicardia e delirio), crisi epilettiche, ipotensione arteriosa e disturbi extrapiramidali. Attualmente non vi sono dati sufficienti per valutare il rischio di morte per sovradosaggio. [ 41 ]

Trattamento con quetiapina

La quetiapina blocca debolmente i recettori della dopamina D1 e D2, così come i recettori della serotonina 5-HT2a e 5-HT1c, ma la sua affinità per i recettori 5-HT2a è maggiore rispetto ai recettori della dopamina D2. Inoltre, è in grado di bloccare i recettori adrenergici alfa1 e alfa2, ma non mostra proprietà anticolinergiche. La quetiapina non porta all'attivazione di c-fos nello striato dorsale e, a dosi terapeutiche, non causa catalessi e distonia negli animali da esperimento. [ 42 ] Con la somministrazione di quetiapina non si verificano disturbi extrapiramidali significativi, inclusa l'acatisia. Tuttavia, può causare sonnolenza, mal di testa, aumento transitorio delle transaminasi epatiche e aumento di peso. La quetiapina non causa un aumento dei livelli plasmatici di prolattina. [ 43 ], [ 44 ]

Trattamento con ziprasidone

Ziprasidone ha un profilo d'azione farmacologica unico. Essendo un potente antagonista dei recettori 5-HT2a e dopaminergici D2, ziprasidone è anche un inibitore attivo della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Sebbene ziprasidone blocchi la depolarizzazione non solo dei neuroni dopaminergici A9 ma anche di quelli A10, negli animali da esperimento ad alte dosi è in grado di causare solo catalessi. Non sono stati osservati effetti collaterali extrapiramidali con la somministrazione di ziprasidone. [ 45 ]

Esistono diversi nuovi antipsicotici attualmente in fase iniziale di sviluppo. I farmaci di nuova generazione potrebbero avere un meccanismo d'azione diverso (ad esempio, potrebbero essere agonisti parziali della regione della glicina del complesso recettoriale NMDA) e potrebbero essere in grado di influenzare varie manifestazioni della schizofrenia, inclusi i sintomi negativi. [ 46 ], [ 47 ]

Trattamento del primo episodio psicotico

Una meta-analisi del 2010 ha rilevato che i tassi di recidiva erano inferiori nei pazienti che assumevano antipsicotici di seconda generazione rispetto a quelli che assumevano antipsicotici di prima generazione. Nei pazienti che manifestano un primo episodio psicotico o che non sono stati trattati per più di un anno, è consigliabile iniziare la terapia con un antipsicotico di nuova generazione. Attualmente, i farmaci di scelta includono risperidone, quetiapina e sertindolo. L'aggiornamento del PORT (Patients' Outcomes Study Group) del 2009 raccomandava antipsicotici di prima generazione a una dose equivalente a quella di clorpromazina 300-500 mg/die per un primo episodio e una dose iniziale di antipsicotici di seconda generazione pari alla metà del limite inferiore dell'intervallo di dose necessario per i pazienti con una storia di episodi multipli. Come importante eccezione, è stato osservato che la dose di quetiapina potrebbe dover essere aumentata a 400-500 mg/die. [ 48 ] Si raccomanda di prescrivere il risperidone a una dose di 1-4 mg una volta al giorno (prima di coricarsi), con una dose massima di 6 mg/die. Il trattamento con olanzapina deve essere iniziato a una dose di 10 mg una volta al giorno (prima di coricarsi), quindi aumentato a 20-25 mg/die nel corso di una settimana, se necessario. Il sertindolo è inizialmente prescritto a una dose di 12 mg una volta al giorno, quindi aumentato a 20-24 mg (tutte le dosi vengono assunte una volta prima di coricarsi). Il trattamento con quetiapina è iniziato a una dose di 75 mg, quindi aumentato a 150-300 mg due volte al giorno (la dose giornaliera è di 300-600 mg/die). Sulla base dei risultati della ricerca disponibili, l'olanzapina non è raccomandata come trattamento di prima linea negli adolescenti con diagnosi di schizofrenia a causa del rischio di aumento di peso e diabete. [ 49 ]

La fase iniziale del trattamento dura tre settimane. Se si ottiene una buona risposta al trattamento e non si verificano complicazioni, il farmaco viene continuato a una dose efficace per 6-12 mesi. [ 50 ] A questo punto, è necessario valutare la necessità di un'ulteriore terapia antipsicotica. Durante questo periodo, la diagnosi può essere chiarita nei casi di nuova insorgenza. Nella schizofrenia cronica, sarà molto probabilmente necessaria una terapia di mantenimento a lungo termine.

Se al paziente è stato precedentemente prescritto un neurolettico tipico efficace e ben tollerato, è necessario riprendere la terapia con questo farmaco. Tra i neurolettici tipici, l'aloperidolo (5-15 mg/die) e la flufenazina (4-15 mg/die) sono i più comunemente utilizzati; alle dosi indicate, di solito non causano effetti collaterali gravi. Ai pazienti che in precedenza hanno tratto beneficio da farmaci con un effetto antipsicotico più debole (ad esempio, perfenazina o clorpromazina) possono essere nuovamente prescritti gli stessi farmaci. A causa dell'elevato rischio di effetti collaterali extrapiramidali, i neurolettici tipici non sono attualmente considerati farmaci di prima scelta nei pazienti con schizofrenia di nuova diagnosi. [ 51 ]

Gli algoritmi di trattamento non menzionano la terapia elettroconvulsiva (TEC) nel primo episodio. Tuttavia, può essere considerata un'opzione terapeutica, soprattutto nei pazienti a rischio di autolesionismo o di altri. La TEC è utilizzata più spesso nei pazienti con "psicosi al primo episodio", che include possibile mania psicotica, rispetto ai pazienti con schizofrenia al primo episodio.[ 52 ]

Trattamento dell'agitazione e dell'insonnia

I pazienti spesso diventano agitati e ostili subito dopo il ricovero ospedaliero. L'agitazione può solitamente essere ridotta collocando il paziente in un ambiente calmo e controllato. Inoltre, il lorazepam (0,5-2 mg), che ha un effetto ansiolitico e ipnotico, può essere prescritto per calmare il paziente. [ 53 ] Il lorazepam viene solitamente utilizzato per un breve periodo, necessario per normalizzare il comportamento del paziente. La maggior parte dei pazienti risponde favorevolmente a un ambiente calmo e misurato; il lorazepam è necessario solo per 1-2 giorni. Se le benzodiazepine a breve durata d'azione sono controindicate, vengono utilizzati neurolettici a dosi relativamente elevate per sopprimere l'agitazione, come l'aloperidolo (1-5 mg per via orale o 1-2 mg per via intramuscolare) o il droperidolo (1-2 mg per via intramuscolare). Questi farmaci devono essere considerati farmaci di riserva a causa della possibilità di sviluppare disturbi extrapiramidali, inclusa la distonia. Il droperidolo deve essere somministrato solo in presenza di condizioni tali da consentire la correzione d'urgenza di una possibile disfunzione cardiovascolare, poiché questo farmaco, sebbene raro, può causare un collasso potenzialmente letale. Come il lorazepam, questi farmaci sono prescritti per un periodo limitato (i primi 1-2 giorni di ospedalizzazione).

La seconda complicanza di un episodio psicotico acuto che spesso richiede una correzione è il disturbo del sonno. Il farmaco di scelta in questo caso sono anche le benzodiazepine (ad esempio il lorazepam). Se controindicate, si può ricorrere alla difenidramina o al cloralio idrato come sonniferi. L'uso di sonniferi dovrebbe inoltre essere limitato nel tempo, poiché la normalizzazione del sonno si verifica solitamente entro 1-2 settimane dall'esordio di un episodio psicotico acuto. [ 54 ], [ 55 ]

Trattamento dei disturbi extrapiramidali

I disturbi extrapiramidali rappresentano una delle complicanze più gravi della terapia neurolettica. Possono essere rappresentati da sintomi di parkinsonismo, acatisia e distonia, che compaiono rapidamente o gradualmente. [ 56 ] Quando si utilizzano neurolettici di nuova generazione, la probabilità di sviluppare parkinsonismo farmaco-indotto è ridotta al minimo. Tuttavia, solo la clozapina, essendo un farmaco antipsicotico efficace, non causa quasi mai parkinsonismo. Ciononostante, a causa del rischio di agranulocitosi, non è raccomandato il suo utilizzo come farmaco di prima scelta. Altri neurolettici atipici (risperidone, olanzapina, sertindolo e quetiapina), sebbene causino disturbi extrapiramidali meno frequentemente dei neurolettici tipici, possono comunque causare parkinsonismo, soprattutto a dosi elevate. Pertanto, quando si utilizzano questi farmaci, è importante non superare le dosi solitamente raccomandate e monitorare regolarmente le condizioni dei pazienti.

Uno dei vantaggi più importanti dei neurolettici atipici è che i sintomi del parkinsonismo indotto da farmaci possono essere eliminati riducendo la dose del farmaco senza sacrificare l'effetto antipsicotico. [ 57 ] Se i sintomi crescenti del parkinsonismo limitano significativamente la vita del paziente, allora dovrebbero essere prescritti farmaci antiparkinsoniani ad azione rapida, come la difenidramina o la benzotropina, per correggerli. Il loro uso riduce anche la probabilità di sviluppare una reazione distonica acuta. Tuttavia, il metodo principale per correggere i sintomi del parkinsonismo in un paziente che assume un neurolettico atipico è quello di ridurre la dose del farmaco e il farmaco antiparkinsoniano viene prescritto solo per un periodo di tempo limitato. [ 58 ]

Il parkinsonismo che si sviluppa durante l'assunzione di neurolettici tipici è solitamente più pronunciato e persistente. Il metodo principale per correggerlo è anche una riduzione della dose del neurolettico, che nella maggior parte dei casi produce l'effetto desiderato. Un farmaco antiparkinsoniano può essere utile, ma, se possibile, dovrebbe essere usato solo in situazioni acute. Se si è sviluppato parkinsonismo o un altro effetto collaterale extrapiramidale durante l'assunzione prolungata di un neurolettico tipico e non diminuisce con la riduzione della dose, allora si deve assumere un neurolettico atipico. [ 59 ] Se si è sviluppato parkinsonismo persistente durante l'assunzione di un neurolettico atipico, allora si deve assumere un altro farmaco dello stesso gruppo. Se queste misure sono inefficaci, può essere prescritta la clozapina.

Trattamento dell'acatisia

L'acatisia può associarsi ad altre sindromi extrapiramidali. L'acatisia è causata sia da neurolettici atipici che tipici. Questa complicanza viene corretta riducendo la dose di neurolettico e prescrivendo in aggiunta beta-bloccanti. In alcuni casi, è necessario sostituire il farmaco con un neurolettico di un'altra classe. La clozapina può ridurre l'acatisia resistente ad altri metodi terapeutici.

• Raccomandazione (Livello D) Per ridurre il rischio di sviluppare acatisia acuta, i medici dovrebbero evitare di aumentare rapidamente la dose di farmaci antipsicotici.
• Raccomandazione (Livello D) I medici dovrebbero prendere in considerazione la riduzione della dose nei pazienti con acatisia persistente che ricevono una dose stabile di farmaci antipsicotici, dato il potenziale rischio di peggioramento clinico del disturbo mentale.
• Raccomandazione (Livello D) Nel valutare i rischi e i benefici dell'uso di antipsicotici combinati in un paziente, i medici devono tenere conto del rischio aumentato di acatisia e della mancanza di prove dell'efficacia clinica di questa strategia.
• Raccomandazione: (Livello D) Se viene prescritta una politerapia antipsicotica e si osserva un'acatisia persistente e clinicamente significativa, i medici dovrebbero tentare di ottenere una terapia mono-antipsicotica riducendo gradualmente e interrompendo uno degli antipsicotici o passando a un altro antipsicotico se ciò può essere ottenuto senza deterioramento clinico.[ 60 ]

Trattamento di mantenimento della schizofrenia

La maggior parte delle linee guida attuali per la psicosi al primo episodio raccomandano di continuare la terapia farmacologica antipsicotica per un periodo di tempo dopo la remissione del primo episodio di psicosi per prevenire le ricadute; ad esempio, le Linee guida cliniche australiane per la psicosi precoce affermano che il trattamento antipsicotico può essere continuato per 12 mesi o più, e le linee guida del National Institute for Health and Care Excellence, Psicosi degli adulti e schizofrenia: trattamento e gestione, affermano: "Informare il paziente che esiste un alto rischio di ricaduta se interrompe l'assunzione dei farmaci nei prossimi 1-2 anni". [ 61 ] Una volta che i sintomi si sono risolti e il paziente si è stabilizzato, viene somministrata una terapia di mantenimento a lungo termine per prevenire il peggioramento dei sintomi o la ricaduta. Il trattamento in questa fase è solitamente fornito in regime ambulatoriale, quindi è importante ridurre al minimo gli effetti collaterali e garantire l'aderenza alle raccomandazioni terapeutiche. La qualità della vita e il rapporto costo-efficacia sono di particolare importanza durante questa fase del trattamento. Il raggiungimento di questi obiettivi è possibile solo con un'efficace riabilitazione psicosociale combinata con la farmacoterapia. [ 62 ]

La terapia antipsicotica a lungo termine è da tempo riconosciuta come l'approccio più ottimale per il trattamento della maggior parte dei pazienti con schizofrenia. Studi controllati dimostrano che le riacutizzazioni si verificano tre volte meno frequentemente con i neurolettici rispetto al placebo. Dosi elevate di neurolettici (equivalenti a 600-1200 mg di clorpromazina) sono state utilizzate per la terapia di mantenimento per molti anni. Sullo sfondo di questo approccio, la frequenza di ricadute e ricoveri ospedalieri negli anni '60-'80 è diminuita, ma è rimasta piuttosto significativa. Sono stati fatti tentativi per aumentare l'efficacia del trattamento prescrivendo dosi molto elevate. Tuttavia, studi controllati non hanno mostrato alcun vantaggio di questa tattica. Inoltre, quando si prescrivono dosi elevate, la frequenza di discinesia tardiva è aumentata e la volontà dei pazienti di collaborare (aderenza) è diminuita. [ 63 ]

Per migliorare l'aderenza terapeutica, sono state introdotte formulazioni depot a lunga durata d'azione di flufenazina e aloperidolo, in cui il principio attivo è legato al decanoato lipidico. Le formulazioni vengono somministrate per via intramuscolare. Una singola iniezione fornisce livelli ematici stabili del farmaco per 4 settimane. Negli studi clinici, le formulazioni depot hanno fornito un tasso più elevato di prevenzione delle ricadute rispetto agli agenti orali (Davis et al., 1993). Di conseguenza, molti esperti ritengono che le formulazioni depot siano sottoutilizzate negli Stati Uniti. [ 64 ]

È stato dimostrato che se la dose di neurolettico supera il valore equivalente a 375 mg di clorpromazina, l'efficacia della terapia di mantenimento non aumenta. Allo stesso tempo, in circa la metà dei pazienti, la dose minima efficace è equivalente a circa 50-150 mg di clorpromazina. Secondo le raccomandazioni moderne, la dose di mantenimento standard dovrebbe essere equivalente a 300-600 mg di clorpromazina.

Nell'ultimo decennio, sono stati testati diversi metodi per modificare il rapporto rischio-efficacia della terapia di mantenimento in una direzione più favorevole. Si è scoperto che con una significativa riduzione della dose di mantenimento è possibile ridurre il rischio di effetti collaterali, aumentare la compliance e, allo stesso tempo, mantenere l'effetto terapeutico per la maggior parte dei parametri. I risultati di questi studi hanno suscitato ampio interesse e hanno portato a cambiamenti nella pratica terapeutica. Con l'uso a lungo termine di un neurolettico a una dose pari al 10% di quella standard, la frequenza delle riacutizzazioni è aumentata, ma il grado di adattamento sociale del paziente è risultato maggiore e il rischio di effetti collaterali è risultato inferiore. Prescrivendo una dose pari al 20% di quella standard, anche la frequenza delle riacutizzazioni è risultata maggiore, ma meno pronunciata. Inoltre, queste riacutizzazioni potevano essere trattate ambulatorialmente, prescrivendo anche la somministrazione orale del farmaco. Allo stesso tempo, altre manifestazioni della malattia, inclusi i sintomi negativi, sono state ridotte.

Risultati simili sono stati ottenuti quando i pazienti non hanno ricevuto il trattamento di mantenimento e la terapia antipsicotica intensiva è stata iniziata solo ai primi sintomi di ricaduta. Tuttavia, questo schema si è rivelato più gravoso sia per i pazienti che per gli psichiatri, e i suoi risultati non sono stati generalmente convincenti come quelli della terapia di mantenimento a basso dosaggio. Uno studio che ha confrontato direttamente l'efficacia della terapia di mantenimento a dosaggio standard e a basso dosaggio con la terapia somministrata solo all'insorgenza dei sintomi ha mostrato che con l'uso continuativo di un basso dosaggio, la dose totale del farmaco (durante il periodo di studio) era inferiore e la frequenza delle ricadute dei sintomi psicotici era inferiore rispetto al trattamento delle sole riacutizzazioni. Tuttavia, entrambi questi schemi hanno ridotto l'impatto degli antipsicotici sul paziente e la gravità dei sintomi negativi rispetto alla terapia di mantenimento a dosaggio standard. Tuttavia, alla fine del periodo di studio di due anni, il tasso di ricadute nei gruppi di trattamento alternativo era superiore rispetto ai pazienti sottoposti a terapia di mantenimento a dosaggio standard, ma non vi erano differenze significative nella gravità dei sintomi psicotici.

I dati forniti ci permettono di formulare le seguenti raccomandazioni.

1. Per la maggior parte dei pazienti, la terapia di mantenimento a lungo termine con dosi costanti di neurolettici è ottimale.
2. Le dosi dei neurolettici tipici dovrebbero essere significativamente inferiori a quelle precedentemente utilizzate (600-1000 mg di clorpromazina). Attualmente, è comune utilizzare dosi di 200-400 mg e, in molti pazienti, dosi di 150-300 mg (in equivalente di clorpromazina) sono efficaci.
3. I preparati depot migliorano l'aderenza terapeutica dei pazienti che accettano questo tipo di trattamento. La maggiore esperienza con la terapia di mantenimento a basso dosaggio è stata ottenuta utilizzando preparati depot. Se è possibile un'osservazione regolare dei pazienti, si somministrano 12,5 mg di flufenazina decanoato una volta ogni 2-3 settimane e 25-50 mg di aloperidolo decanoato una volta ogni 4 settimane, e 25-75 mg di resperidone (consta) una volta ogni 2 settimane. Queste dosi forniscono l'effetto necessario nella maggior parte dei pazienti. In caso di esacerbazione periodica della psicosi, può essere prescritto un neurolettico aggiuntivo per via orale per diverse settimane.
4. Nei pazienti che rifiutano l'uso prolungato di neurolettici, così come nei casi di remissione prolungata dopo un singolo episodio psicotico, la terapia viene effettuata solo durante la fase di esacerbazione.
5. Gli effetti collaterali persistenti sono un'indicazione per la riduzione della dose.
6. La comparsa dei primi sintomi di discinesia tardiva è indicazione alla sospensione della terapia di mantenimento (con ripresa della somministrazione di neurolettici solo in caso di riacutizzazione della psicosi), alla riduzione significativa della dose di neurolettico o alla sua sostituzione con clozapina.

Queste raccomandazioni potrebbero essere riviste dopo la disponibilità dei risultati degli studi sulla terapia di mantenimento con neurolettici di nuova generazione. Esistono già informazioni sulla maggiore efficacia della clozapina nella prevenzione delle riacutizzazioni nei pazienti cronici resistenti ai neurolettici tipici. Il rischio relativo di effetti collaterali extrapiramidali ci consente di prevedere che i pazienti seguiranno meglio le raccomandazioni del medico, aumentando così l'efficacia del trattamento. Tuttavia, per quanto riguarda i neurolettici di nuova generazione, non è ancora chiaro se la riduzione del loro dosaggio consenta di ottimizzare il rapporto rischio-efficacia. D'altra parte, è importante confrontare i risultati della terapia di mantenimento con neurolettici atipici e basse dosi di neurolettici tipici. Il trattamento con risperidone alla dose di 4 mg/die presenterà indubbi vantaggi rispetto alla prescrizione di aloperidolo alla dose di 15-20 mg/die. Tuttavia, non è ancora chiaro se questi vantaggi verrebbero mantenuti se il confronto venisse effettuato con aloperidolo alla dose di 4-6 mg/die o flufenazina decanoato alla dose di 12,5 mg una volta ogni tre settimane. La scelta del farmaco implica senza dubbio anche il rapporto costo-efficacia.

Resistenza al trattamento nella schizofrenia

La schizofrenia resistente al trattamento, ovvero la persistenza di sintomi positivi nonostante ≥2 studi che hanno dimostrato un dosaggio e una durata adeguati di farmaci antipsicotici con aderenza documentata, rappresenta un grave problema clinico con manifestazioni eterogenee. La risposta parziale o inadeguata al trattamento rappresenta uno dei problemi più complessi nella farmacoterapia della schizofrenia. In passato, la resistenza al trattamento veniva superata variando il dosaggio del farmaco o prescrivendo farmaci aggiuntivi come litio, anticonvulsivanti o benzodiazepine. Con l'avvento della clozapina, i neurolettici di nuova generazione sono diventati più ampiamente utilizzati nel trattamento di questi pazienti. Ciò è dovuto al fatto che i neurolettici atipici sono più efficaci o causano significativamente meno effetti collaterali rispetto ai farmaci tradizionali.

La resistenza al trattamento è intesa come la persistenza dei sintomi psicotici (percezione distorta della realtà e comportamento disorganizzato) e dei disturbi associati, nonostante un'adeguata farmacoterapia. [ 65 ]

Neurolettici tipici

I neurolettici tipici sono da tempo i farmaci di scelta per il trattamento della schizofrenia. Sono considerati equivalenti in termini di efficacia. Solo uno degli oltre 100 studi comparativi ha riscontrato differenze di efficacia. In studi controllati, meno del 5% dei pazienti resistenti a uno dei neurolettici tipici è riuscito a raggiungere il successo sostituendolo con un altro farmaco tradizionale. La scelta del farmaco è stata guidata principalmente dal desiderio di ridurre il rischio di effetti collaterali e di poterne variare la dose. Agenti ad alta potenza come l'aloperidolo e la flufenazina hanno maggiori probabilità di causare effetti collaterali extrapiramidali, ma meno probabilità di causare sonnolenza e ipotensione ortostatica rispetto ad agenti a bassa potenza come la clorpromazina e la tioridazina. L'aloperidolo e la flufenazina sono gli unici neurolettici disponibili come preparazioni depot per somministrazione parenterale. Migliorano la compliance e talvolta ottengono un effetto più pronunciato. [ 66 ]

La scelta del neurolettico per un determinato paziente dipende dall'efficacia e dalla tollerabilità dei farmaci prescritti in precedenza. In assenza di miglioramenti clinici dopo tre settimane di trattamento, è necessario verificare se il paziente sta seguendo il regime terapeutico prescritto misurando i livelli del farmaco nel sangue. Se il paziente assume il farmaco regolarmente, in assenza di miglioramenti evidenti dopo 4-8 settimane, è necessario valutare la possibilità di cambiare il farmaco.

Antipsicotici atipici

Quando i neurolettici tipici sono inefficaci, i neurolettici atipici diventano i farmaci di scelta. Di questo gruppo, quattro farmaci sono i più comunemente utilizzati: clozapina, risperidone, olanzapina e quetiapina. [ 67 ]

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Clozapina

È raccomandato per l'uso quando i neurolettici tipici non riescono a ottenere l'effetto desiderato, a causa della scarsa efficacia del farmaco o di gravi effetti collaterali. La clozapina rimane l'unico farmaco la cui capacità di superare la resistenza al trattamento nella schizofrenia, stabilita secondo criteri rigorosi, è considerata comprovata.

Nonostante la significativa efficacia clinica della clozapina, il suo utilizzo non migliora l'adattamento sociale né riduce i costi di assistenza in tutti i pazienti, soprattutto nel primo anno di terapia. Ciò può essere in parte spiegato dal fatto che la clozapina viene solitamente prescritta a pazienti difficili da trattare e che trascorrono lunghi periodi in ospedali psichiatrici. Inoltre, è utilizzata da un numero limitato di psichiatri abituati a lavorare con questo farmaco. Altri studi dimostrano che il trattamento a lungo termine con clozapina è economicamente vantaggioso.

La strategia ottimale per l'uso della clozapina è un aumento graduale della dose. L'effetto può essere ottenuto con una dose di 200-600 mg/die. Solo se il farmaco è ben tollerato, la dose può essere aumentata oltre i 600 mg/die. Si sconsiglia di aumentare la dose di clozapina in caso di comparsa di scosse miocloniche, che possono essere un segno premonitore di crisi epilettiche. Nei pazienti che rispondono alla clozapina, il miglioramento si verifica solitamente entro 8 settimane dal raggiungimento della dose ottimale.

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Risperidone

Il risperidone sopprime efficacemente i sintomi positivi della schizofrenia. Inoltre, quando il farmaco viene prescritto a una dose fino a 6 mg/die, il rischio di sviluppare disturbi extrapiramidali non è superiore a quello del placebo. Tuttavia, a una dose pari o superiore a 10 mg/die, il farmaco causa disturbi extrapiramidali, e questo effetto collaterale è dose-dipendente. Pertanto, dosi basse ed elevate di risperidone possono avere effetti clinici diversi. Non vi sono prove che dosi elevate di risperidone (8 mg/die e oltre) siano più efficaci, quindi per la maggior parte dei pazienti, una dose compresa tra 2 e 6 mg/die è considerata ottimale.

Sebbene vi siano prove che il risperidone sia più efficace dell'aloperidolo, rimane da chiarire se sia superiore agli antipsicotici convenzionali nella schizofrenia resistente al trattamento, definita secondo criteri chiari. Sebbene siano stati segnalati casi di miglioramento del risperidone in pazienti precedentemente resistenti al trattamento, questi studi sono stati in aperto o retrospettivi e non sono stati controllati.

Uno di questi studi ha rilevato che il risperidone era efficace quanto la clozapina nel trattamento del dolore cronico. Tuttavia, lo studio non ha stratificato i pazienti in base alla loro resistenza alla terapia e non era sufficientemente ampio per confrontare adeguatamente l'efficacia dei due farmaci.

È ampiamente riconosciuto che il risperidone sia inefficace nei pazienti resistenti alla clozapina. Tuttavia, esistono segnalazioni della sua capacità di migliorare la qualità della vita e ridurre la durata dell'ospedalizzazione nei pazienti resistenti al trattamento. Poiché il risperidone è significativamente più sicuro della clozapina ed è meglio tollerato rispetto ai tipici antipsicotici, il risperidone è raccomandato per i pazienti resistenti al trattamento prima di passare alla clozapina.

Olanzapina

È simile alla clozapina nella sua azione farmacologica ed è efficace nella schizofrenia trattabile con neurolettici. Causa disturbi extrapiramidali meno frequentemente rispetto ai neurolettici tipici e l'acatisia si verifica con la stessa frequenza durante il trattamento con il farmaco rispetto al placebo. In uno studio clinico aperto, l'olanzapina si è dimostrata efficace in alcuni pazienti significativamente resistenti alla terapia antipsicotica. Tuttavia, questo risultato non ha potuto essere confermato in uno studio in doppio cieco; è stata osservata solo una riduzione dell'ansia e della depressione. Alla dose più efficace (15-25 mg/die), l'olanzapina è significativamente meglio tollerata della clorpromazina. L'olanzapina può essere prescritta a pazienti resistenti ai neurolettici tipici, ma è improbabile che migliori significativamente le condizioni dei pazienti resistenti al risperidone.

Quetiapina

Ha un'affinità maggiore per i recettori della serotonina (5-HT1A) rispetto a quelli della dopamina. È un neurolettico con attività relativamente bassa. Raggiunge l'effetto massimo a una dose di 300-450 mg/die, come la clozapina. Il farmaco è più sicuro dei neurolettici tipici e la probabilità di sviluppare disturbi extrapiramidali (inclusa l'acatisia) con il suo utilizzo non è superiore a quella del placebo.

Nel trattamento di pazienti resistenti alla terapia, occorre tenere presenti i seguenti punti.

1. La resistenza alla terapia è determinata dalla presenza di disturbi psicotici persistenti o di altre manifestazioni psicopatologiche difficili da trattare.
2. La resistenza al trattamento è uno spettro di condizioni e i pazienti completamente resistenti (refrattari) al trattamento costituiscono la parte più grave di questo spettro.
3. La clozapina è il farmaco antipsicotico più efficace nei pazienti resistenti al trattamento.
4. Sebbene gli antipsicotici di nuova generazione siano più sicuri della clozapina e degli antipsicotici tipici, la loro efficacia nei pazienti resistenti al trattamento non è stata ancora determinata in modo definitivo.

Trattamento della schizofrenia con metodi alternativi

Se il trattamento tradizionale per la schizofrenia non ha successo, è necessario ricorrere a terapie alternative. Queste includono farmaci adiuvanti, reserpina e terapia elettroconvulsivante (TEC). Poiché l'efficacia di questi metodi non può essere considerata dimostrata, possono essere utilizzati solo in determinate situazioni.

Preparati di litio

L'aggiunta di litio consente ad alcuni pazienti con schizofrenia di superare la resistenza al trattamento. Un ciclo di prova di 4 settimane è sufficiente per valutare l'efficacia del litio. Sebbene il litio sia più efficace nei pazienti con disturbi affettivi, il suo utilizzo produce risultati positivi anche in altre categorie di pazienti. Secondo alcuni dati, il litio riduce l'ostilità nei pazienti resistenti e può essere particolarmente utile in caso di agitazione. [ 82 ]

Sebbene studi sul litio (come adiuvante) in pazienti con schizofrenia resistente al trattamento abbiano mostrato risultati positivi, questi sono stati condotti su piccoli gruppi di pazienti. Pertanto, l'efficacia del litio non può essere considerata dimostrata. Si raccomanda cautela nell'uso del litio in combinazione con un neurolettico tipico o con la clozapina, a causa del rischio di delirio ed encefalopatia.

Anticonvulsivanti

Carbamazepina e acido valproico sono efficaci nel disturbo bipolare affettivo con manifestazioni psicotiche. Tuttavia, vengono spesso utilizzati come adiuvanti nella schizofrenia. Diversi studi controllati hanno dimostrato l'indubbia efficacia della carbamazepina come adiuvante nei pazienti con schizofrenia, ma questi studi includevano un numero limitato di pazienti. I cambiamenti positivi sono stati generalmente moderati e hanno riguardato maggiormente aree come il comportamento e l'adattamento sociale. La carbamazepina non può essere considerata un'alternativa ai neurolettici, poiché non è in grado di prevenire le ricadute della schizofrenia.

La carbamazepina deve essere usata con cautela perché può causare disorientamento, atassia e agranulocitosi. Inoltre, la carbamazepina può ridurre la concentrazione di aloperidolo nel sangue di circa il 50%. A causa del rischio di epatite tossica, si raccomanda cautela anche nella prescrizione di acido valproico.

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Benzodiazepine

Esistono diverse segnalazioni sull'uso delle benzodiazepine come adiuvante nella schizofrenia resistente al trattamento. I risultati sono contrastanti: alcuni studi in doppio cieco hanno dimostrato un effetto positivo delle benzodiazepine, mentre altri ne hanno dimostrato l'inefficacia. Poiché irritabilità e ansia sono comuni nei pazienti con schizofrenia, non sorprende che le benzodiazepine vengano spesso prescritte a questi pazienti. Tuttavia, è necessario prestare cautela nella prescrizione di questi farmaci, poiché il loro uso può comportare sonnolenza persistente, affaticamento, atassia, tossicodipendenza e disinibizione comportamentale. Inoltre, le benzodiazepine possono potenziare l'effetto tossico della clozapina. Gli ansiolitici nella schizofrenia sono utilizzati principalmente per alleviare l'agitazione o trattare i sintomi prodromici (sintomi precoci di ricaduta) nei pazienti che rifiutano di assumere neurolettici.

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Antidepressivi

Molti pazienti con schizofrenia manifestano depressione durante l'episodio acuto e sono spesso demoralizzati durante la fase cronica. I neurolettici possono peggiorare i sintomi depressivi. In passato, gli antidepressivi venivano raramente utilizzati nella schizofrenia per timore che potessero scatenare una psicosi. Questo è probabilmente improbabile. In generale, gli antidepressivi sono solo moderatamente efficaci nella maggior parte dei pazienti con schizofrenia e non invertono la demoralizzazione. Tuttavia, ai pazienti con depressione persistente o con un episodio depressivo che si verifica separatamente da disturbi psicotici, si dovrebbe somministrare la dose minima efficace di antidepressivi. È stato dimostrato che la clozapina ha un effetto positivo sull'umore depresso e riduce il rischio di suicidio.

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Altri trattamenti per la schizofrenia

Sebbene diversi studi negli ultimi anni abbiano dimostrato gli effetti benefici dei beta-bloccanti e della reserpina nella schizofrenia resistente al trattamento, non sono stati condotti studi clinici controllati su questi farmaci utilizzando i criteri diagnostici attuali. Pertanto, vi sono scarse prove che la terapia a lungo termine con entrambi i farmaci sia efficace.

Non esistono inoltre studi controllati sulla TEC nella schizofrenia resistente al trattamento. Prima dell'introduzione della clozapina, diversi studi sulla TEC hanno dimostrato la sua efficacia nei pazienti resistenti ai farmaci, sebbene l'effetto fosse maggiore nei pazienti con una storia clinica più breve. Due studi aperti hanno dimostrato che la TEC può avere un certo beneficio nei pazienti resistenti alla clozapina. Tuttavia, la durata dell'effetto e l'efficacia a lungo termine della TEC non sono state riportate.

Per aumentare l'efficacia della terapia farmacologica antipsicotica, è opportuno seguire i seguenti principi.

1. Definizione precisa dell'obiettivo terapeutico: i sintomi che il trattamento mirerà a correggere. I neurolettici sono più efficaci nel trattamento dei sintomi positivi della schizofrenia, che includono allucinazioni, deliri, disturbi del pensiero e comportamenti inappropriati. I farmaci di nuova generazione possono anche influenzare i sintomi negativi, come l'isolamento sociale, il ritiro sociale e l'ottundimento affettivo, soprattutto se causati dai neurolettici tipici. La clozapina è particolarmente efficace nel trattamento di pazienti ostili e aggressivi affetti da psicosi. La scelta dell'obiettivo terapeutico consente una valutazione più accurata dell'efficacia del farmaco.
2. L'efficacia di un neurolettico può essere valutata solo dopo che è stato prescritto in dosi ottimali per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Questa regola è particolarmente importante da seguire prima di includere farmaci ausiliari nel regime terapeutico. In caso contrario, potrebbero sorgere successivamente difficoltà insormontabili nella selezione della terapia ottimale. I neurolettici tipici vengono spesso prescritti a dosi troppo elevate, il che influisce negativamente sull'efficacia del trattamento (anche nella psicosi acuta) a causa degli effetti collaterali e della scarsa compliance del paziente.
3. È importante tenere presente che la causa di un'apparente resistenza al trattamento può essere una scarsa tolleranza al farmaco o la mancata aderenza al regime terapeutico (non-compliance). Un supporto sociale inadeguato o la mancanza di assistenza psicosociale possono dare origine a una apparente resistenza al trattamento. Pertanto, prima di riconoscere un particolare farmaco come inefficace, è necessario escludere questi fattori. Sebbene l'intervallo di dose terapeutica per la maggior parte dei neurolettici non sia stabilito con precisione, la misurazione della concentrazione del farmaco nel sangue può essere utile, in quanto aiuta a verificare se il paziente assume il farmaco regolarmente.
4. È necessario valutare accuratamente l'efficacia della monoterapia con un farmaco specifico prima di passare a una combinazione di farmaci. Il medico spesso cerca (a volte sotto pressione esterna) di selezionare un trattamento che liberi rapidamente il paziente da tutte le sue manifestazioni psicopatologiche. Tuttavia, è opportuno ricordare che la capacità di migliorare l'efficacia della terapia neurolettica non è stata dimostrata per nessuno dei mezzi ausiliari. Ostilità, irritabilità, insonnia e isolamento possono essere una conseguenza della psicosi e possono regredire solo sullo sfondo di una terapia antipsicotica efficace.
5. La scelta del farmaco viene effettuata tenendo conto del rischio di effetti collaterali extrapiramidali. I neurolettici di nuova generazione sono efficaci a dosi che non causano complicanze extrapiramidali nella maggior parte dei pazienti. Ciò consente di evitare gli effetti collaterali persistenti che sono la causa della scarsa efficacia del trattamento.
6. È importante mantenere un atteggiamento terapeutico positivo. Ogni anno la scelta di farmaci antipsicotici si amplia. È fondamentale mantenere viva la convinzione del paziente che anche con la malattia mentale più grave si troverà una cura efficace.
7. È necessario prestare la massima attenzione ai fattori socio-psicologici, proteggere il paziente dallo stress, promuovere un'adeguata comprensione da parte del paziente e della sua famiglia della natura della malattia: ciò aumenta significativamente l'efficacia del trattamento.

Gli antipsicotici atipici hanno un meccanismo d'azione diverso rispetto ai farmaci tipici, pertanto i medici dovrebbero sfruttare al massimo le caratteristiche specifiche di azione dei diversi gruppi di farmaci quando cercano di aiutare i pazienti resistenti alla terapia. La clozapina è attualmente l'unico farmaco in grado di superare la resistenza terapeutica. L'efficacia di altri farmaci di nuova generazione nel trattamento della schizofrenia resistente alla terapia dovrebbe essere determinata in studi ben progettati, in doppio cieco, con rigorosi criteri di selezione dei pazienti.

Eliminare i sintomi negativi della schizofrenia

Sebbene la maggior parte dei casi di resistenza al trattamento si concentri sulla persistenza dei sintomi positivi, si sta riconoscendo sempre di più l'importanza dei problemi associati alla persistenza dei sintomi negativi. La clozapina e altri antipsicotici di nuova generazione (risperidone, olanzapina, quetiapina) hanno dimostrato di essere più efficaci nel ridurre i sintomi negativi rispetto agli antipsicotici convenzionali in studi in doppio cieco. Tuttavia, non è ancora chiaro se questi farmaci agiscano direttamente sui sintomi negativi primari della schizofrenia o se questo effetto sia dovuto all'alleviamento di altri sintomi.

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Trattamento delle condizioni comorbide

Depressione

Molti pazienti con schizofrenia trattati con antipsicotici tipici sviluppano sintomi persistenti di depressione dopo la riacutizzazione. In questi casi, è necessario cercare di identificare effetti collaterali extrapiramidali nel paziente, valutare la gravità dei sintomi negativi e l'efficacia del trattamento. Se si escludono queste cause di umore depresso, viene diagnosticata una "depressione postpsicotica" e vengono prescritti antidepressivi. I farmaci di scelta in questi casi sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), poiché, a differenza degli antidepressivi triciclici, sono privi di azione colinolitica, il che può complicare il recupero e la cura del paziente. Inoltre, in caso di sovradosaggio di SSRI, il rischio di esito fatale è inferiore rispetto agli antidepressivi tradizionali.

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Dipendenza

Molti pazienti con schizofrenia cronica o psicosi simil-schizofreniche sviluppano dipendenza da droghe. Questi pazienti devono essere riconosciuti e trattati tempestivamente. Il programma in 12 passi è efficace per molti di loro. È importante combinarlo con farmaci antipsicotici che aiutano a mantenere la remissione nei pazienti. Poiché l'abuso di droghe aumenta il rischio di sviluppare discinesia tardiva, a questi pazienti dovrebbero essere prescritti neurolettici atipici, ove possibile.

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Polidipsia psicogena

I pazienti con psicosi croniche soffrono spesso di polidipsia psicogena. Questo disturbo sembra insorgere secondariamente a una disfunzione dei meccanismi cerebrali che sopprimono la sete ed è spesso resistente alla terapia comportamentale. La polidipsia psicogena è una complicanza potenzialmente pericolosa, in quanto può portare a disfunzioni renali e cardiache. In questo caso, il farmaco di scelta è un neurolettico con minima azione anticolinergica, come risperidone o sertindolo. Se questo non è efficace, può essere prescritta la clozapina, che può essere utile nella polidipsia psicogena cronica, riducendo da un lato i sintomi psicotici e dall'altro il consumo di acqua.

Mancata osservanza da parte del paziente delle prescrizioni del medico (inadempienza del paziente)

I pazienti che soffrono di schizofrenia e psicosi simil-schizofreniche da lungo tempo possono avere difficoltà a seguire le prescrizioni del medico. Poiché molti di loro non sono in grado di valutare adeguatamente la propria condizione, spesso smettono di seguire le prescrizioni mediche nel tempo. Le ragioni della mancata osservanza delle prescrizioni possono essere gli effetti collaterali e l'assenza di un effetto evidente del trattamento per il paziente. Se si sospetta che il paziente abbia interrotto il regime terapeutico, è necessario sottoporlo a un esame obiettivo approfondito per rilevare anche minime manifestazioni di disturbi extrapiramidali e acatisia. Spesso questi sintomi, appena percettibili durante l'esame obiettivo, possono disturbare notevolmente il paziente. La loro terapia attiva aumenta significativamente l'aderenza alla terapia. Per evitare lo sviluppo di disturbi extrapiramidali, può essere necessario un attento aggiustamento del dosaggio del neurolettico, che consenta di mantenere l'effetto antipsicotico, riducendo al minimo gli effetti collaterali. Tra i farmaci di nuova generazione, il rischio più basso di complicanze extrapiramidali, oltre alla clozapina, è tipico di sertindolo e quetiapina. Olanzapina e risperidone possono causare disturbi extrapiramidali (sebbene in misura minore rispetto ai neurolettici tipici), che richiedono un monitoraggio regolare delle condizioni del paziente. In particolare, la probabilità di sviluppare complicanze extrapiramidali durante l'uso di risperidone diventa significativa se la dose supera gli 8 mg/die.

Se i pazienti non seguono le raccomandazioni nonostante l'assenza di effetti collaterali, si raccomanda di prescrivere un farmaco depot. Attualmente, vengono utilizzati due di questi farmaci: aloperidolo decanoato e flufenazina decanoato. L'aloperidolo decanoato viene prescritto a una dose di 25-100 mg per via intramuscolare una volta ogni 4 settimane. Sebbene il trattamento venga talvolta iniziato con una dose più elevata, il farmaco è meglio tollerato se la dose non supera i 100 mg. La flufenazina decanoato viene prescritta a una dose di 25-50 mg per via intramuscolare una volta ogni 3-4 settimane. Quando si utilizzano farmaci depot, è necessario esaminare attentamente il paziente per eventuali disturbi extrapiramidali e cercare di individuare la dose minima efficace (Schooler, 1996).

Effetti collaterali persistenti

Se il paziente sviluppa bradicinesia persistente o rigidità muscolare, la dose di neurolettico è probabilmente troppo elevata e deve essere ridotta. Se i sintomi persistono dopo la riduzione della dose, il farmaco assunto dal paziente deve essere sostituito con un neurolettico di una classe diversa. Se il paziente è in trattamento con un neurolettico tipico, si raccomanda di passare a uno dei farmaci atipici. La bradicinesia e la rigidità muscolare possono regredire entro pochi mesi dalla sospensione del neurolettico tipico, poiché il farmaco continua a essere rilasciato lentamente dal "deposito". Pertanto, è importante spiegare al paziente che, dopo il passaggio a un nuovo farmaco, il miglioramento è atteso solo dopo diverse settimane.

Allo stesso modo, se l'acatisia persiste, si dovrebbe tentare di ridurre la dose del neurolettico assunto, ma prima di tutto, accertarsi che non superi la dose minima efficace. Se l'acatisia persiste, può essere utile aggiungere propranololo o un altro beta-bloccante. A volte è opportuno passare a un farmaco antipsicotico di una classe diversa, anche passando da un neurolettico atipico a un altro. Se l'acatisia non può essere corretta in questo modo, è consigliabile prescrivere la clozapina.

I pazienti che assumono neurolettici spesso manifestano problemi nella sfera sessuale, ad esempio mancanza di lubrificazione o impotenza. Le donne possono manifestare amenorrea o dismenorrea; gli uomini, così come le donne, possono manifestare galattorrea, indolenzimento e gonfiore delle ghiandole mammarie. La riduzione dell'erezione, la lubrificazione alterata e i rapporti sessuali dolorosi possono anche essere spiegati dall'assunzione di farmaci con spiccata attività colinolitica: queste complicazioni possono essere affrontate riducendo il dosaggio o prescrivendo un farmaco con attività colinolitica minima. Anche i farmaci con spiccate proprietà di blocco adrenergico possono causare disturbi nella sfera sessuale. Pertanto, sono stati segnalati disturbi dell'eiaculazione durante il trattamento con tioridazina; probabilmente, lo stesso può essere causato da altri neurolettici. In questi casi, è indicata anche una riduzione del dosaggio del farmaco e, se questa misura si rivela inefficace, un cambio di farmaco. Gonfiore e dolorabilità delle ghiandole mammarie, irregolarità mestruali possono essere associati a un aumento dei livelli di prolattina, causato dall'assunzione di un neurolettico che blocca efficacemente i recettori della dopamina. Tali complicazioni si osservano sia con l'uso di neurolettici tipici, in particolare quelli ad alto potenziale, sia con l'uso di risperidone. Sebbene in questo caso una riduzione del dosaggio del farmaco possa essere d'aiuto, spesso è necessario passare a un farmaco di una classe diversa.