Trattamento dell'osteoartrite: i condroprotettori

Solfato di glucosamina

In quanto componente naturale della cartilagine articolare, il solfato di glucosamina (un derivato solfatato dell'amminomonosaccaride naturale glucosamina) è stato utilizzato per la prima volta oltre 20 anni fa come mezzo per stimolare i processi riparativi nei pazienti affetti da osteoartrite. Il solfato di glucosamina presenta una buona biodisponibilità se assunto per via orale e un profilo farmacocinetico favorevole all'osteoartrite, inclusa l'affinità per la cartilagine articolare. In condizioni in vivo, la glucosamina viene sintetizzata dai condrociti a partire dal glucosio in presenza di glutammina. La glucosamina viene quindi utilizzata dai condrociti per sintetizzare glicosamminoglicani e proteoglicani.

La glucosamina svolge un ruolo importante nei processi biochimici che avvengono nella cartilagine articolare, poiché forma le catene polisaccaridiche dei principali glicosaminoglicani del liquido sinoviale e della matrice cartilaginea.

Effetti farmacodinamici del solfato di glucosamina

Azione	Dati di ricerca
Anabolizzanti	La glucosamina è un substrato essenziale per la sintesi dei glicosaminoglicani e dei proteoglicani (Vidal at Plana RR et al. 1978) Stimola la sintesi di proteoglicani da parte di colture di condrociti umani (Bassleer C. et al., 1998) aumenta l'espressione dei geni dei proteoglicani nei condrociti umani (Piperno M. et al., 2000)
Anti-catabolic	Inibisce l'azione di enzimi catabolici come la stromelisina, la collagenasi, la fosfolipasi A2 e l'aggrechinasi (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Promuove l'adesione dei condrociti alla fibronectina (Piperno M. et al., 1998)
Antinfiammatorio	Inibisce la formazione di radicali superossido (Setnikar I. et al., 1991) Inibisce l'attività degli enzimi lisosomiali (Setnikar I. et al., 1991) Inibisce la sintesi indotta di MO (Shikman AR et al., 1999) Riduce i livelli di IL-1R nel liquido sinoviale (Pelletier JP et al., 1999) Non inibisce la sintesi delle prostaglandine (Setnikar I. et al., 1991)

In uno studio controllato, W. Noack et al. (1994) hanno osservato che l'efficacia del trattamento di quattro settimane con solfato di glucosamina alla dose di 1500 mg/die (n=126) superava significativamente quella del placebo (n=126). L'effetto del trattamento è diventato evidente dopo 2 settimane di terapia e, successivamente, per 2 settimane, i sintomi dell'osteoartrite hanno continuato ad attenuarsi. Il numero di effetti collaterali nel gruppo principale non era statisticamente diverso da quello del gruppo placebo.

H. Muller-Fasbender et al. (1994), in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, hanno riscontrato che l'efficacia di una terapia di quattro settimane con solfato di glucosamina alla dose di 1500 mg/die (n=100) era equivalente a quella dell'ibuprofene alla dose di 1200 mg/die (n=99) in pazienti con gonartrosi. Il solfato di glucosamina si è dimostrato inferiore all'ibuprofene nella velocità di insorgenza dell'effetto (2 settimane dopo l'inizio della terapia), ma si è dimostrato significativamente superiore in termini di sicurezza (6% di effetti collaterali nel gruppo trattato con solfato di glucosamina e 35% nel gruppo trattato con ibuprofene; p<0,001). L'interruzione prematura del trattamento è stata registrata nell'1% dei pazienti trattati con solfato di glucosamina e nel 7% dei pazienti trattati con ibuprofene (p=0,035).

Anche il trattamento di sei settimane di pazienti affetti da osteoartrite delle articolazioni del ginocchio mediante somministrazione intramuscolare del farmaco (n ⁵ = 79, 400 mg 2 volte a settimana) si è dimostrato più efficace del placebo (n = 76), secondo uno studio randomizzato in doppio cieco.

L'obiettivo dello studio di GX Qui et al. (1998) era confrontare gli effetti del solfato di glucosamina e dell'ibuprofene sui sintomi dell'artrosi del ginocchio. Per 4 settimane, 88 pazienti hanno ricevuto solfato di glucosamina alla dose di 1500 mg/die e 90 pazienti hanno ricevuto ibuprofene alla dose di 1200 mg/die, seguiti da un periodo di osservazione di 2 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento. Gli autori hanno riscontrato che l'efficacia del solfato di glucosamina era equivalente a quella dell'ibuprofene e che l'effetto si è mantenuto per 2 settimane dopo la fine del trattamento con solfato di glucosamina.

JY Reginster et al. (2001) hanno studiato l'effetto del solfato di glucosamina alla dose di 1500 mg/die (n=106) sulla progressione delle alterazioni strutturali delle articolazioni e sui sintomi dell'osteoartrite in pazienti con gonartrosi rispetto al placebo (n=106) dopo tre anni di trattamento. Nel gruppo placebo, la progressione del restringimento dello spazio articolare è stata osservata a una velocità media di 0,1 mm all'anno, mentre nei pazienti trattati con solfato di glucosamina non è stata notata alcuna progressione del restringimento dello spazio articolare. Pertanto, al termine dei 3 anni di terapia, l'altezza media e minima dello spazio articolare nei pazienti trattati con solfato di glucosamina era significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo (rispettivamente p=0,043 e p=0,003).

In media, negli studi clinici controllati a breve termine, gli effetti collaterali durante il trattamento con glucosamina solfato sono stati osservati nel 15% dei casi; gli effetti collaterali sono stati registrati nei gruppi placebo con circa la stessa frequenza. Gli effetti collaterali della terapia con glucosamina solfato sono stati generalmente transitori, lievi e si sono manifestati come sensazione di fastidio e dolore allo stomaco, stitichezza, diarrea, flatulenza, nausea. Le reazioni di ipersensibilità (prurito cutaneo, eritema) sono state rare e, molto rare, mal di testa, disturbi della vista e perdita di capelli.

Solfato di condroitina

Il condroitin solfato è un glicosaminoglicano localizzato nella matrice extracellulare della cartilagine articolare. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che, se assunto per via orale, è ben assorbito e si trova in elevate concentrazioni nel liquido sinoviale. Studi in vitro hanno dimostrato che il condroitin solfato ha attività antinfiammatoria, principalmente sulla componente cellulare dell'infiammazione, stimola la sintesi di acido ialuronico e proteoglicani e inibisce l'azione degli enzimi proteolitici.

V. Mazieres et al. (1996) in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco hanno studiato l'efficacia e la tollerabilità del condroitin solfato in 120 pazienti con osteoartrite delle articolazioni del ginocchio e dell'anca. I pazienti hanno assunto condroitin solfato o placebo per 3 mesi, 4 capsule al giorno, seguite da una fase di osservazione di 2 mesi, durante la quale sono stati valutati i risultati a distanza. Il criterio principale di efficacia era il fabbisogno di FANS, espresso in equivalenti di diclofenac (mg). Al termine del trattamento di 3 mesi, i pazienti che assumevano condroitin solfato necessitavano di un numero significativamente inferiore di FANS rispetto ai pazienti trattati con placebo e durante il periodo di osservazione la dose media giornaliera di FANS ha continuato a diminuire. L'analisi dei criteri di efficacia secondari (VAS, indice di Lequesne, valutazione complessiva dell'efficacia da parte del medico e dei pazienti) ha inoltre dimostrato un vantaggio statisticamente significativo del farmaco in studio rispetto al placebo. La tollerabilità del solfato di condroitina è stata paragonabile a quella del placebo: sono stati registrati effetti collaterali in 7 pazienti del gruppo di controllo (gastralgia, stitichezza, diarrea, edema palpebrale) e in 10 pazienti del gruppo di controllo (gastralgia, nausea, diarrea, sonnolenza, secchezza della mucosa orale).

Un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha confrontato l'efficacia e la tollerabilità di due regimi posologici di condroitin solfato (1200 mg/die una volta o in 3 dosi) in pazienti con osteoartrite del ginocchio (stadi I-III di Kellgren e Lawrence). I pazienti trattati con condroitin solfato hanno mostrato una significativa riduzione dell'indice di Lequesne e della VAS (p < 0,01), mentre nel gruppo placebo si è osservata solo una significativa variazione positiva della VAS (p < 0,05) e una tendenza insignificante alla riduzione dell'indice di Lequesne (p > 0,05). La tollerabilità del condroitin solfato è stata soddisfacente e paragonabile a quella del placebo (effetti collaterali sono stati osservati in 16 degli 83 pazienti trattati con condroitin solfato e in 12 dei 44 pazienti trattati con placebo).

Nella pubblicazione di L. Bucsi e G. Poor (1998) sono stati riassunti i risultati di uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 6 mesi, sull'efficacia e la tollerabilità del condroitin solfato alla dose di 800 mg/die in 80 pazienti con osteoartrite delle articolazioni del ginocchio (stadi I-III secondo Kellgren e Lawrence), condotto in due centri. Secondo i dati VAS, è stata osservata una lenta diminuzione dell'intensità del dolore nel gruppo trattato con condroitin solfato durante lo studio (del 23% dopo 1 mese, del 36% dopo 3 mesi, del 43% entro la fine del trattamento), mentre è stata osservata una diminuzione insignificante dell'indicatore rispetto al placebo (del 12% dopo 1 mese, del 7% dopo 3 mesi e del 3% entro la fine dello studio). Dinamiche simili sono state osservate per l'indice di Lequesne. La tollerabilità del condroitin solfato e del placebo è risultata la stessa.

D. Uebelhart et al. (1998) in uno studio pilota randomizzato in doppio cieco controllato con placebo hanno studiato l'effetto del solfato di condroitina (800 mg/die per 1 anno) sulla progressione dell'osteoartrite delle articolazioni del ginocchio in 42 pazienti. L'analisi digitale automatica delle radiografie delle articolazioni del ginocchio eseguite prima e dopo il trattamento ha mostrato che nei pazienti trattati con solfato di condroitina si è osservata una stabilizzazione dell'altezza dello spazio articolare nella regione mediale del TFO dell'articolazione del ginocchio, mentre nel gruppo placebo si è osservato un significativo restringimento dello spazio articolare.

In Ucraina è registrato un farmaco di questo gruppo, Structum (Pierre Fabre Medicament, Francia). Contiene solfato di condroitina ottenuto dal tessuto cartilagineo di uccelli (due isomeri, condroitina-4 e 6-solfato). Numerosi studi hanno dimostrato che Structum sopprime i processi catabolici nella cartilagine: inibisce la sintesi delle metalloproteasi della matrice collagenasi e aggrekenasi, inibisce l'apoptosi dei condrociti, sopprime la sintesi di anticorpi contro il collagene e attiva processi anabolici: aumenta la sintesi di proteoglicani e collagene in vitro, stimola la sintesi di acido ialuronico. Tutti questi dati indicano il potenziale effetto "condromodificante" del solfato di condroitina.

Structum ripristina l'integrità meccanica e l'elasticità della matrice cartilaginea e agisce come una sorta di lubrificante per le superfici articolari. Clinicamente, questo si manifesta in un significativo miglioramento della mobilità articolare, un'efficace riduzione della gravità della sindrome dolorosa e una riduzione della necessità di FANS.

La dose giornaliera è di 1 g (1 capsula 2 volte al giorno). Il ciclo iniziale raccomandato per ottenere un effetto terapeutico stabile è di 6 mesi, mentre la durata dell'effetto post-trattamento varia dai 3 ai 5 mesi.

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Preparati di acido ialuronico e ialuronato di sodio

I preparati a base di acido ialuronico e ialuronato di sodio sono agenti antiartrosi ad azione lenta che contengono acido ialuronico o il suo sale sodico, un polisaccaride, un componente naturale della cartilagine articolare. L'acido ialuronico è un fattore naturale che partecipa al trofismo della cartilagine articolare.

L'acido ialuronico e il suo sale sodico sono stati oggetto di numerosi studi su pazienti affetti da osteoartrite, dove i FANS o i GCS per somministrazione intra-articolare fungevano da farmaci di riferimento.

Confrontando le iniezioni intra-articolari di acido ialuronico e metilprednisolone in pazienti con osteoartrite, è stata rilevata un'efficacia altrettanto elevata nel controllo dei sintomi dell'osteoartrite. È stata osservata una remissione più prolungata dei sintomi dell'OA dopo il trattamento con acido ialuronico rispetto all'uso di GCS. G. Leardini et al. (1987) hanno raccomandato l'acido ialuronico come alternativa al GCS per le iniezioni intra-articolari.

Attualmente, l'atteggiamento nei confronti dei preparati a base di acido ialuronico è ambiguo. Esistono dati che indicano che l'effetto delle sue iniezioni intra-articolari è dato dalla somma degli effetti del placebo e dell'artrocentesi, che viene sempre eseguita prima dell'iniezione. Inoltre, JR Kirwan, E. Rankin (1997) e GN Smith et al. (1998) hanno scoperto l'effetto dannoso dell'acido ialuronico sulle condizioni della cartilagine articolare negli animali.

Secondo KD Brandt (2002), i risultati contraddittori degli studi clinici sull'acido ialuronico dipendono in parte dall'introduzione imprecisa del farmaco nella cavità articolare. Pertanto, secondo A. Johns et al. (1997), solo nel 66% dei casi il metilprednisolone depot è stato introdotto correttamente nella cavità articolare del ginocchio, mentre l'efficacia del trattamento è correlata alla precisione di introduzione nella cavità articolare. La precisione di introduzione del farmaco nella cavità articolare aumenta con l'aspirazione preliminare del fluido. Inoltre, i risultati contraddittori degli studi clinici sull'uso di preparati a base di acido ialuronico potrebbero essere dovuti al fatto che per la loro produzione vengono utilizzati polisaccaridi di diverso peso molecolare e di diversa origine.

L'uso di iniezioni intra-articolari di acido ialuronico è raccomandato nei pazienti in cui altri tipi di trattamento risultano inefficaci o causano effetti collaterali che richiedono l'interruzione del trattamento.

Diacereina

La diacereina è un derivato antrachinonico in grado di inibire la produzione di IL-1, IL-6, TNF-α e LIF in vitro, riducendo il numero di recettori dell'attivatore del plasminogeno su sinovociti e condrociti, inibendo così la conversione del plasminogeno in plasmina e riducendo la formazione di ossido nitrico. Grazie a questi effetti, la diacereina riduce la produzione di metalloproteasi collagenasi e stromelisina e inibisce il rilascio di enzimi lisosomiali come beta-glucuronidasi, elastasi e mieloperossidasi. Allo stesso tempo, il farmaco stimola la sintesi di proteoglicani, glicosamminoglicani e acido ialuronico. Nella modellazione sperimentale dell'osteoartrosi negli animali in vivo, la diacereina riduce efficacemente l'infiammazione e il danno alla cartilagine articolare senza influenzare la sintesi di PG.

La diacereina è considerata un farmaco sintomatico ad azione lenta per il trattamento dell'osteoartrite (SYSADOA), poiché l'effetto analgesico si manifesta dopo 2-4 settimane di trattamento, raggiunge il massimo dopo 4-6 settimane e persiste per diversi mesi dopo la fine della terapia. Nelle prime 2-3 settimane di trattamento, se necessario, la terapia con diacereina può essere associata a FANS o ai cosiddetti analgesici semplici. In concomitanza con il trattamento con diacereina si osservano i seguenti effetti collaterali:

• feci molli (nel 7% dei casi) durante i primi giorni di terapia, che nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente,
• diarrea, dolore nella regione epigastrica (nel 3-5% dei casi),
• nausea, vomito (in < 1% dei casi).

Come stabilito in uno studio prospettico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con osteoartrite dell'anca, la diacereina alla dose di 100 mg/die non si è dimostrata inferiore in efficacia al tenoxicam (80 mg/die) e significativamente superiore al placebo. Allo stesso tempo, la combinazione di diacereina e tenoxicam si è rivelata significativamente più efficace della monoterapia con diacereina o tenoxicam. L'effetto analgesico della diacereina si è manifestato entro la fine della prima settimana di trattamento, mentre l'efficacia del tenoxicam è stata registrata già nei primi giorni di terapia. Nei pazienti trattati con diacereina, è stata osservata una lieve diarrea nel 37% dei casi.

Secondo R. Marcolongo et al. (1988), la diacereina ha un effetto sintomatico equivalente a quello del naprossene, l'effetto ottenuto persisteva per 2 mesi dopo la fine della terapia con diacereina, mentre nel gruppo dei pazienti trattati con naprossene tale fenomeno non è stato osservato.

M. Lesquesne et al. (1998) hanno scoperto che la necessità di FANS nei pazienti con osteoartrite delle articolazioni del ginocchio e dell'anca durante il trattamento con diacereina era statisticamente significativamente inferiore rispetto al trattamento con placebo.

G. Bianchi-Porro et al. (1991) hanno osservato danni alla mucosa gastrica e/o duodenale nel 50% dei pazienti trattati con naprossene (750 mg/die) e nel 10% dei pazienti trattati con diacereina (100 mg/die). Il farmaco non è registrato in Ucraina.

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Insaponificabili di avocado e soia

I composti insaponificabili di avocado e soia vengono estratti rispettivamente da avocado e soia in un rapporto di 1:2. Studi in vitro hanno dimostrato che sono in grado di inibire l'IL-1 e stimolare la sintesi di collagene in colture di condrociti umani, inibire la produzione di stromelisina, IL-6, IL-8, PGE2 e collagenasi indotta da IL-1 _. L'efficacia clinica dei composti insaponificabili di avocado e soia in pazienti con osteoartrite delle articolazioni del ginocchio e dell'anca è stata dimostrata in due studi randomizzati controllati con placebo. Dopo 6 mesi di trattamento, sono state osservate dinamiche positive statisticamente significative nei pazienti con valutazione visiva visiva (VAS), indice di Leken e una riduzione della necessità di FANS. Questi farmaci non sono attualmente registrati in Ucraina.

Altri trattamenti per l'osteoartrite

BV Christensen et al. (1992) in uno studio controllato hanno riscontrato una significativa riduzione del dolore e una diminuzione della dose giornaliera di analgesici in associazione all'agopuntura in pazienti con osteoartrite in preparazione ad artroplastica (7 pazienti su 42 hanno rifiutato l'intervento). In diversi paesi, i rimedi omeopatici e naturopatici vengono utilizzati nel trattamento dell'osteoartrite. Negli ultimi anni, sul mercato farmaceutico ucraino sono comparsi i cosiddetti preparati biologici complessi, contenenti estratti di cartilagine ialina, dischi intervertebrali, cordone ombelicale, embrioni, placenta suina, estratti vegetali, vitamine, microelementi, la cui produzione si basa sui principi dell'omeopatia (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T.

Alflutop

Alflutop è un estratto sterile di organismi marini ed è composto da aminoacidi, peptidi, glucidi e microelementi: ioni sodio, potassio, magnesio, ferro, rame e zinco. Secondo dati sperimentali, il farmaco ha una capacità unica di stimolare simultaneamente la sintesi di acido ialuronico e bloccare l'attività della ialuronidasi.

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