Tricopolidistrofia di Menkes

La tricopolidistrofia di Menkes (malattia dei capelli crespi, OMIM 309400) è stata descritta per la prima volta da J.H. Menkes nel 1962. L'incidenza della malattia è di 1:114.000-1:250.000 neonati. È ereditata recessivamente e legata al cromosoma X. Il gene è localizzato sul cromosoma Xql3.3. A seguito di una mutazione genetica, si sviluppa un deficit dell'ATPasi, l'enzima che trasporta i cationi attraverso la membrana. Si ritiene che la funzione di questa proteina sia quella di trasferire il rame dalla cellula all'ambiente extracellulare. L'alterazione del metabolismo di questo elemento e del suo trasporto porta a una carenza di enzimi contenenti rame: lisil ossidasi, citocromo ossidasi, tirosinasi, monoamino ossidasi, acido assorbico ossidasi, superossido dismutasi, dopamina beta-idrossilasi, nonché a una diminuzione della ceruloplasmina nel sangue. La patogenesi è associata a un ridotto assorbimento di rame nell'intestino, bassi livelli nel sangue, nelle cellule epatiche e nel cervello, ma a un aumento della sua quantità nella mucosa intestinale, nella milza, nei reni, nei muscoli, nei linfociti e nei fibroblasti. L'eccesso di rame è associato all'azione della proteina metallotionene, presente in grandi quantità nelle cellule. La carenza di molti enzimi porta allo sviluppo di vari disturbi:

• interruzione della sintesi delle fibre di collagene ed elastina;
• rottura della struttura della superficie interna dei vasi sanguigni;
• interruzione dei processi di mineralizzazione del tessuto osseo;
• aumento della fragilità, dell'arricciamento e della depigmentazione dei capelli;
• disturbi della respirazione dei tessuti;
• un aumento della L-DOPA nel sangue e nel liquido cerebrospinale e disturbi del metabolismo dei neurotrasmettitori.

Alcuni autori suggeriscono che il difetto di questa malattia riguardi la proteina legata allo zinco che induce la sintesi del metallotionene, mentre il disturbo del metabolismo del rame sarebbe secondario.

La malattia di Menkes è una malattia geneticamente eterogenea.

Sintomi della tricopolidistrofia di Menkes. Quasi la metà dei pazienti con sindrome di Menkes è nata prematura. La malattia si manifesta nella maggior parte dei casi precocemente, fin dai primi giorni di vita. Si sviluppa ipotermia, il bambino rifiuta di mangiare e aumenta di peso in modo irregolare. Successivamente, si aggiungono convulsioni e mioclono dei muscoli facciali e degli arti, resistenti al trattamento anticonvulsivante. Il bambino perde la capacità di tenere la testa, il tono muscolare diminuisce, sostituito da distonia e paresi spastica. Si osserva un forte ritardo nello sviluppo neuropsichico. Un segno caratteristico è l'alterazione dei capelli: radi, duri, fragili e contorti (pilli torti). Anche la pelle soffre: aumento dell'elasticità, secchezza, pallore. Il bambino a volte assume la forma di un "cherubino" - ipomimico, con un dorso nasale abbassato. La vista è ridotta a causa dell'atrofia parziale dei nervi ottici. Microcisti della retina possono essere rilevate nel fondo oculare. Alterazioni del sistema scheletrico possono manifestarsi con fratture ripetute degli arti. Disturbi dell'apparato genitourinario: nefrolitiasi, malformazioni (diverticolo vescicale, idronefrosi, idrouretere). In alcuni pazienti si riscontrano microanomalie (micrognazia, palato alto).

La malattia è progressiva. I pazienti di solito muoiono tra il 1° e il 3° anno di vita per complicazioni settiche o emorragie subdurali.

Nelle forme atipiche la malattia si manifesta tardivamente, ma è più lieve e l'aspettativa di vita dei pazienti è di 13,5 anni.

La sindrome di Menkes è stata descritta anche nelle donne, ma in questi casi è solitamente associata alla sindrome di Shereshevsky-Turner. Le donne portatrici del gene della sindrome di Menkes spesso non presentano segni della malattia, ma il 40% di loro presenta capelli crespi e ricci.

I dati EEG rivelano alterazioni parossistiche multifocali o ipsaritmia.

I risultati della TC o della RM rivelano atrofia del tessuto cerebrale e cerebellare, diminuzione della densità delle aree della sostanza bianca del cervello, presenza di ematomi subdurali, allargamento della scissura di Silvio e pachigiria.

L'esame radiografico delle ossa tubulari rivela un ispessimento dello strato corticale, alterazioni nelle zone metafisarie e una reazione periostale difisaria.

Microscopia dei capelli: torsione lungo l'asse longitudinale (pilli torti), cambiamento di calibro (monilethrix), aumento della fragilità (tricorressi nodosa).

L'esame morfologico del cervello rivela aree di degenerazione della materia grigia con perdita di neuroni e gliosi, soprattutto nel cervelletto. La microscopia elettronica rivela un aumento del numero di mitocondri, una variazione delle loro dimensioni e la presenza di corpi elettron-densi al loro interno. Nella materia bianca si osserva una degenerazione assonale. Nella cute e nel rivestimento interno dei vasi sanguigni si osserva una frammentazione delle fibre elastiche.

Nel tessuto muscolare si riduce l'attività degli enzimi mitocondriali dei complessi 1 e 4 della catena respiratoria.