Tumori delle cellule germinali

I tumori delle cellule germinali sono neoplasie che si sviluppano dalle cellule germinali primarie dell'embrione umano, da cui normalmente si formano spermatozoi e ovuli.

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Epidemiologia

I tumori a cellule germinali sono considerati rari: rappresentano il 3% di tutti i tumori maligni registrati nell'infanzia. Allo stesso tempo, nel primo anno di vita, teratomi e teratoblastomi rappresentano il 20% di tutte le neoplasie registrate. La loro frequenza è di 1 caso ogni 26.000-34.000 nati. Il secondo picco di incidenza si osserva negli adolescenti di età compresa tra 15 e 19 anni.

A causa della migrazione delle cellule germinali, i tumori delle cellule germinali si sviluppano non solo nelle gonadi, ma anche in altri organi e tessuti del feto e del bambino.

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Frequenza dei tumori delle cellule germinali di varie localizzazioni

• Regione sacrococcigea - 42
• Mediastino - 7
• Spazio retroperitoneale - 4
• Testicolo - 9
• Ovaia - 24
• Area della ghiandola pineale - 6
• Altre aree - 6

In questo articolo verranno trattati solo i tumori germinali extracranici.

Istogenesi dei tumori delle cellule germinali

I tumori a cellule germinali si sviluppano da cellule germinali pluripotenti. Originano nell'endoderma del sacco vitellino e da lì migrano normalmente lungo l'intestino posteriore verso la cresta urogenitale sulla parete addominale posteriore, dove diventano parte delle gonadi in via di sviluppo. A seconda di dove si fermano lungo il percorso di migrazione, le cellule germinali embrionali possono dare origine alla crescita tumorale in una o nell'altra area lungo la linea mediana del corpo. Pertanto, i tumori a cellule germinali si trovano in varie parti del corpo e possono avere localizzazioni gonadiche ed extragonadiche.

Poiché durante l'embriogenesi le cellule germinali nella parte caudale della cresta urogenitale persistono più a lungo rispetto alla testa, i teratomi e i teratoblastomi si trovano più spesso nella regione pelvica, nella regione sacrococcigea e nello spazio retroperitoneale che nel mediastino, nella regione del collo e nella regione intracranica.

I tumori a cellule germinali originano da una cellula germinale plurilocante e possono quindi essere costituiti da derivati di tutti e tre i foglietti germinali. Di conseguenza, possono contenere tessuti non tipici della sede anatomica in cui si origina il tumore.

Il tipo di tumore che si sviluppa dipende dalla via di migrazione e dal grado di maturità delle cellule ectopiche.

Classificazione istologica

Istologicamente, i tumori a cellule germinali si dividono in germinomi e tumori non a cellule germinali. Questi ultimi includono teratomi, tumori del sacco vitellino, tumori embrionali, coriocarcinomi e tumori a cellule germinali misti.

• I germinomi sono tumori delle cellule germinali che originano in aree extragonadiche (regione pineale, mediastino anteriore, spazio retroperitoneale). Una neoplasia istologicamente identica a un germinoma ma che si sviluppa nel testicolo è chiamata seminoma, mentre nelle ovaie è chiamata disgerminoma.

I tumori delle cellule germinali si dividono in quelli che secernono (alfa-fetoproteina, gonadotropina beta-corionica) e quelli che non la secernono.

• I teratomi sono tumori embrionali contenenti tessuti di tutti e tre i foglietti germinativi: ectoderma, endoderma e mesoderma. Originano nella regione sacrococcigea, nel mediastino e nelle ovaie e si dividono in teratomi maturi (variante benigna), teratomi immaturi (variante intermedia) e tumori maligni, i teratoblastomi. In base alla loro struttura, i teratomi si dividono in cistici e solidi.
• Le neoplasie del sacco vitellino (seno endodermico) sono tumori germinali extragonadici che si sviluppano nella regione sacrococcigea nei bambini piccoli e nelle ovaie nei bambini più grandi. Due tipi legati all'età sono tipici per la localizzazione nei testicoli: nei bambini più piccoli e negli adolescenti. È possibile la presenza di focolai di tumore del sacco vitellino nei teratoblastomi. I tumori del sacco vitellino sono classificati come altamente maligni.
• Il cancro embrionale (carcinoma embrionale) può essere riscontrato sia in forma pura che come componente del teratoblastoma. È localizzato nei testicoli e nelle ovaie. Si verifica più frequentemente nell'adolescenza.

Come si manifestano i tumori delle cellule germinali?

I tumori a cellule germinali si manifestano in modi diversi. I loro sintomi dipendono dalla localizzazione della neoplasia.

• Regione lombo-sacrale - Deformazione e ingrossamento di questa regione dovuti a neoplasia.
• Mediastino - Difficoltà respiratoria quando il tumore raggiunge grandi dimensioni.
• Spazio retroperitoneale - Sintomi caratteristici di questa localizzazione.
• Testicolo - Ingrandimento del testicolo dovuto a una formazione densa e tuberosa.
• Ovaia - Tumore palpabile della cavità addominale e della pelvi; se il peduncolo tumorale è ritorto - dolore addominale.
• Regione della ghiandola pineale - Sintomi cerebrali focali e generali.

I teratomi sacrococcigei vengono solitamente rilevati alla nascita e diagnosticati senza particolari difficoltà. La manifestazione dei tumori a cellule germinali dei testicoli presenta due picchi di incidenza: fino a 4 anni (la maggior parte dei casi) e nel periodo successivo ai 14-15 anni. Allo stesso tempo, la biologia nella prima infanzia e nell'adolescenza è diversa: nella fascia d'età più giovane si riscontrano neoplasie del sacco vitellino e teratomi maturi, mentre negli adolescenti teratoblastomi e seminomi. A differenza della localizzazione ben visibile nel testicolo, altri tumori a cellule germinali extracranici (mediastino, cavità addominale, pelvi) nei bambini compaiono solitamente allo stadio III-IV del processo. Il disgerminoma ovarico si manifesta nel periodo prepuberale e puberale (8-12 anni). I tumori a cellule germinali del mediastino vengono rilevati nella prima infanzia e nell'adolescenza. Allo stesso tempo, tra i 6 mesi e i 4 anni, sono rappresentati da teratoblastomi, tumori del sacco vitellino e tumori embrionali. Nell'adolescenza, il tumore a cellule germinali del mediastino predomina tra i tumori a cellule germinali.

I sintomi delle lesioni metastatiche dipendono dalla localizzazione e dal grado di sviluppo del processo metastatico e non presentano segni specifici rispetto ad altre neoplasie maligne. Un complesso sintomatico tumorale può svilupparsi in caso di teratoblastoma in caso di neoplasie massive in fase di disintegrazione.

Classificazione (stadiazione clinica)

Il gruppo di studio POG/CCSG utilizza sistemi di stadiazione postoperatoria separati per le neoplasie delle cellule germinali testicolari, ovariche ed extragonadiche.

I. Tumori delle cellule germinali del testicolo.

• Stadio I - il tumore è limitato al testicolo, completamente asportato mediante orcofuniculectomia inguinale alta o transcrotale. Non vi sono segni clinici, radiologici o istologici di diffusione tumorale oltre l'organo. Il contenuto di marcatori tumorali, studiato tenendo conto dell'emivita (alfa-fetoproteina - 5 giorni, beta-hCG - 16 ore), non è aumentato. Nei pazienti con valori iniziali normali o sconosciuti dei marcatori tumorali, i linfonodi retroperitoneali non sono interessati.
• Stadio II: viene eseguita un'orchiectomia transcrotale. Microscopicamente, viene determinata la presenza di una neoplasia nello scroto o nella parte alta del funicolo spermatico (a meno di 5 cm dalla sua estremità prossimale). I linfonodi retroperitoneali sono interessati dal tumore (dimensioni inferiori a 2 cm) e/o il contenuto di marcatori tumorali è aumentato (tenendo conto dell'emivita).
• Stadio III: il tumore colpisce i linfonodi retroperitoneali (di dimensioni superiori a 2 cm), ma non vi è alcun danno tumorale agli organi addominali e nessuna diffusione del tumore oltre la cavità addominale.
• Stadio IV - metastasi a distanza, compreso il fegato.

II. Tumori delle cellule germinali delle ovaie.

• Stadio I - il tumore è limitato all'ovaio (o alle ovaie), il liquido di lavaggio peritoneale non contiene cellule maligne. Non ci sono segni clinici, radiologici o istologici di diffusione tumorale oltre le ovaie (la presenza di gliomatosi peritoneale non è considerata una base per passare dallo stadio I a uno stadio superiore). Il contenuto di marcatori tumorali non è aumentato, data la loro emivita.
• Stadio II: lesioni tumorali dei linfonodi rilevabili al microscopio (di dimensioni inferiori a 2 cm); i liquidi di lavaggio del peritoneo non contengono cellule maligne (la presenza di gliomatosi peritoneale non è considerata una base per passare dallo stadio II a uno stadio superiore). Il contenuto di marcatori tumorali non è aumentato, data la loro emivita.
• Stadio III: i linfonodi sono interessati da un tumore (di dimensioni superiori a 2 cm). Dopo l'intervento chirurgico, rimane un tumore voluminoso o viene eseguita solo una biopsia. Danni tumorali agli organi adiacenti (ad esempio omento, intestino, vescica), il liquido di lavaggio peritoneale contiene cellule maligne. Il contenuto di marcatori tumorali può essere normale o elevato.
• Stadio IV - metastasi a distanza, compreso il fegato.

III. Tumori delle cellule germinali extragonadici.

• Stadio I - rimozione completa della neoplasia in qualsiasi sua sede; se localizzata nella regione sacrococcigea, il coccige viene rimosso; istologicamente, la resezione avviene all'interno di tessuti sani. Il contenuto di marcatori tumorali è normale o aumentato (ma diminuisce tenendo conto della loro emivita). I linfonodi regionali non sono interessati.
• Stadio II: le cellule maligne vengono identificate microscopicamente lungo la linea di resezione, i linfonodi non sono interessati, il contenuto dei marcatori tumorali è normale o elevato.
• Stadio III - dopo l'intervento chirurgico, rimane una neoplasia massiva o viene eseguita solo una biopsia. I linfonodi retroperitoneali possono essere o meno interessati dal tumore. I livelli dei marcatori tumorali sono normali o elevati.
• Stadio IV - metastasi a distanza, compreso il fegato.

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Come vengono riconosciuti i tumori delle cellule germinali?

La diagnosi della lesione primaria nei tumori a cellule germinali include ecografia, radiografia, TC e/o RM, ecografia Doppler. La diagnosi di possibili metastasi include radiografia del torace, ecografia della cavità addominale e delle zone regionali, esame mielografia. Per escludere una neoplasia di natura neurogena in caso di localizzazione della neoplasia nel mediastino, nello spazio retroperitoneale o nella regione presacrale, è necessario studiare l'escrezione di catecolamine e dei loro metaboliti.

I tumori a cellule germinali della regione sacrococcigea richiedono l'identificazione (se presente) della componente presacrale della neoplasia. Ciò richiede un esame rettale e un'attenta valutazione dei dati ecografici e TC o RM.

I tumori a cellule germinali si distinguono per la possibilità di valutare il grado di malignità prima di ottenere una conclusione istologica utilizzando la reazione di Abelev-Tatarinov, uno studio della concentrazione di alfa-fetoproteina nel siero sanguigno. Questa proteina è normalmente sintetizzata dalle cellule del sacco vitellino, del fegato e (in piccole quantità) del tratto gastrointestinale del feto. Il ruolo biologico dell'alfa-fetoproteina è che, penetrando attraverso la placenta nel sangue di una donna incinta, inibisce la reazione immunologica di rigetto del feto da parte dell'organismo materno. La sintesi dell'alfa-fetoproteina inizia nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Il suo contenuto raggiunge il massimo al termine della gravidanza, tra i 12 e i 14 mesi, per poi scendere al livello di un adulto entro i 6-12 mesi di vita postnatale. I tumori germinali maligni sono in grado di sintetizzare l'alfa-fetoproteina, pertanto lo studio della reazione di Abelev-Tatarinov consente di valutare il grado di malignità della neoplasia. In un bambino di età inferiore a 3 anni, con una condizione grave che rende indesiderabile qualsiasi intervento chirurgico, anche in base al volume della biopsia, un titolo elevato di alfa-fetoproteina può costituire la base per l'inizio del trattamento antitumorale senza verifica morfologica della diagnosi. Nel determinare la dinamica del contenuto di alfa-fetoproteina nel siero sanguigno, è necessario tenere conto dell'emivita di questa proteina e della dipendenza di questo indicatore dall'età.

Nella diagnosi del teratoblastoma e di altri tumori a cellule germinali, anche altri marcatori tumorali svolgono un ruolo importante: l'antigene embrionale canceroso (CEA), la beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) e il fosfato alcalino placentare. Un aumento di quest'ultimo indicatore è associato alla presenza di sinciziotrofoblasti nel tessuto neoplastico. L'emivita della beta-hCG è di 16 ore (nei bambini di età inferiore a un anno: 24-36 ore).

In una percentuale minore di casi, il teratoblastoma può progredire senza un aumento dell'alfa-fetoproteina e di altri marcatori tumorali. D'altra parte, un aumento dell'alfa-fetoproteina non indica necessariamente la presenza di un tumore a cellule germinali. Questo indicatore aumenta anche nei tumori epatici maligni.

Studi obbligatori e aggiuntivi nei pazienti con sospetti tumori a cellule germinali

Test diagnostici obbligatori

• Esame fisico completo con valutazione dello stato locale
• Esame clinico del sangue
• Analisi clinica delle urine
• Biochimica del sangue (elettroliti, proteine totali, test di funzionalità epatica, creatinina, urea, lattato deidrogenasi, fosfatasi alcalina, metabolismo fosforo-calcio)
• Coagulogramma
• Ecografia della zona interessata
• Ecografia degli organi addominali e dello spazio retroperitoneale
• TC (RM) della zona interessata
• Radiografia degli organi del torace in cinque proiezioni (retta, due laterali, due oblique)
• Ricerca sui marcatori tumorali
• Studio dell'escrezione delle catecolamine
• Puntura del midollo osseo da due punti
• ECG
• EcoCG
• Audiogramma
• Nei bambini di età superiore ai 3 anni e con valori normali e dubbi di alfa-fetoproteina o beta-hCG
• La fase finale è una biopsia della neoplasia (o la sua rimozione completa) per verificare la diagnosi citologica. Si consiglia di eseguire impronte della biopsia per l'esame citologico.

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Ulteriori test diagnostici

• Se si sospettano metastasi ai polmoni - TC degli organi del torace
• Se si sospettano metastasi al cervello - EchoEG e TC dell'encefalo
• Angioscansione duplex a colori ad ultrasuoni della zona interessata

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Come vengono trattati i tumori delle cellule germinali?

Il trattamento dei tumori germinali benigni è chirurgico, mentre i tumori maligni vengono trattati in modo combinato e completo. Vengono utilizzate radioterapia e chemioterapia a ciclo continuo con platino, ifosfamide ed etoposide. In caso di disgerminomi, la chemioradioterapia viene prescritta inizialmente per i tumori non resecabili e, dopo l'intervento chirurgico, negli stadi postoperatori II-IV. In caso di altre varianti istologiche dei tumori germinali maligni (ad esempio, tumore del sacco vitellino, coriocarcinoma, tumore embrionale), il trattamento in tutti gli stadi consiste in intervento chirurgico e chemioterapia postoperatoria.

Se viene individuata una neoplasia resecabile, il primo stadio del trattamento è la chirurgia radicale. In caso di tumore primario non resecabile, la biopsia dovrebbe essere sufficiente. La chirurgia radicale viene eseguita dopo la chemioterapia neoadiuvante e l'acquisizione da parte del tumore di segni di resecabilità rispetto al suo contesto. In caso di scoperta di una neoplasia in bambini di età inferiore a 3 anni e di indesiderabilità dell'intervento chirurgico, anche in base al volume della biopsia, a causa della gravità delle condizioni del paziente, un titolo elevato di alfa-fetoproteina o B-hCG costituisce la base per rifiutare l'intervento chirurgico diagnostico e iniziare la chemioterapia senza conferma morfologica della diagnosi.

Il tumore teratoide congenito della regione sacro-coccigea deve essere rimosso il prima possibile. È importante tenere presente che questa neoplasia può avere due componenti: sacro-coccigea, asportata per via perineale, e presacrale, asportata per via laparotomica. Pertanto, in questi casi, è necessario un intervento chirurgico con approccio combinato addomino-perineale. Una componente presacrale non individuata e non rimossa diventa fonte di crescita ricorrente, mentre nel caso di una variante inizialmente benigna della neoplasia, è possibile la sua malignità con lo sviluppo di una recidiva maligna. Prima dell'intervento, per evitare lesioni al retto, viene inserito un tubo per controllarne la posizione. È imperativo resecare il coccige e, in caso di lesioni diffuse, anche il sacro. Durante l'intervento, è necessario tenere conto del tipo di tumore (cistico, solido). Nel primo caso, è necessario evitare l'apertura di cavità cistiche.

Se dopo la rimozione del tumore sacro-coccigeo si ottengono dati morfologici sulla natura benigna del processo, il tumore viene classificato come teratoma maturo e il trattamento viene interrotto. Il quadro di malignità nei preparati istologici diventa la base per la diagnosi di teratoblastoma, che richiede chemioradioterapia. In caso di teratomi immaturi, i pazienti vengono lasciati sotto osservazione dopo l'intervento chirurgico e la chemioterapia viene eseguita solo in caso di diagnosi di recidiva della neoplasia.

I tumori ovarici a cellule germinali, come altre neoplasie dello spazio retroperitoneale, vengono asportati mediante approccio laparotomico. Viene eseguita una salpingo-ovariectomia con il tumore. In caso di danno ovarico monolaterale, contestualmente alla sua asportazione, è opportuno eseguire una biopsia dell'ovaio controlaterale. Inoltre, quando si rimuove un tumore ovarico, è necessario resecare il grande omento (quest'ultimo, a causa del meccanismo di metastasi da contatto, può essere interessato da metastasi) ed eseguire una biopsia dei linfonodi retroperitoneali. La presenza di liquido ascitico è un'indicazione per l'esame citologico. Il danno tumorale bilaterale è un'indicazione per l'asportazione di entrambe le ovaie.

Una caratteristica dei teratomi ovarici è la possibilità di disseminazione del peritoneo con cellule tumorali (la cosiddetta gliomatosi peritoneale). La gliomatosi peritoneale può essere una lesione microscopica o macroscopica. In caso di gliomatosi peritoneale, è consigliabile prescrivere una chemioterapia postoperatoria.

Tumori delle cellule germinali del mediastino

Se il tumore è localizzato nel mediastino, si esegue una toracotomia. In alcuni casi, a seconda della localizzazione, è possibile anche una sternotomia.

Tumori delle cellule germinali del testicolo

In caso di danno tumorale al testicolo, l'orcofuniculectomia viene eseguita dall'accesso inguinale con legatura alta del funicolo spermatico. L'asportazione o la biopsia dei linfonodi retroperitoneali viene eseguita (dall'accesso laparotomico) come intervento di second-look, dopo chemioterapia programmata secondo le indicazioni.

Se le metastasi polmonari presenti prima dell'inizio del trattamento persistono nelle radiografie e nella TAC e sono considerate resecabili, è necessaria la loro rimozione chirurgica.

Qual è la prognosi per i tumori delle cellule germinali?

I tumori germinali maligni extracranici avevano una prognosi estremamente sfavorevole prima di una chemioterapia efficace. Con l'uso della chemioterapia, è stato raggiunto un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 60-90%. La prognosi dipende dalla variante istologica, dall'età, dalla localizzazione e dalla prevalenza della neoplasia, nonché dal livello iniziale dei marcatori tumorali. In caso di teratomi della regione sacrococcigea, la prognosi è migliore nei pazienti fino a 2 mesi. In caso di teratomi del mediastino, la prognosi è migliore nei pazienti fino a 15 anni. I tumori germinali a istotipo favorevole (terminomi, teratomi senza focolai di tessuto tumorale di varianti istologiche sfavorevoli) hanno una prognosi migliore rispetto a quelli sfavorevoli (carcinoma embrionale, tumore del sacco vitellino, coriocarcinoma). La prognosi è peggiore con un livello più elevato di marcatori tumorali prima dell'inizio del trattamento rispetto ai pazienti con un livello più basso.

Tumori non germinocitari delle gonadi

I tumori non germinogenici delle gonadi sono rari nell'infanzia, ma si verificano anche nei bambini. Questo tipo di patologia richiede una diagnosi differenziale con neoplasie come i tumori germinogenici, nonché un trattamento appropriato.

Il sertolioma (sustenocitoma, androblastoma) è generalmente benigno. Può essere diagnosticato a qualsiasi età, ma è più comune nei neonati maschi. Clinicamente, il sertolioma si manifesta con una formazione tumorale del testicolo. La neoplasia è costituita da sustenociti che formano strutture tubulari.

Il leidigoma (tumore delle cellule interstiziali) ha origine dai ghiandole ghiandolari. Solitamente benigno. Si manifesta nei bambini dai 4 ai 9 anni. A causa dell'ipersecrezione di testosterone e di alcuni altri ormoni, nei bambini affetti inizia uno sviluppo sessuale prematuro. Istologicamente, la neoplasia è indistinguibile dal tessuto ectopico della corteccia surrenale. In entrambi i casi, viene eseguita un'orcofuniculectomia inguinale (in alternativa, un'orchiectomia con approccio scrotale).

Le cisti ovariche benigne rappresentano il 50% di tutti i tumori ovarici. Le cisti possono essere rilevate tramite ecografia accidentale, così come tramite laparotomia eseguita per "addome acuto" con torsione o torsione della cisti. Tali pazienti devono sottoporsi a test per la ricerca dei marcatori tumorali prima e dopo l'intervento chirurgico.

Altri tumori ovarici sono estremamente rari. I tumori a cellule della granulosa (tecomi) sono neoplasie benigne di origine stromale. Il tumore si manifesta con uno sviluppo sessuale prematuro. Il cistoadenocarcinoma è distinguibile dagli altri tumori solo istologicamente. In casi isolati, è stata descritta la manifestazione primaria del linfoma ovarico maligno non-Hodgkin.

I gonadoblastomi vengono rilevati in pazienti con disgenesia gonadica (ermafroditismo vero). Il fenotipo femminile con segni di virilizzazione è presente nell'80% dei pazienti. Il restante 25% dei pazienti presenta un fenotipo maschile con segni di criptorchidismo, ipospadia e/o presenza di organi genitali femminili interni (utero, tube di Falloppio o loro rudimenti). L'esame istologico rivela una combinazione di cellule germinali ed elementi di cellule della granulosa immature, cellule del Sertoli o di Leydig. Queste neoplasie devono essere asportate chirurgicamente insieme alle gonadi immature a causa dell'elevato rischio di malignità di queste ultime. L'esame del cariotipo citogenetico viene eseguito per stabilire il vero sesso del paziente.