Vaccino contro la tubercolosi (BCG)

Nell'infanzia, il principale metodo di prevenzione della tubercolosi è la vaccinazione con vaccini BCG e BCG-M. La vaccinazione primaria con il vaccino BCG viene effettuata su tutti i neonati sani tra il 3° e il 7° giorno di vita. La rivaccinazione è obbligatoria per i bambini di età compresa tra 7 e 14 anni con RM persistentemente negativo con 2 TE; i bambini infetti da MBT non sono soggetti a rivaccinazione. Al raggiungimento dei 15 anni, indipendentemente dai risultati della diagnosi tubercolinica, la vaccinazione contro la tubercolosi non viene effettuata. Tutte le attività vaccinali vengono eseguite secondo il calendario vaccinale per la prevenzione delle infezioni infantili.

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La vaccinazione, volta a sviluppare un'immunità artificiale contro diverse malattie infettive, è diventata la misura preventiva più diffusa in medicina nel XX secolo. A seconda della virulenza dei microrganismi, del ruolo del sistema immunitario nella patogenesi delle malattie infettive da essi causate e della specificità, in alcuni casi la vaccinazione previene l'insorgenza della malattia (vaiolo, tetano, poliomielite), in altri ne influenza principalmente il decorso. Il criterio principale per determinare il metodo di immunizzazione di massa contro qualsiasi malattia è la sua fattibilità biologica in specifiche condizioni epidemiologiche. Minore è l'efficacia specifica del vaccino, maggiore è l'importanza attribuita alle conseguenze negative del suo utilizzo (complicanze). Di conseguenza, il miglioramento della situazione epidemiologica porta naturalmente a una revisione delle tattiche vaccinali.

La questione più controversa in letteratura riguarda il ruolo protettivo del BCG nella tubercolosi. Nella letteratura straniera, lo spettro di opinioni sulla vaccinazione con BCG presenta ampi confini: dai dubbi sulle sue singole qualità alla totale negazione dell'efficacia di un ulteriore utilizzo della vaccinazione antitubercolare.

Secondo i dati di ricerca, l'efficacia dei vaccini attualmente utilizzati è del 60-90% in termini di protezione contro le forme generalizzate di tubercolosi fino a 15-20 anni. Nonostante i diversi approcci alla valutazione dell'efficacia del BCG, i materiali pubblicati riflettono principalmente la tendenza nei paesi sviluppati con bassa incidenza di tubercolosi ad abbandonare la vaccinazione di massa e passare alla vaccinazione selettiva dei bambini appartenenti a gruppi ad alto rischio per la tubercolosi, ovvero immigrati, lavoratori stranieri e persone provenienti da paesi con un'alta prevalenza di infezione tubercolare. Allo stesso tempo, la maggior parte degli autori dimostra l'elevato ruolo protettivo del BCG contro le forme generalizzate di tubercolosi e la scarsa influenza dell'immunizzazione sulla prevalenza dell'infezione, ovvero l'infezione da Mycobacterium tuberculosis. Pertanto, la vaccinazione è maggiormente indicata per i bambini piccoli nei paesi in cui la tubercolosi è endemica. In questi casi, l'OMS raccomanda la vaccinazione dei neonati.

Tra gli studi condotti nel nostro Paese, a differenza di autori stranieri, non vi sono quasi fatti che mettano in dubbio l'efficacia dei vaccini antitubercolari. Tutti gli autori dimostrano l'elevata efficacia del BCG, riducendo l'incidenza della malattia tra le persone vaccinate rispetto a quelle non vaccinate. E attualmente, la vaccinazione con BCG continua ad avere un effetto positivo sull'epidemiologia della tubercolosi. Migliorare la qualità delle vaccinazioni e aumentare la copertura vaccinale della popolazione sono ancora rilevanti. Poiché la somministrazione precoce del vaccino BCG fornisce protezione contro le forme cliniche più pericolose di tubercolosi (in particolare, tubercolosi miliare e meningite tubercolare), si ritiene che gli sforzi debbano essere mirati ad un'ampia copertura vaccinale dei bambini in età precoce.

Metodologia per la vaccinazione contro la tubercolosi

In Russia, la vaccinazione di massa dei neonati contro la tubercolosi viene effettuata con due preparati: il vaccino antitubercolare (BCG) e il vaccino antitubercolare per immunizzazione primaria delicata (BCG-M), liofilizzati per la preparazione di sospensioni per somministrazione intradermica. I vaccini BCG e BCG-M sono micobatteri vivi del ceppo vaccinale BCG-1, liofilizzati in una soluzione di glutammato di sodio all'1,5%: una massa o compresse porose, polverose e igroscopiche, di colore bianco o crema. Il vaccino BCG-M è un preparato con un contenuto di micobatteri BCG dimezzato in peso nella dose vaccinale, dovuto principalmente alle cellule uccise. Le vaccinazioni contro la tubercolosi devono essere eseguite da personale medico appositamente formato presso l'ospedale di maternità, il reparto di allattamento dei neonati prematuri, la clinica pediatrica e la stazione ostetrica di Feldsher. La vaccinazione primaria viene eseguita sui neonati sani a termine tra il 3° e il 7° giorno di vita. La rivaccinazione è obbligatoria per i bambini di età compresa tra 7 e 14 anni che hanno una reazione negativa al test di Mantoux con 2 TE PPD-L.

• La prima rivaccinazione dei bambini (vaccinati alla nascita) viene eseguita all'età di 6-7 anni (studenti di prima elementare).
• La seconda rivaccinazione dei bambini viene effettuata all'età di 14-15 anni (studenti del 9° anno di scuola media e adolescenti degli istituti di istruzione secondaria specialistica nel primo anno di studio).

Le vaccinazioni domiciliari sono vietate. Nei policlinici, la selezione dei bambini da vaccinare viene effettuata in anticipo da un medico (paramedico) con termometria obbligatoria il giorno della vaccinazione, tenendo conto delle controindicazioni mediche e dei dati anamnestici con esami clinici obbligatori del sangue e delle urine. Per evitare contaminazioni, non è accettabile combinare la vaccinazione antitubercolare con altre manipolazioni parenterali nello stesso giorno, inclusi i prelievi di sangue per la fenilchetonuria e l'ipotiroidismo congenito. Il mancato rispetto dei requisiti per la vaccinazione aumenta il rischio di complicanze post-vaccinazione. I bambini che non sono stati vaccinati nei primi giorni di vita vengono vaccinati durante i primi 2 mesi in un policlinico pediatrico o in un'altra istituzione di prevenzione senza diagnosi preliminare di tubercolina. I bambini di età superiore ai 2 mesi devono prima sottoporsi a un test di Mantoux con 2 TE di tubercolina purificata in una diluizione standard prima dell'immunizzazione. I bambini con una reazione negativa alla tubercolina vengono vaccinati.

Reazione all'introduzione del vaccino

Nel sito di somministrazione intradermica del vaccino BCG o BCG-M, si sviluppa una reazione specifica sotto forma di un infiltrato di 5-10 mm di diametro con un piccolo nodulo al centro e la formazione di una crosta simile a quella del vaiolo; in alcuni casi, si nota una pustola. Talvolta, al centro dell'infiltrato compare una piccola necrosi con una leggera secrezione sierosa. Nei neonati, una normale reazione vaccinale si manifesta dopo 4-6 settimane. Nei pazienti rivaccinati, si sviluppa una reazione vaccinale locale dopo 1-2 settimane. Il sito di reazione deve essere protetto da irritazioni meccaniche, soprattutto durante le procedure in acqua. Non applicare bende o trattare il sito di reazione e i genitori devono essere avvertiti di ciò. La reazione è soggetta a regressione entro 2-3 mesi, a volte anche in un periodo più lungo. Nel 90-95% delle persone vaccinate, si dovrebbe formare una cicatrice superficiale fino a 10 mm di diametro nel sito di vaccinazione. Il monitoraggio dei bambini vaccinati viene effettuato da medici e infermieri della rete sanitaria generale; devono controllare la reazione vaccinale 1, 3 e 12 mesi dopo l'immunizzazione, registrando l'entità e la natura della reazione locale:

• papula;
• pustola con formazione di croste (con o senza secrezione);
• cicatrice;
• pigmentazione, ecc.

Controindicazioni alla vaccinazione BCG e BCG-M

Esistono alcune controindicazioni alla vaccinazione BCG e BCG-M.

• Malattie acute:
  • infezione intrauterina;
  • malattie purulento-settiche;
  • malattia emolitica del neonato da moderata a grave;
  • gravi danni al sistema nervoso con evidenti sintomi neurologici;
  • lesioni cutanee generalizzate.
• Stato di immunodeficienza primitiva, neoplasie maligne.
• Infezione generalizzata da BCG rilevata in altri bambini della famiglia.
• Infezione da HIV:
  • in un bambino con manifestazioni cliniche di malattie secondarie;
  • nella madre del neonato, se non ha ricevuto terapia antiretrovirale durante la gravidanza.

Ai neonati viene somministrata una vaccinazione delicata con BCG-M. Quando vengono prescritti immunosoppressori e radioterapia, la vaccinazione viene somministrata 12 mesi dopo la fine del trattamento.

Le persone temporaneamente esentate dalle vaccinazioni devono essere sottoposte a osservazione e registrazione e vaccinate dopo la completa guarigione o la rimozione delle controindicazioni. Se necessario, vengono effettuati esami clinici e di laboratorio appropriati. In ogni singolo caso non incluso in questo elenco, la vaccinazione contro la tubercolosi viene effettuata con il consenso del medico specialista competente. In caso di contatto con pazienti infetti in famiglia, nell'asilo nido e in altre istituzioni, le vaccinazioni vengono eseguite dopo il periodo di quarantena.

Complicanze dopo la vaccinazione e la rivaccinazione contro la tubercolosi

Il vaccino antitubercolare è un preparato di batteri BCG vivi attenuati, pertanto non è possibile evitare complicazioni post-vaccinazione.

Le complicazioni legate alla vaccinazione BCG sono note da tempo e accompagnano tale vaccinazione fin dall'inizio del suo utilizzo su larga scala.

Secondo la classificazione proposta dall'Unione Internazionale contro la Tubercolosi (OMS) nel 1984, le complicazioni derivanti dalla vaccinazione BCG si dividono in quattro categorie:

• lesioni locali (infiltrati sottocutanei, ascessi freddi, ulcere) e linfoadenite regionale;
• infezione persistente e disseminata da BCG senza esito fatale (lupus, ostite);
• infezione disseminata da BCG, una lesione generalizzata con esito fatale che si sviluppa nell'immunodeficienza congenita;
• sindrome post-BCG (eritema nodoso, granuloma anulare, rash).

L'algoritmo d'azione del medico comprende le seguenti fasi di esame del bambino

Dopo che gli fu somministrato il vaccino anti-tubercolosi.

• Quando si visita un bambino in una clinica pediatrica, il pediatra deve ricordare che ogni bambino vaccinato per via intradermica con un vaccino antitubercolare deve essere visitato all'età di 1, 3 e 6 mesi, fino alla guarigione della reazione locale alla vaccinazione.
• Durante la visita, il pediatra presta attenzione al sito di iniezione e alle condizioni dei linfonodi regionali (cervicali, ascellari, sopraclavicolari e succlavi).
• Un'ulcerazione significativa (più di 10 mm) nel sito di somministrazione del vaccino, un ingrossamento di oltre 10 mm in uno dei linfonodi periferici specificati e una mancata guarigione prolungata (più di 6 mesi) della reazione locale alla vaccinazione sono indicazioni per l'invio del bambino a un consulto con un pediatra ftisiatra.

Manifestazioni cliniche

Un'analisi dei principali segni clinici e della natura del decorso di tutte le complicanze identificate nei bambini ha mostrato che si sono sviluppate principalmente sotto forma di alterazioni infiammatorie nel sito della reazione vaccinale o nei linfonodi regionali. Complicanze sotto forma di cicatrici cheloidee sono sorte a seguito della guarigione patologica della reazione vaccinale locale. Le complicanze gravi causate dal BCG sono estremamente rare e il loro rischio è molto più basso.

Le complicanze infiammatorie si manifestano solitamente durante lo sviluppo di una reazione vaccinale locale. Molto meno frequentemente si verificano in un secondo momento - 1-2 anni dopo la vaccinazione, e molto raramente - 3-4 anni dopo. Per identificare tempestivamente le complicanze, il pediatra informa la madre della normale reazione all'introduzione del vaccino e visita periodicamente il bambino.

Linfadenite. Nelle complicanze infiammatorie, i linfonodi della regione ascellare sono più spesso colpiti, principalmente nei bambini piccoli. La linfoadenite ascellare è la complicanza più grave. La loro comparsa varia nel tempo, più spesso durante lo sviluppo di una reazione vaccinale locale, ovvero da 1 a 4 mesi dopo la somministrazione del vaccino. Può anche verificarsi un successivo ingrossamento e suppurazione dei linfonodi. La malattia inizia gradualmente. Durante il bagno del bambino, la madre presta attenzione all'ingrossamento del linfonodo nella regione ascellare sinistra, a volte nella regione sopraclavia o succlavia. Gradualmente, il linfonodo continua ad aumentare di volume. Al momento della visita medica, il linfonodo raggiunge le dimensioni di un fagiolo o di una nocciola. La consistenza del linfonodo interessato è inizialmente morbida, elastica, successivamente densa. La palpazione del linfonodo è indolore, la pelle sovrastante è invariata o leggermente rosata, la temperatura locale è normale. Questi segni permettono al medico, soprattutto in caso di complicazioni tardive, di determinare correttamente l'eziologia della malattia.

Più piccolo è il bambino, più rapidamente si sviluppano le manifestazioni cliniche: dopo 1-2 mesi le dimensioni del linfonodo raggiungono quelle di una noce. In assenza di trattamento, si verifica un rammollimento al centro del linfonodo, che porta rapidamente alla caseificazione totale del linfonodo, alla fuoriuscita di masse caseose e alla formazione di una fistola con secrezione purulenta moderata o abbondante. Di norma, anche in caso di forme fistolose, soprattutto nel primo mese di malattia, il bambino non lamenta alcun disturbo; in seguito, in assenza di trattamento, possono svilupparsi sintomi di intossicazione (temperatura corporea subfebbrile, perdita di appetito, letargia, irritabilità, scarso aumento di peso, anemia, ingrossamento del fegato). Quando viene prescritto un trattamento, i disturbi scompaiono rapidamente: dopo 2-2,5 settimane.

Per escludere errori diagnostici, nonostante il quadro clinico caratteristico della linfoadenite post-vaccinazione, vengono utilizzati metodi di ricerca di laboratorio. Al centro del focolaio patologico, ovvero nel punto di rammollimento più pronunciato del linfonodo, viene eseguita una puntura e ne viene estratto il contenuto. Gli strisci preparati sono necessari per gli studi citologici e batterioscopici. Inoltre, il campione puntiforme in una provetta sterile viene esaminato batteriologicamente (semina per la flora aspecifica e i micobatteri tubercolari).

• Durante l'esame citologico della puntura, si rilevano nel campo visivo leucociti, neutrofili distrutti e noduli caseosi. Questi ultimi confermano la correttezza della diagnosi. Le cellule epitelioidi sono raramente presenti.
• L'esame batterioscopico di uno striscio di terreno mediante microscopia a fluorescenza rivela spesso la presenza di alcuni micobatteri acido-resistenti (BCG) nel campo visivo. La semina di flora aspecifica dopo 5-6 giorni dà esito negativo.
• La coltura MBT dopo 2-3 mesi è accompagnata dalla crescita di micobatteri. La tipizzazione conferma la loro appartenenza al BCG.

Si forma un infiltrato nel sito di somministrazione del vaccino con suppurazione al centro o sua assenza, le cui dimensioni variano da 15 a 30 mm. Infiltrati più grandi sono estremamente rari. La comparsa di un infiltrato può essere associata a una reazione dei linfonodi regionali: aumentano di dimensioni fino a 10 mm, la loro consistenza è morbida ed elastica. Con un decorso favorevole, dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento, la reazione dei linfonodi si attenua: cessano di essere determinati o diminuiscono di dimensioni. La diagnosi non è difficile, poiché gli infiltrati si verificano entro 1 o 2 mesi dalla vaccinazione.

L'ascesso freddo (scrofuloderma) è una formazione simil-tumorale, la pelle sovrastante è invariata o di colore rosa pallido, la temperatura locale non è elevata, la palpazione è indolore e si nota un rammollimento (oscillazione) al centro. L'ascesso freddo è spesso associato a una reazione dei linfonodi ascellari a sinistra: aumentano di dimensioni fino a 10 mm e assumono una consistenza pastosa. Oltre alle manifestazioni cliniche, la correttezza della diagnosi è confermata da metodi di laboratorio che studiano il punto di rammollimento ottenuto dalla sede di maggiore rammollimento dell'ascesso.

Secondo i nostri dati, nei bambini con complicazioni dopo la vaccinazione in ospedale, la linfoadenite è stata registrata nel 77,1% dei casi e gli ascessi freddi nel 19,1%. Nei bambini con complicazioni dopo la vaccinazione in clinica, gli ascessi freddi sono stati riscontrati nel 63% dei casi e la linfoadenite nel 37%. Pertanto, è stato riscontrato che le complicazioni sotto forma di ascessi freddi nei bambini vaccinati in clinica, rispetto a quelli vaccinati in ospedale, si riscontrano 3,3 volte più spesso. Parlando di ascessi freddi, intendiamo una violazione della tecnica di somministrazione del vaccino, che indica un livello inferiore di formazione del personale medico in clinica.

Se un ascesso freddo non viene diagnosticato tempestivamente, si aprirà spontaneamente e al suo posto si formerà un'ulcera.

Un'ulcera, come tipo di complicazione, è caratterizzata da dimensioni significative (da 10 a 20-30 mm di diametro), i suoi margini sono smussati, l'infiltrazione circostante è debolmente marcata, il che la distingue da un infiltrato con ulcerazione al centro, mentre il fondo è ricoperto da abbondante secrezione purulenta. In questo caso, la diagnosi non presenta difficoltà. Gli esami eseguiti secondo lo schema sopra riportato confermano la correlazione tra la comparsa di un'ulcera e la somministrazione di un vaccino. La semina del contenuto dell'ulcera con flora aspecifica dà spesso un risultato negativo, confermando anche l'eziologia della malattia.

Cicatrice cheloidea (dal greco keleis - tumore, eidos - tipo, somiglianza). In termini di proprietà morfologiche e istochimiche, una cicatrice cheloidea che si sviluppa dopo la somministrazione di BCG non è diversa dal tessuto cheloideo che si è sviluppato spontaneamente o per altre ragioni (solitamente dopo un trauma). La principale forma cellulare nel tessuto connettivo delle cicatrici cheloidee è rappresentata dai fibroblasti funzionalmente attivi con un reticolo endoplasmatico granulare ben sviluppato e un complesso lamellare. Le cause dello sviluppo del tessuto cheloideo in generale e nella sede di una cicatrice post-vaccinazione in particolare sono ancora sconosciute. Tuttavia, esistono fattori predisponenti allo sviluppo di una cicatrice cheloidea: il periodo di sviluppo prepuberale e puberale del bambino, la predisposizione ereditaria (sviluppo insufficiente del tessuto connettivo), un trauma, una reazione vaccinale locale non cicatrizzabile. Non si può escludere l'influenza del vaccino BCG stesso, nuovamente somministrato durante le rivaccinazioni.

Di norma, le cicatrici cheloidi si riscontrano nei bambini in età scolare dopo la rivaccinazione e anche (estremamente raramente) dopo la vaccinazione primaria. Una cicatrice cheloide è una formazione tumorale di dimensioni variabili, che si innalza sopra il livello cutaneo, densa, a volte di consistenza cartilaginea. Il segno principale è la presenza di capillari nello spessore del cheloide, chiaramente visibili all'esame obiettivo. La forma della cicatrice è rotonda, ellittica, a volte stellata. La superficie della cicatrice è liscia (lucida). Il colore varia: dal rosa pallido, al rosa intenso con una sfumatura bluastra, al marroncino. Nella diagnosi delle cicatrici cheloidi, è necessario distinguerle dalle cicatrici ipertrofiche. Queste ultime non si innalzano quasi sopra il livello cutaneo, sono di colore bianco o leggermente rosato, la loro superficie è irregolare e una rete di capillari non è mai visibile nello spessore. Inoltre, la dinamica dello sviluppo aiuta nella diagnosi corretta.

• Una cicatrice cheloide solitamente cresce lentamente ma in modo continuo, provocando prurito nella zona circostante.
• Una cicatrice ipertrofica non provoca prurito e si dissolve gradualmente.

Durante l'osservazione, il medico dovrebbe verificare se la cicatrice cheloidea si sta sviluppando o meno, poiché nel 2-5% dei casi la crescita dei cheloidi si arresta spontaneamente. Le dimensioni di queste cicatrici non superano i 10 mm di diametro. La risposta a questa domanda può essere data solo osservando il bambino e l'adolescente per 2 anni dopo la rivaccinazione con BCG. Se viene diagnosticata una cicatrice cheloidea non in crescita, il paziente viene rimosso dal registro del dispensario non prima di 2 anni dalla diagnosi. I cheloidi crescono lentamente. Nel corso di un anno, la cicatrice aumenta di 2-5 mm. Gradualmente, compare una sensazione di prurito nella sua area. Quanto più a lungo la cicatrice cheloidea persiste senza essere diagnosticata in tempo, tanto più pronunciata è la sensazione di prurito. Successivamente, al prurito si aggiunge una spiacevole sensazione di dolore, che si diffonde alla spalla.

Ostite da BCG. Zoppia e riluttanza a camminare sono le manifestazioni più precoci della malattia. L'esordio acuto è associato all'ingresso di una lesione ossea asintomatica nella cavità articolare. Quando l'articolazione è interessata, si riscontrano gonfiore, levigatezza dei contorni, aumento locale della temperatura cutanea senza iperemia ("tumore bianco") con rigidità e atrofia dei muscoli degli arti, aumento del dolore locale alla palpazione e al carico assiale, limitazione dell'ampiezza del movimento. È possibile un versamento nella cavità articolare (determinato dalla presenza di oscillazione, ballottamento della rotula, posizione forzata dell'arto), nonché disturbi dell'andatura. In caso di danno avanzato, si sviluppano contrattura articolare, ascessi settici e fistole. Le condizioni generali peggiorano e si osserva un moderato aumento della temperatura corporea.

In caso di sospetto di osteite da BCG, vengono inoltre eseguite radiografie di controllo dell'area interessata in due proiezioni o una TC, che consentono di identificare i segni caratteristici della patologia: osteoporosi regionale, atrofia ossea, focolai di distruzione nelle aree epimetafisarie delle ossa lunghe tubulari con ombre di inclusioni dense, sequestri, distruzione da contatto delle superfici articolari, restringimento dello spazio articolare, compattazione delle ombre dei tessuti molli delle articolazioni. È inoltre necessario eseguire un esame radiografico di tutti i membri della famiglia, inclusi non solo la madre e il padre del paziente, ma anche i nonni e gli altri parenti che sono stati a contatto con il bambino.

La BCG-ite generalizzata è la complicanza più grave della vaccinazione BCG e si verifica nei neonati con stati di immunodeficienza. Autori stranieri riportano una frequenza di BCG-ite generalizzata pari a 0,06-1,56 casi per milione di vaccinati. Queste rare complicanze post-vaccinazione, associate alla disseminazione e generalizzazione dell'infezione da BCG e accompagnate da danni a vari gruppi di linfonodi, alla cute e al sistema muscolo-scheletrico, si manifestano come una grave malattia generalizzata con sintomi clinici polimorfici causati da danni tubercolari a vari organi e apparati. L'autopsia rivela tubercoli miliari e focolai di necrosi caseosa, da cui è possibile isolare micobatteri del ceppo vaccinale BCG, nonché focolai purulenti nel fegato e in altri organi. È stato dimostrato che tali complicanze si verificano nei bambini con stati di immunodeficienza.

Si raccomanda che il trattamento delle complicanze post-vaccinazione (ad eccezione di quelle generalizzate) venga effettuato in regime ambulatoriale sotto la supervisione di un tisiatrico. Il ricovero di un bambino in un ospedale per la tubercolosi o in un ospedale generale è sconsigliato. In assenza di un tisiatrico pediatrico (il bambino proviene da un villaggio o distretto in cui non è presente uno specialista), il bambino può essere ricoverato, preferibilmente in un reparto di un ospedale generale. Indipendentemente dal tipo di complicanza identificata, il medico deve prescrivere farmaci antibatterici antitubercolari. Tuttavia, il numero di farmaci, il loro dosaggio, la combinazione e la durata della somministrazione possono essere individuali e dipendere dalla gravità della manifestazione del tipo di complicanza, dall'età del bambino, tenendo conto della tolleranza ai farmaci. Tutti i bambini con complicanze dopo la vaccinazione contro la tubercolosi vengono osservati in ambulatorio secondo il gruppo di registrazione V.