Visione attuale dei meccanismi patogenetici dell'iperuricemia

La gotta è una malattia tofacea sistemica caratterizzata dalla deposizione di cristalli di monourato di sodio in vari organi e tessuti e dalla conseguente infiammazione in individui con iperuricemia causata da fattori ambientali e/o genetici. La patogenesi della gotta si basa su un disturbo del metabolismo dell'acido urico (purine) e su un aumento del contenuto di acido urico (UA) nel sangue. La base del metabolismo dell'acido urico è la sua iperproduzione e la ridotta escrezione renale. Allo stesso tempo, solo il 10% dei pazienti con gotta primaria presenta disturbi che riguardano esclusivamente la formazione endogena di acido urico. In altri pazienti, il fattore principale nella formazione di iperuricemia è un disturbo dell'escrezione renale di acido urico.

Oltre al danno all'apparato muscolo-scheletrico, la gotta è caratterizzata dalla presenza di manifestazioni viscerali, una delle quali è la nefropatia da urati. La nefropatia da urati è una variante della nefrite tubulointerstiziale cronica, caratterizzata dall'accumulo di cristalli di acido urico nell'interstizio con lo sviluppo di un processo infiammatorio secondario e da danni all'epitelio dell'apparato tubulare con compromissione della sua funzionalità e dei processi di riassorbimento.

Il trasporto di acido urico da parte dei reni è una cascata di quattro processi: filtrazione glomerulare, riassorbimento quasi completo dell'acido urico filtrato, secrezione e riassorbimento post-scretorio nel tubulo prossimale. L'urato non è legato alle proteine e quindi viene liberamente filtrato nei glomeruli. La velocità di secrezione tubulare è molto inferiore alla velocità di riassorbimento tubulare, e quindi il contributo dell'urato secreto alla quantità totale di urato escreto è minimo. Quasi il 98-100% dell'acido urico filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale, dopodiché il 50% dell'urato filtrato viene risecreto, quindi quasi l'80% dell'urato escreto viene riassorbito e infine circa il 7-10% dell'urato filtrato viene escreto. Le fasi di riassorbimento, secrezione e riassorbimento post-secretorio avvengono nel tubulo prossimale. I processi di riassorbimento e secrezione sono gestiti da molecole specifiche (trasportatori) situate sull'orletto a spazzola dell'epitelio dei tubuli prossimali.

La maggior parte dei trasportatori di urato appartiene alla famiglia degli OAT. Il riassorbimento tubulare di urato è effettuato da un trasportatore di anioni organici (scambiatore di anioni urato) identificato come URAT1 (codificato dal gene SLC22A12). Questo trasportatore è presente solo nell'uomo. Numerosi studi, inclusi quelli su individui con iporuricemia familiare, indicano una mutazione nel gene SLC22A12 che codifica per il trasportatore URAT1. È stato riscontrato che questi pazienti non hanno praticamente alcun effetto del probenecid e della piridinamide (un farmaco antitubercolare con effetto antiuricosurico) sull'escrezione di acido urico.

Oltre a URAT1, esistono altri trasportatori: URATv1, il controtrasportatore sodio-dipendente codificato da SLC5A8, i trasportatori di anioni organici della famiglia OAT (OAT1 e OAT3, OAT2 e OAT4), ABCG2 (trasportatore di urati nei tubuli collettori), SLC2A3 (controtrasportatore sodio/fosfato dei tubuli prossimali). OAT2 e OAT4 sono localizzati sulla membrana apicale dei tubuli prossimali OAT1 e OAT3 nella sua porzione basolaterale, la loro funzione principale è lo scambio di anioni organici e bicarbossilati, ma allo stesso tempo sono disponibili dati sul loro effetto sul trasporto di urati.

URATv1 (OATv1), in seguito denominato GLUT9, codificato dal gene SLC2A9, è un trasportatore voltaggio-dipendente di ioni organici, principalmente glucosio e fruttosio, nonché un trasportatore di urato; il polimorfismo di questo gene è associato all'ipouricemia, come confermato da studi genetici.

Meno studiati sono i meccanismi che influenzano la secrezione di acido urico. Una secrezione alterata è associata ad alterazioni della pompa ATP-dipendente e a mutazioni del gene MRP4 che codifica per la formazione di uromodulina (proteina di Tamm-Horsfall, gene ABSG2). L'esatto meccanismo con cui l'uromodulina influenza la secrezione di urati è ancora sconosciuto, forse è associato a un aumento del riassorbimento di sodio nei tubuli prossimali e di acido urico contemporaneamente.

La compromissione dei trasportatori renali con aumento del riassorbimento di acido urico può portare a iperuricemia e, in ultima analisi, alla gotta. Numerosi studi sulla disfunzione del trasportatore di urato hanno identificato mutazioni genetiche, mentre la maggior parte di questi studi si è concentrata sulla presenza di mutazioni genetiche nei trasportatori di urato in pazienti con ipouricemia, mentre la questione della presenza di mutazioni in pazienti con iperuricemia rimane meno studiata. Degni di nota sono i dati sull'attivazione dei trasportatori URAT1 e GLUT9 con una dieta ricca di purine, ipertensione arteriosa e ischemia locale, che a sua volta causa un aumento del riassorbimento di acido urico. Vi sono prove che il riassorbimento tubulare apicale di urati e sodio tramite URAT1 sia compromesso, con conseguente sviluppo di iperuricemia sotto l'influenza di chetoacidosi diabetica, intossicazione da etanolamina, trattamento con pirazinamide, iperinsulinemia e sindrome metabolica. Pertanto, l'escrezione renale alterata di acido urico potrebbe essere un processo secondario dovuto a danni all'apparato tubulare renale.

Il funzionamento dell'apparato tubulare nei pazienti con gotta può essere valutato mediante escrezione giornaliera, clearance, frazione escreta (FE), riassorbimento di acido urico, escrezione di calcio (Ca), fosforo (P) ed ammoniaca. Inoltre, un esame "standard" del paziente non consente di identificare segni di disfunzione renale. Il metodo più semplice e accessibile è la valutazione della clearance dell'acido urico con successivo ricalcolo in base alla superficie corporea. I nostri studi su pazienti con gotta hanno mostrato un contenuto informativo piuttosto elevato di questo test per l'identificazione di segni di nefropatia da urati, pertanto un valore di clearance dell'acido urico inferiore a 7 ml/min/1,73 m² ha una sensibilità del 90% e una specificità del 66%.

Dottoranda del Dipartimento di Terapia Ospedaliera Khalfina Tamila Nilovna. Visione moderna dei meccanismi patogenetici dell'iperuricemia // Medicina Pratica. 8 (64) dicembre 2012 / Volume 1

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