Alcaptonuria - patologia enzimatica congenita

Uno dei disordini metabolici molto rari - l'alcaptonuria - si riferisce ad anomalie congenite nel metabolismo dell'aminoacido tirosina.

Inoltre, questa sindrome può essere chiamata deficit dell'omogentisato ossidasi, omogentisinuria, ocronosi ereditaria o malattia delle urine nere. [1]

Epidemiologia

Secondo le statistiche, non ci sono più di nove casi di alcaptonuria per 1 milione di abitanti. E nella maggior parte dei paesi europei - un caso ogni 100-250 mila nati vivi.

Tra i paesi europei, l'eccezione è la Slovacchia (soprattutto la relativamente piccola regione nord-occidentale), dove la prevalenza di alcaptonuria è di un caso su 19mila neonati. Con ogni probabilità ciò è dovuto al fatto che tra le famiglie di Rom slovacchi che vi abitano, il livello di consanguineità (matrimoni tra cugini) è il più alto d'Europa: 10-14%. [2]

Le cause alcaptonuria

Le cause esatte dell'alcaptonuria, come disordine congenito del catabolismo (scomposizione metabolica) dell'a-amminoacido tirosina aromatico (omociclico), sono state stabilite: questo tipo di disturbo metabolico è una conseguenza di mutazioni omozigoti o eterozigoti complesse di una delle migliaia di geni sul cromosoma 3, più precisamente il gene HqG21 al locus 3 -q23 sul braccio lungo del cromosoma. Questo gene codifica per le sequenze nucleotidiche dell'enzima epatico omogentisato-1,2-diossigenasi  [3](chiamato anche acido omogentisico ossidasi o omogentisato ossidasi), una metalloproteina contenente ferro necessaria per una delle fasi della degradazione della tirosina nel corpo. [4], [5]

Pertanto, l'alcaptonuria è un difetto dell'enzima omogentisato-1,2-diossigenasi, più precisamente, il risultato della sua carenza geneticamente determinata o completa assenza. [6]

Essendo una fermentopatia congenita, l'alcaptonuria è ereditata come carattere autosomico recessivo, cioè, affinché l'alcaptonuria si manifesti nei bambini, entrambi i genitori devono avere un gene modificato per questo enzima, poiché ciascuno di loro trasmette al bambino solo una copia del gene gene tra i due disponibili.

Secondo gli ultimi dati, ci sono più di duecento varianti della modificazione del gene HGD e più spesso si osservano mutazioni missenso, traslocazione e splicing.

Fattori di rischio

L'unico fattore di rischio per lo sviluppo di questa fermentopatia congenita è la sua storia familiare e l'eredità di due copie modificate del gene HGD, se i genitori non mostrano alcaptonuria (il rischio di trasmissione dell'anomalia è del 25%), o uno dei i genitori hanno questo disturbo. [7]

Patogenesi

Il ruolo più importante che la tirosina svolge nella sintesi delle proteine, nella produzione di cromoproteine - la melanina del pigmento della pelle, così come gli ormoni tiroidei e i neurotrasmettitori delle catecolamine.

Il meccanismo per regolare la quantità di tirosina nelle cellule è molto complesso e il corpo normalizza il suo contenuto in eccesso mediante la scissione. Il processo di catabolismo della tirosina, come tutti gli amminoacidi aromatici, è multistep e procede in più fasi. Inoltre, ogni fase della decomposizione metabolica della tirosina avviene con la partecipazione di un determinato enzima e la formazione di un composto intermedio.

Quindi, in primo luogo, l'amminoacido viene scisso in para-idrossifenilpiruvato, che si trasforma in un alcapone - acido 2,5-diidrossifenilacetico o omogentisico. Inoltre, l'alcapone dovrebbe essere trasformato in acido maleacetico, ma ciò non accade. [8]

E la patogenesi dell'alcaptonuria consiste nell'arrestare le reazioni biochimiche del catabolismo della tirosina nella fase di formazione dell'acido omogentisico: semplicemente non c'è un enzima necessario per abbatterlo - omogentisato ossidasi.

L'acido omogentisico non viene utilizzato dall'organismo e può accumularsi con l'escrezione attraverso i reni. Inoltre, viene ossidato a benzochinoacetato (acido benzochinoneacetico) che, legandosi con molecole di tessuti e fluidi corporei, forma composti biopolimerici colorati come la melanina.

L'accumulo di questi prodotti intermedi nel tessuto porta alla rottura della struttura del collagene del tessuto cartilagineo, a causa della quale la sua elasticità diminuisce - con la comparsa di molti segni clinici di alcaptonuria e lo sviluppo di complicanze. 

Sintomi alcaptonuria

L'alcaptonuria nei neonati e nei bambini si manifesta con l'oscuramento delle urine. A contatto con l'aria, il colore dell'urina su pannolini, pannolini e biancheria intima diventa marrone scuro; ciò è dovuto all'accumulo e rilascio di acido omogentisico, che viene ossidato a benzochinoacetato. [9]

In assenza di altri sintomi, l'alcaptonuria nei bambini in tenera età spesso non viene riconosciuta in modo tempestivo, poiché dopo la minzione l'urina può scurirsi dopo poche ore. Secondo alcuni rapporti, nelle condizioni delle cliniche, viene rilevato solo un quinto dei bambini di età inferiore ai 12 mesi nati con questa fermentopatia. Pertanto, è molto importante che i genitori prestino attenzione alla cura del bambino.

Inoltre, i primi segni includono la pigmentazione (grigio bluastro) della sclera dell'occhio e della cartilagine delle orecchiette e del naso, spesso indicata come ocronosi. [10]

Nel tempo, compaiono altri sintomi:

• grave pigmentazione della pelle su zigomi, ascelle e genitali;
• tingere i vestiti a contatto con parti del corpo sudate;
• attacchi di debolezza generale;
• voce rauca.

Va tenuto presente che alcaptonuria e  ocronosi , come notato sopra, sono nomi sinonimi per la stessa violazione del catabolismo della tirosina.

Malattia dello sciroppo d'acero e alcaptonuria. La malattia congenita dello sciroppo d'acero o leucinosi si riferisce anche a disordini metabolici, ha lo stesso tipo di ereditarietà e persino le mutazioni si verificano sullo stesso cromosoma, ma riguardano il gene che codifica per il complesso enzimatico dell'α-chetoacidi deidrogenasi ramificati. Per questo motivo, il corpo non può scomporre alcuni componenti proteici, in particolare gli amminoacidi leucina, isoleucina e valina. In questa condizione, l'urina (e il cerume) ha un odore dolce; inoltre, nel quadro clinico di questo tipo di acidemia organica, si osservano ipopigmentazione, fluttuazioni della pressione sanguigna, convulsioni, vomito e diarrea, calo dei livelli di glucosio nel sangue, chetoacidosi, allucinazioni, ecc.. Il tasso di mortalità nei bambini è abbastanza alto; negli adulti senza trattamento, possono verificarsi coma e morte a causa di edema cerebrale.

Albinismo e alcaptonuria "uniscono" solo la tirosina. L'albinismo , compreso l'albinismo oculocutaneo, è causato da mutazioni genetiche che influenzano la produzione del pigmento melanina. Si notano alterazioni congenite nel gene TYR sul cromosoma 11 (11q14.3) che codifica per la tirosinasi, un enzima contenente rame nei melanosomi necessario per la formazione del pigmento cutaneo basato sui prodotti del metabolismo della tirosina. Questa malattia è molto più comune dell'alcaptonuria.

Complicazioni e conseguenze

Le conseguenze e le complicanze dell'alcaptonuria causate dall'azione dei metaboliti intermedi della tirosina - acido omogentisico e acido benzochinoneacetico - si manifestano a causa della deposizione di polimeri pigmentati reattivi, della distruzione delle fibrille di collagene e del deterioramento della condizione della cartilagine (con diminuzione della loro resistenza alle sollecitazioni meccaniche).

Anni dopo, nell'età adulta, si sviluppano artrite degenerativa e osteoartrite delle grandi articolazioni (anca, sacroiliaca e ginocchio); restringimento degli spazi intervertebrali (in particolare della colonna lombare e toracica) - con calcificazione e formazione di osteofiti; la densità tissutale delle placche ossee subcondrali diminuisce e le ossa sottostanti possono subire un rimodellamento patologico con formazione di escrescenze e deformazioni. [11]

Possono verificarsi danni alle valvole cardiache (aortica e mitrale) e alle arterie coronarie, con segni di malattia coronarica, nonché formazione di calcoli renali e prostatici, a causa della stessa calcificazione. [12], [13]

Diagnostica alcaptonuria

Di solito, la diagnosi dei disordini metabolici congeniti si basa sullo studio dei fluidi corporei.

In base a quali esami e quali reazioni si può diagnosticare l'alcaptonuria? Sono necessari test delle urine - per rilevare l'acido omogentisico e determinarne il livello (normale - 20-30 mg al giorno, aumentato - 3-8 g). Un campione di urina viene esaminato mediante gascromatografia o spettrometria di massa mediante cromatografia liquida; è possibile un test di screening per la presenza di cloruro ferrico nelle urine. [14]

Esiste anche un metodo diagnostico rapido: determinazione dell'alcaptone nelle macchie di urina essiccata su carta (per intensità del colore).

Quando si chiarisce la diagnosi, la diagnostica strumentale (raggi X) comporta l'identificazione dei segni a raggi X dell'osteoartrite e di altre patologie articolari nei pazienti.

La diagnosi è confermata da tali& metodi genetici molecolari come la diagnostica delle malattie ereditarie , come i test genetici e il sequenziamento del DNA. [15]

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con l'emocromatosi e l'insufficienza epatica acuta dei neonati, la melaninuria, la porfiria acuta intermittente, la linfoistiocitosi emofagocitica, la patologia mitocondriale primaria, l'artrite reumatoide, la spondilite anchilosante.

Trattamento alcaptonuria

Il trattamento principale per l'alcaptonuria è l'ingestione di grandi dosi (almeno 1000 mg al giorno) di acido ascorbico. Nei bambini, questo aumenta l'escrezione dell'acido omogentisico nelle urine, e negli adulti riduce il livello del suo derivato, l'acido benzochinoneacetico, nelle urine e rallenta il suo legame alle strutture del tessuto connettivo delle articolazioni e del collagene. [16]

Nelle cliniche dell'Europa occidentale è in fase di sperimentazione il farmaco Nitizinone (Orfalin), farmaco di un gruppo di metaboliti che inibisce il secondo stadio del catabolismo della tirosina: la trasformazione del para-idrossifenilpiruvato in acido omogentisico. Tuttavia, l'uso di questo agente farmacologico porta all'accumulo di tirosina e può causare gravi effetti collaterali, tra cui opacità corneale e fotofobia, sanguinamento dal naso e dallo stomaco, insufficienza epatica, alterazioni del sangue, ecc. Tuttavia, negli Stati Uniti, Nithizinone è approvato dalla FDA per il trattamento della  tirosinemia di  tipo I. [17], [18]

Pertanto, la fisioterapia - terapia fisica per aumentare la forza muscolare e aumentare la mobilità articolare, balneoterapia e peloidoterapia per limitare il dolore - viene eseguita per problemi articolari causati da alcaptonuria.

Sebbene la tirosina non sia solo fornita con il cibo, ma anche prodotta nell'organismo, ai pazienti con alcaptonuria si raccomanda una dieta povera di proteine e limitando l'assunzione di cibi ricchi di tirosina, principalmente carne bovina e suina, latticini (soprattutto formaggi), legumi, noci, ecc. Semi.

Prevenzione

La prevenzione delle mutazioni genetiche è impossibile e per prevenire la nascita di bambini con un alto rischio di malattie congenite, esiste una consulenza medica e genetica, necessaria prima della gravidanza pianificata di quelle coppie sposate nella cui storia familiare sono presenti malattie di natura ereditaria natura. [19]

Previsione

Ci sono pochissimi decessi nel corso dell'alcaptonuria e la morte può essere causata da gravi complicazioni che colpiscono il cuore e i reni. Quindi, per l'aspettativa di vita totale delle persone con alcaptonuria, la prognosi è favorevole.

Ma la qualità della vita è ridotta a causa di intensi dolori alle articolazioni o alla colonna vertebrale con significativa limitazione della mobilità, spesso progressiva.