Leflutab

Leflutab è un farmaco con attività terapeutica immunosoppressiva. È incluso nel gruppo delle sostanze antireumatiche di base.

Il medicinale previene i processi di riproduzione cellulare, regola la funzione immunitaria e inoltre inibisce la risposta immunitaria e ha un effetto antinfiammatorio. [1]

Il componente leflunomide è efficace nel trattamento dell'artrite e di altre patologie autoimmuni e in aggiunta al trapianto di organi, soprattutto se utilizzato durante la fase di sensibilizzazione. [2]

Indicazioni Leflutab

È usato come elemento di base (per ridurre l'intensità delle manifestazioni della malattia e ritardare i processi di danno alla struttura delle articolazioni) nel trattamento della fase attiva dell'artrite di natura reumatoide o psoriasica .

Modulo per il rilascio

Il rilascio della sostanza terapeutica avviene sotto forma di compresse - 30 o 90 pezzi (volume 10 mg) all'interno del contenitore o 15, 30 o 90 pezzi (volume 20 mg) all'interno del contenitore.

Farmacodinamica

La leflunomide ha un effetto più efficace nelle malattie autoimmuni se usata all'inizio dello sviluppo della lesione. In vivo, il componente è quasi completamente e ad alta velocità viene scambiato con la formazione di A771726, che ha un effetto in vitro e fornisce attività terapeutica.

L'elemento A771726, che è un componente metabolico attivo della leflunomide, inibisce l'azione dell'enzima deidroorotato deidrogenasi e ha proprietà antiproliferative. [3]

Farmacocinetica

La leflunomide ad alta velocità viene trasformata nel prodotto di decadimento attivo A771726 - durante i processi di scambio presistemico (apertura dell'anello) all'interno del fegato e della parete intestinale.

Le informazioni sull'escrezione ottenute dai test che utilizzano 14C-leflunomide marcato hanno mostrato che viene assorbito meno dell'82-95% del farmaco. Il termine richiesto per ottenere la Cmax plasmatica di A771726 è variabile; questi indicatori possono essere osservati nell'intervallo 1-24 ore dal momento dell'applicazione della prima porzione del farmaco.

La leflunomide può essere consumata con il cibo, perché la gravità dell'assorbimento non differisce dagli indicatori se usata a stomaco vuoto. A causa della lunga emivita di A771726 (circa 14 giorni), nei test clinici per ottenere rapidamente lo stadio di plateau in A771726, è stata utilizzata una porzione di saturazione pari a 0,1 g per un periodo di 3 giorni. Senza l'uso di un dosaggio di saturazione può essere di circa 2 mesi.

Nei test con uso multiplo di farmaci in persone con artrite reumatoide, la farmacocinetica di A771726 era lineare a qualsiasi dose nell'intervallo di 5-25 mg. In questi test, l'effetto clinico era strettamente correlato al livello plasmatico di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide. Dopo aver utilizzato un dosaggio di 20 mg al giorno, il valore medio di A771726 all'interno del plasma allo stadio di plateau è di 35 μg/ml. Nella fase di plateau, i valori intraplasma accumulati sono circa 33-35 volte superiori rispetto al caso dell'utilizzo di una singola porzione.

All'interno del plasma sanguigno umano, A771726 subisce un'ampia sintesi proteica (con albumina). La frazione non sintetizzata dell'elemento A771726 è di circa 0,62%. La sintesi di A771726 è lineare a qualsiasi dosaggio terapeutico. Una sintesi leggermente ridotta e più variabile di A771726 è stata osservata all'interno del plasma in individui con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica.

Un'ampia sintesi proteica di A771726 può provocare lo spostamento di altri farmaci con un alto livello di legame proteico. I test in vitro delle interazioni della sintesi proteica in vitro utilizzando warfarin a parametri clinicamente rilevanti non hanno rivelato alcuna interazione. Ciò ha dimostrato che il diclofenac con ibuprofene non può sostituire A771726, mentre la frazione libera del componente A771726 raddoppia/triplica quando si utilizza tolbutamide. L'elemento A771726 ha sostituito il diclofenac con ibuprofene e tolbutamide, ma i valori delle frazioni libere di questi farmaci sono aumentati solo del 10-50%. Non ci sono prove che tale esposizione abbia un significato clinico. A causa della pronunciata sintesi proteica di A771726, gli indicatori del suo volume di distribuzione apparente sono piuttosto bassi (circa 11 litri). Non c'era assorbimento significativo del farmaco da parte degli eritrociti.

La leflunomide subisce uno scambio con la formazione degli elementi metabolici primari (A771726) e molti secondari, compreso il TFMA. La trasformazione del farmaco in A771726 e ulteriori processi metabolici di A771726 non avvengono con l'ausilio di un singolo enzima, ma si realizzano all'interno delle frazioni cellulari citosoliche e microsomiali.

I test di interazione con cimetidina (che rallenta in modo non specifico l'azione dell'emoproteina P450) e rifampicina (che induce in modo non specifico l'emoproteina P450) hanno rivelato che gli enzimi CYP in vivo non sono significativamente coinvolti nei processi metabolici della leflunomide.

L'escrezione di A771726 viene effettuata a bassa velocità con una clearance apparente di circa 31 ml / h. L'emivita è di circa 14 giorni.

Quando si utilizza un dosaggio etichettato di leflunomide, l'escrezione dell'etichetta radioattiva in parti uguali è avvenuta attraverso l'urina e le feci (probabilmente con l'escrezione attraverso la bile). All'interno di feci e urine, A771726 è stato determinato dopo 36 giorni dopo l'uso di droghe una volta. All'interno delle urine, i principali elementi metabolici erano glucuronidi, derivati della leflunomide (principalmente nei campioni delle prime 24 ore), nonché acido ossanilico (derivato A771726). All'interno delle feci, è stato notato principalmente A771726.

Quando viene utilizzato all'interno di una sospensione di carbone attivo o colestiramina, la velocità e la velocità di escrezione di A771726 sono aumentate significativamente, così come i suoi valori plasmatici sono diminuiti. Si ritiene che questo effetto si sviluppi in connessione con la dialisi all'interno del tratto gastrointestinale o con l'interruzione dell'utilizzo all'interno del fegato e dell'intestino tenue.

Dosaggio e somministrazione

È necessario eseguire la terapia sotto la supervisione di un medico.

Il trattamento inizia con la somministrazione orale di una porzione shock di 0,1 g, da assumere una volta al giorno per un periodo di 3 giorni. Il dosaggio di mantenimento in caso di artrite reumatoide è di 10-20 mg (una volta al giorno) e in caso di artrite psoriasica - 20 mg (una volta al giorno).

Lo sviluppo dell'effetto terapeutico si nota spesso dopo 1-1,5 mesi e il suo aumento continua fino a 4-6 mesi.

• Applicazione per bambini

Leflutab non è usato in persone di età inferiore ai 18 anni - non ci sono informazioni riguardanti la sicurezza e l'efficacia terapeutica dei farmaci per l'artrite reumatoide di tipo giovanile.

Utilizzare Leflutab durante la gravidanza

È vietato usare il farmaco durante l'allattamento o la gravidanza. La probabilità di gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare la terapia.

Gli uomini che usano il farmaco devono essere avvertiti dell'effetto fetotossico del farmaco e della necessità di usare la contraccezione.

Controindicazioni

Tra le controindicazioni:

• grave sensibilità alla leflunomide o ad elementi aggiuntivi del farmaco;
• gravi tipi di immunodeficienza (ad esempio AIDS);
• disfunzione epatica;
• disturbi significativi dei processi ematopoietici all'interno del midollo osseo, grave leuco- o trombocitopenia e anemia associata ad altri fattori (esclusa l'artrite reumatoide);
• infezione grave che non può essere controllata;
• stadio grave di ipoproteinemia (ad esempio, durante la sindrome nefrosica);
• insufficienza renale moderata o grave (dovuta alla limitata esperienza clinica di utilizzo in tali disturbi);
• donne in età riproduttiva che non fanno uso di contraccettivi.

Effetti collaterali Leflutab

I principali effetti collaterali:

• disturbi del tratto gastrointestinale: nausea, malattie che colpiscono la mucosa orale (ulcere alle labbra, stomatite aftosa), feci molli, dolore nella zona peritoneale e perdita di appetito, e inoltre, epatite, colestasi con ittero, pancreatite e fasi gravi di disturbi epatici (insufficienza o fase attiva di necrosi);
• problemi con i processi ematopoietici: leuco- o trombocitopenia, agranulocitosi, anemia ed eosinofilia;
• disfunzione del CVS: aumento forte o moderato della pressione sanguigna e vasculite;
• cambiamenti nei processi metabolici: ipokaliemia, astenia e perdita di peso;
• problemi respiratori: processi interstiziali (tra cui polmonite);
• disturbi neurologici: vertigini, disturbi del gusto, parestesie, astenia, polineuropatia, ansia e mal di testa;
• lesioni epidermiche: alopecia grave, secchezza epidermica, eczema, allergie ed eritema poliforme;
• disturbi associati al lavoro dell'APS: infiammazione o rottura dei tendini;
• infezioni: infezioni gravi (anche di tipo opportunistico) e sepsi.

Overdose

In caso di avvelenamento, si sviluppano dolore nella zona addominale, leucopenia, diarrea, anemia e aumento dei test intraepatici.

Il farmaco viene annullato, così come l'uso di assorbenti con colestiramina.

Interazioni con altri farmaci

La gravità dei sintomi collaterali può essere potenziata con l'uso recente o congiunto di sostanze ematotossiche o epatotossiche, e inoltre, in caso di somministrazione di farmaci dopo l'uso di leflunomide, quando non si tiene conto del tempo necessario per la sua completa eliminazione. Per questo motivo, nella fase iniziale dopo la transizione, è necessario monitorare attentamente gli indicatori degli enzimi epatici e dei valori ematologici.

Processi di vaccinazione.

La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere somministrata. Se tale procedura è pianificata dopo la sospensione del farmaco, deve essere presa in considerazione l'emivita più lunga della leflunomide.

Warfarin e altri coagulanti di un tipo indiretto d'influenza.

Esistono informazioni relative a un aumento dei valori di PTV in caso di utilizzo del farmaco in combinazione con warfarin. L'interazione dei parametri farmacocinetici con warfarin è stata osservata nei test clinici utilizzando A771726. Per questo motivo, nel caso di utilizzo di una combinazione con warfarin o un altro anticoagulante cumarinico, è necessario monitorare attentamente gli indicatori MHB.

GCS o FANS.

Nei casi in cui il paziente stia già utilizzando GCS o FANS, il loro uso può essere prolungato dopo l'inizio dell'uso di Leflutab.

L'impatto di altri farmaci sulla leflunomide.

Sospensione di carbone attivo o colestiramina.

Le persone che usano leflunomide non dovrebbero usare le sostanze di cui sopra, perché causano una diminuzione significativa e molto rapida del livello plasmatico di A771726. Si presume che questo effetto si sviluppi a causa dell'interruzione dei processi di utilizzazione dell'elemento all'interno del fegato e dell'intestino tenue o della dialisi A771726 all'interno del tratto gastrointestinale.

Farmaci che inducono o rallentano l'attività dell'emoproteina P450.

Test in vitro separati, in cui sono stati utilizzati microsomi intraepatici, hanno dimostrato che l'emoproteina P450 (CYP) 1A2, e in aggiunta 2C19 con 3A4, partecipano ai processi metabolici della leflunomide.

Quando si utilizza una porzione del farmaco in individui che utilizzano dosi multiple di rifampicina (che induce in modo aspecifico l'azione dell'emoproteina P450), i valori di Cmax A771726 sono aumentati di circa il 40%, mentre l'indicatore AUC è rimasto pressoché invariato. Non è stato ancora possibile determinare il meccanismo di tale reazione.

L'effetto della leflunomide in relazione ad altri medicinali.

Esposizione relativa alla repaglinide (è un substrato dell'elemento CYP2C8).

I valori medi di Cmax, così come l'AUC della sostanza, sono aumentati di 1,7, nonché di 2,4 volte quando si utilizzano dosaggi ripetuti di A771726. Ciò suggerisce che l'elemento A771726 rallenta l'enzima CYP2C8 quando agisce in vivo. È necessario monitorare la condizione delle persone che usano farmaci i cui processi metabolici si svolgono con la partecipazione del CYP2C8 (tra questi, oltre alla repaglinide, anche pioglitazone con paclitaxel o rosiglitazone), perché sono in grado di avere un effetto più intenso.

Impatto sulla caffeina (che è un substrato per l'elemento CYP1A2).

Quando si utilizzano porzioni ripetute di A771726, il livello medio di Cmax, così come l'AUC della sostanza, è diminuito del 18% e del 55%. Da ciò si può concludere che A771726 è in grado di indurre debolmente l'azione del CYP1A2 in condizioni in vivo. Pertanto, le sostanze il cui metabolismo è associato all'elemento CYP1A2 (tra cui alosetron con duloxetina, tizanidina e teofillina) devono essere utilizzate con molta attenzione, poiché la loro efficacia può essere indebolita.

Effetti sui substrati dell'elemento OATP 3.

C'è stato un aumento dei valori medi di cefaclor - Cmax (1,43 volte) e AUC (1,54) con l'introduzione di dosaggi ripetuti di A771726. Ciò suggerisce che l'elemento A771726 rallenta l'attività di OATP 3 in vivo. Per questo motivo, Leflutab deve essere usato con estrema cautela in combinazione con substrati della sostanza OATP 3 (oltre al cefaclor, tra questi ci sono ciprofloxacina, metotrexato con benzilpenicillina, zidovudina con indometacina, cimetidina e ketoprofene, e inoltre furosemide).

Esposizione ai substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario BCRP o ai componenti P1B1/B3 OATP.

Si è verificato un aumento dei valori medi di Cmax, nonché dell'AUC della sostanza rosuvastatina (di 2,65 e 2,51 volte) con la somministrazione ripetuta di porzioni di A771726. Ma un tale aumento non ha causato un effetto significativo sull'attività della HMG-CoA reduttasi. In caso di somministrazione con farmaci, la dose giornaliera di rosuvastatina deve essere un massimo di 10 mg.

Quando si utilizzano altre sostanze BCRP (questo include sulfasalazina, doxorubicina con metotrexato, daunorubicina e topotecan), nonché substrati dell'elemento OATP, in particolare quelli che inibiscono l'azione dell'HMG-CoA reduttasi (questo include pravastatina con rifampicina, simvastatina e repagstatina con atorva ), fai attenzione anche tu. È necessario monitorare costantemente le condizioni dei pazienti al fine di identificare tempestivamente i segni di eccessiva esposizione ai suddetti farmaci e ridurre la loro porzione, se necessario.

Effetti sulla contraccezione orale (etinilestradiolo 0,03 mg e levonogestrel 0,15 mg).

Vi è un aumento dei valori medi di Cmax, nonché dell'AUC dell'etinilestradiolo (1,58 e 1,54 volte) e del levonorgestrel (1,33 e 1,41 volte) con l'uso ripetuto dell'elemento A771726. Sebbene non siano stati identificati impatti negativi per quanto riguarda l'efficacia dei contraccettivi, il tipo di contraccettivo utilizzato dovrebbe essere preso in considerazione.

Effetti sul warfarin.

C'è stata una diminuzione del 25% dei valori di picco INR nel caso di utilizzo di A771726 in combinazione con warfarin (rispetto alla somministrazione di solo warfarin). Per questo motivo, con queste combinazioni, il livello di MHB deve essere attentamente monitorato.

Condizioni di archiviazione

Leflutab deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini piccoli, all'interno di un contenitore ermeticamente chiuso per impedire la penetrazione di umidità.

Data di scadenza

Leflutab può essere utilizzato entro 30 mesi dalla data di produzione del medicinale.

Analoghi

Un analogo del farmaco è la medicina Arava.