Vasodilatatori: nitroglicerina e nitroprussiato di sodio

Nitrovazodilatatory - un gruppo di farmaci che hanno un effetto vasodilating e differiscono tra di loro in struttura chimica e il sito primario di azione. Sono uniti dal meccanismo d'azione: con l'uso di tutti i nitrovazodilatatori nel corpo si forma l'ossido di azoto, che determina l'attività farmacologica di questi farmaci. Nella pratica di anestesia, due farmaci di questo gruppo sono tradizionalmente utilizzati: nitroglicerina e nitroprussiato di sodio. Altri nitrovazodilatatori (isosorbide dinitrato, isosorbide mononitrato, molsidomina) trovano applicazione nella pratica terapeutica.

La nitroglicerina è un estere falso di glicerolo e acido nitrico. A rigor di termini, il termine "nitroglicerina" non è del tutto corretto, poiché la sostanza non è un vero composto nitro (con la struttura di base di C-N02), ma nitrato, vale a dire. Gliceril trinitrato. Questi preparati, sintetizzati fin dal 1846 da Sobrero, sono diventati molto diffusi nella pratica clinica per il sollievo dagli attacchi di angina e sono stati utilizzati solo di recente per correggere l'ipertensione.

Il nitroprussiato di sodio è usato come mezzo per il monitoraggio a breve termine di gravi reazioni ipertensive dalla metà degli anni '50, sebbene il nitroprussiato di sodio sia stato sintetizzato nel lontano 1850.

Nitroglicerina e nitroprussiato di sodio: un posto in terapia

Nitroglicerina è ampiamente utilizzato nella pratica anestetico durante le operazioni CABG e nel periodo postoperatorio per la correzione di ipertensione, ipotensione controllata, il trattamento della sindrome di piccoli pazienti DM CHD, correzione di ischemia miocardica durante bypass coronarico.

Per la correzione della pressione alta durante l'anestesia con nitroglicerina in soluzione all'1% sotto la lingua (1-4 gocce, 0.15- 0,6 mg) o su / in infusione a dosi di 1-2 mg / ora (17-33 ug / min) o 1-3 μg / kg / min. La durata dell'azione con ammissione sublinguale è di circa 9 minuti, con IV / 11-13 minuti. L'uso di nitroglicerina in una dose di 1-4 gocce sotto la lingua o nel naso è inizialmente accompagnato da un aumento a breve termine della pressione arteriosa di 17 ± 5 mm Hg. Art. Poi c'è una diminuzione in SBP, che nel 3 ° minuto è del 17%; DBP diminuisce dell'8% e significa BP - del 16% del valore di base. Allo stesso tempo c'è una diminuzione del 29% di VO e MOS, del ventricolo sinistro (LVH) del 36%, del CVP del 37% e della pressione dell'arteria polmonare (DPA). Al 9 ° minuto, i parametri emodinamici vengono riportati ai valori originali. Un effetto ipotensivo più pronunciato ha una singola iniezione per via endovenosa o una sua infusione alla dose di 2 mg / h (33 μg / min). La riduzione di SBP è circa del 26%, media BP - 22% del valore iniziale. Contemporaneamente a una diminuzione della pressione arteriosa, vi è una significativa riduzione del CVP (di circa il 37%), la resistenza vascolare polmonare è ridotta del 36% e l'LVH del 44%. Dall'11 ° -13 ° minuto dopo la fine dell'infusione, i parametri dell'emodinamica non differiscono da quelli iniziali e, a differenza del nitroprussiato sodico, non vi è tendenza all'aumento pronunciato della pressione arteriosa. "Flebotomia" interna con l'infusione di nitroglicerina ad una dose di 17 μg / min è 437 ± 128 ml. Questo può spiegare l'effetto positivo della nitroglicerina in alcuni pazienti nel trattamento dell'insufficienza ventricolare sinistra acuta con edema polmonare.

L'infusione di piccole dosi di nitroglicerina (2- 5 g / min) simultaneamente con infusione di dopamina (200 mg / min) e il completamento della bcc è un metodo abbastanza efficace per il trattamento della sindrome di piccolo DM in pazienti con CHD. La dinamica della funzione miocardica è in gran parte determinata dal suo stato iniziale, l'intensità della discinesia, vale a dire stato di contrattilità. Nei pazienti con miocardio persistente o discinesia inspiegata, la somministrazione di nitroglicerina non porta a un cambiamento significativo della sua funzione. Allo stesso tempo, con discinesia nei pazienti di media intensità, e anche con marcato disturbo della funzione contrattile miocardica di applicazione nitroglicerina può portare a un ulteriore deterioramento della contrattilità ed emodinamica. Pertanto, se vi è il sospetto di una violazione della contrattilità del miocardio, con shock cardiogeno dovuto a infarto miocardico, la nitroglicerina deve essere usata con cautela o completamente abbandonato il suo uso. L'uso preventivo di nitroglicerina durante l'intervento chirurgico non fornisce un'azione protettiva anti-ischemica.

L'uso di nitroglicerina in pazienti con ipovolemia (in operazioni su grandi vasi principali) porta ad una diminuzione significativa della CB. Per mantenere la vollemia, è necessaria l'infusione di grandi volumi di liquidi, in conseguenza dei quali, nel periodo post-operatorio sullo sfondo del ripristino del tono venoso, è possibile lo sviluppo di grave ipervolemia e complicanze associate.

In alcune situazioni (con clampaggio dell'aorta toracica, al risveglio e estubazione) applicazione di nitroglicerina per ridurre la pressione sanguigna è spesso inefficace e anestesista deve ricorrere ad altri farmaci ipotensivi (sodio nitroprussiato, nimodipina et al.).

Nitroprussiato di sodio è un potente ed efficace farmaci antipertensivi, ampiamente utilizzati per la correzione di ipertensione durante l'anestesia e la chirurgia, al risveglio e estubazione di pazienti così come dopo l'intervento. Il nitroprussiato di sodio può essere utilizzato anche nel trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta, in particolare con segni di edema polmonare all'inizio, ipertensione complicata da insufficienza cardiaca acuta. Avvio estremamente veloce (entro 1 - 1,5 minuti) e breve durata d'azione garantiscono una buona controllabilità dei farmaci. Sodio nitroprussiato infusione alla dose di 6 1 / kg / min causato un rapido (entro 1-3 minuti) diminuzione della pressione sanguigna 22-24%, OPS - 20-25% dei valori iniziali (rispetto alla riduzione 12-13% , osservato quando si usa NG). Anche il DLA diminuisce (del 30%), il consumo di ossigeno miocardico (del 27%) e MOS e UO (fino al valore iniziale). PM rapidamente normalizzare la pressione sanguigna PP e OPS MOS senza modifiche sostanziali indicatori contrattilità del miocardio, dp / dt (velocità massima di aumento della pressione in aorta) e Q (il rapporto tra la durata dei periodi di eiezione (LVET) e predizgnaniya - PEP). Dopo che l'effetto massimo è necessario, l'introduzione di nitroprussiato di sodio arresta o riduce il dosaggio, regolando la velocità di infusione per mantenere la pressione sanguigna al livello desiderato.

Rispetto nitroglicerina nitroprussiato di sodio è correzione PM più efficiente e preferibile per clampaggio della pressione sanguigna nell'aorta toracica durante l'intervento chirurgico per aneurismi aortici carta downlink. Il nitroprussiato di sodio è considerato un farmaco di scelta per la stabilizzazione della pressione arteriosa in pazienti con aneurisma spaccato dell'aorta toracica. In questi casi, la dose di sodio nitroprussiato è selezionata in modo da stabilizzare l'SBP ad un livello di 100-120 mm Hg. Art. Con l'obiettivo di prevenire un'ulteriore dissezione dell'aorta durante la preparazione del paziente per la chirurgia. Poiché PM provoca un aumento della velocità di eiezione ventricolare sinistra (accorciamento LVET) e spesso si sviluppano tachicardia, viene spesso utilizzato in combinazione con beta-bloccanti (propranololo / v, da 0,5 mg, e ancor più pressione differenziale di 1 mg ogni 5 minuti no diminuisce a 60 mm Hg, esmololo, labetalolo), così come con calcio antagonisti (nifedipina, nimodipina).

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

A differenza di antagonisti del calcio e beta-adrenoblokator, dove la superficie della membrana cellulare è il sito di applicazione, i nitrati organici agiscono intracellularmente. Il meccanismo d'azione di tutti i nitrovazodilatatori consiste nell'aumentare il contenuto nelle cellule muscolari lisce dell'ossido nitrico. L'ossido nitrico ha un potente effetto vasodilatatore (fattore di rilassamento endoteliale). La breve durata della sua azione (T1 / 2 è inferiore a 5 sec) provoca la breve durata dell'azione dei nitrovazodilatatori. Nella cellula, l'ossido nitrico attiva la guanilato ciclasi, un enzima che fornisce la sintesi di cGMP. Questo enzima controlla la fosforilazione di un numero di proteine coinvolte nella regolazione della frazione di calcio intracellulare libera e la contrazione della muscolatura liscia.

Nitroglicerina differenza nitroprussiato di sodio, che è vasodilatatore misto ha venodilatatiruyuschee azione preventiva. Questa differenza è dovuta al fatto che la scissione di nitroglicerina al componente attivo, l'ossido di azoto, viene effettuata enzimaticamente. Clivaggio del nitroprussiato di sodio con formazione di ossidi di azoto avviene spontanea In alcune parti del letto vascolare, specialmente nelle arterie distali ed arteriole, è relativamente piccola quantità di enzima necessario per la segmentazione di nitroglicerina, in modo che l'azione della nitroglicerina sul letto arteriolare molto meno pronunciata rispetto al nitroprussiato di sodio ed esposta uso di grandi dosi. Quando la concentrazione di nitroglicerina nel plasma è di circa 1-2 ng / ml, provoca venodilatatsiyu, e ad una concentrazione di 3 ng / ml - espansione sia venoso e letto arterioso.

I principali effetti terapeutici della nitroglicerina sono dovuti al rilassamento dei muscoli lisci di prevalentemente vasi sanguigni. Ha anche un effetto rilassante sulla muscolatura liscia dei bronchi, dell'utero, della vescica, dell'intestino e dei dotti biliari.

La nitroglicerina ha un'azione antianginosa pronunciata (antiischemica) e in grandi dosi è antiipertensiva.

È noto che nei pazienti con malattia coronarica, qualsiasi aumento del consumo di ossigeno del miocardio (sforzo fisico, reazione emotiva) porta inevitabilmente a ipossia del miocardio, e quindi lo sviluppo di attacco di angina. La perturbazione di rifornimento di sangue al myocardio a sua volta conduce a una diminuzione della sua contrattilità. Così, di norma, v'è un aumento della pressione telediastolica ventricolare sinistra (KDDLZH) dovuto all'aumento del volume residuo di sangue nella cavità del ventricolo sinistro alla fine della sistole. Questo volume è significativamente aumentato alla fine della diastole a causa del flusso di sangue in entrata. Con l'aumento KDDLZH aumenta la pressione sulla parete del ventricolo sinistro che si è in gran parte disturbata nutrizione del muscolo cardiaco a causa della compressione delle arteriole. E la resistenza nelle arterie coronarie aumenta progressivamente dall'epicardio all'endocardio. L'insufficiente apporto ematico di strati subendocardici del miocardio porta allo sviluppo di acidosi metabolica e ridotta contrattilità. Baroreceptors attraverso il corpo cerca di correggere la posizione della aumento del tono del sistema nervoso simpatico, che porta allo sviluppo di tachicardia e aumento contrattilità, ma solo negli strati esterni del miocardio, l'afflusso di sangue che è ancora più o meno adeguata. Ciò causa una riduzione non uniforme degli strati endocardici ed epicardici del miocardio, che violano ulteriormente la sua contrattilità. Così si sviluppa un circolo vizioso particolare.

La nitroglicerina causa la deposizione di sangue in vasi di grandi dimensioni, che riduce il ritorno venoso e il precarico sul cuore. In questo caso, vi è una diminuzione più pronunciata della CTDL rispetto alla pressione diastolica nell'aorta. Riducendo KDDLZH riduce la compressione del tessuto dei vasi coronarici subendocardica zona del miocardio, che è accompagnata da una riduzione del consumo di ossigeno del miocardio e migliorando il flusso di sangue zona subendocardico miocardico. È questo meccanismo che spiega il suo effetto antianginoso nello sviluppo di un attacco di angina pectoris.

Nitroglicerina può aumentare la fornitura di ossigeno alle aree di ischemia miocardica causa dell'espansione della arterie coronarie e collaterali eliminazione di spasmo coronarico. Studi su arterie coronarie isolate mostrano che a differenza della adenosina (a arterioso potente vasodilatatore) nitroglicerina a dosi elevate (8-32 mg / kg) provoca il rilassamento della muscolatura liscia delle principali arterie coronarie (ma arteriole non coronarie), sopprimendo autoregolazione coronarica, come dimostra un aumento del flusso sanguigno coronarico e della saturazione di ossigeno dell'emoglobina nel sangue del seno coronarico. Dopo aver arrestato l'infusione di nitroglicerina nel sangue e ridurre la concentrazione di riduzione dei nitrati nel flusso sanguigno coronarico si osserva al di sotto del livello iniziale e la normalizzazione della saturazione dell'emoglobina del sangue seno coronarico. Tuttavia, la diminuzione del volume intravascolare nei pazienti con KDDLZH normale o leggermente elevata, un'eccessiva diminuzione della pressione sanguigna e CO può ridurre la pressione di perfusione coronarica e aggravare ischemia miocardica, flusso miocardico come più dipendenti dalla pressione di perfusione.

La nitroglicerina dilata i vasi polmonari e provoca un aumento della deviazione del sangue nei polmoni con una diminuzione della Pa02 del 30% del valore iniziale.

La nitroglicerina dilata i vasi cerebrali e interrompe l'autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale. Un aumento del volume intracranico può causare un aumento della pressione intracranica.

Tutti i nitrovasodilatatori inibiscono l'ADP e l'aggregazione piastrinica indotta da adrenalina e una diminuzione del fattore piastrinico 4.

Il nitroprussiato di sodio ha un effetto diretto sulla muscolatura liscia dei vasi, causando l'espansione delle arterie e delle vene. A differenza della nitroglicerina, il nitroprussiato di sodio non ha un effetto antianginoso. Riduce l'apporto di ossigeno miocardico, può causare una diminuzione del flusso sanguigno miocardico nelle zone di ischemia miocardica in pazienti con IHD e un aumento del segmento ST in pazienti con infarto miocardico.

Sodio nitroprussiato provoca una dilatazione dei vasi cerebrali, autoregolazione cerebrale flusso sanguigno penalizzato e aumenta la pressione intracranica e la pressione del fluido cerebrospinale, ancora più preoccupante perfusione spinale. Come nitroglicerina, provoca la dilatazione dei vasi polmonari ed espresso shunt intrapolmonare con diminuzione RA02 30-40% del valore iniziale. Pertanto, l'applicazione di nitroprussiato di sodio, specialmente nei pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca, per prevenire una significativa riduzione PaO2 dovrebbe aumentare la percentuale di ossigeno nella miscela inspirata ed applicare pressione positiva di fine espirazione (PEEP) entro 5-8 mm di colonna d'acqua.

In alcuni casi, l'assunzione di nitrati può essere associata allo sviluppo della tolleranza, vale a dire indebolimento, e talvolta la scomparsa dei loro effetti clinici. Il meccanismo di sviluppo della tolleranza non è chiaro. In larga misura, questo fenomeno ha significato clinico con la normale terapia con nitrati. In media, la dipendenza dai nitrati è tanto più pronunciata, quanto più è lunga e costante la concentrazione di droghe nel sangue. In alcuni pazienti, la dipendenza da nitrati può svilupparsi molto rapidamente, per diversi giorni o addirittura ore. Ad esempio, spesso con l'iniezione endovenosa di nitrati nelle unità di terapia intensiva, i primi segni di indebolimento dell'effetto appaiono anche 10-12 ore dopo l'inizio dell'iniezione.

L'adattamento ai nitrati è un fenomeno più o meno reversibile. Se la dipendenza si è sviluppata in nitrato, dopo il ritiro del farmaco, la sensibilità ad esso si riprende in genere entro pochi giorni.

È dimostrato che se durante un giorno il periodo libero dall'azione del nitrato è di 6-8 ore, il rischio di sviluppare la dipendenza è relativamente piccolo. Questo principio si basa sul principio di prevenire lo sviluppo della dipendenza dai nitrati - un metodo del loro uso intermittente.

Farmacocinetica

Quando si ingerisce la nitroglicerina viene rapidamente assorbito dal tratto digestivo, la maggior parte viene scissa già al primo passaggio attraverso il fegato e solo una piccola quantità entra nel flusso sanguigno invariato. La nitroglicerina non si lega alle proteine plasmatiche. Come altri esteri organici dell'acido nitrico, la nitroglicerina viene sottoposta ad azoto sotto l'azione del glutatione nitrato reduttasi, principalmente nel fegato e negli eritrociti. I dinitriti e mononitriti così ottenuti sotto forma di glucuronidi sono parzialmente escreti dal corpo dai reni o ulteriormente denitrogenati per formare glicerolo. I dinitriti hanno un'azione vasodilatatrice molto più debole della nitroglicerina. T1 / 2 NG è solo pochi minuti (2 minuti dopo l'introduzione IV e 4,4 minuti con somministrazione orale).

Il nitroprussiato di sodio è un composto instabile che, per ottenere un effetto clinico, deve essere somministrato mediante il metodo dell'infusione endovenosa costante. La molecola di nitroprussiato di sodio si decompone spontaneamente in 5 ioni cianidici (CN-) e nel gruppo nitroso attivo (N = O). Gli ioni di cianuro entrano in tre tipi di reazioni: si legano alla metaemoglobina con la formazione di cianomemoglobina; sotto l'influenza della rodanasi nel fegato e nei reni, si legano al tiosolfato con la formazione di tiocianato; entrare in un composto con citocromo ossidasi, prevenire l'ossidazione dei tessuti. Il tiocianato viene lentamente espulso dai reni. Nei pazienti con funzionalità renale normale, il suo T1 / 2 è di 3 giorni, in pazienti con insufficienza renale - significativamente maggiore.

Controindicazioni

I farmaci di questo gruppo non devono essere utilizzati in pazienti con anemia e grave ipovolemia a causa della possibilità di sviluppare ipotensione e aggravamento dell'ischemia miocardica.

L'introduzione di NIP è controindicata nei pazienti con elevata pressione intracranica, atrofia ottica. Deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, così come in coloro che soffrono di ipotiroidismo, funzionalità renale compromessa. Non è raccomandato somministrare farmaci a bambini e donne in gravidanza.

Tolleranza ed effetti collaterali

Con l'uso a lungo termine di un effetto collaterale comune, la nitroglicerina è l'insorgenza di mal di testa (a causa dell'espansione dei vasi cerebrali e dello stiramento dei tessuti sensibili che circondano le arterie meningee). In anestesia, questo non è significativo, dal momento che i farmaci vengono utilizzati nei pazienti durante l'anestesia.

Gli effetti collaterali che si verificano con la somministrazione a breve termine di nitroglicerina e NNT sono dovuti principalmente all'eccessiva vasodilatazione, che porta all'ipotensione. In caso di sovradosaggio o ipersensibilità a questi farmaci, nonché ipovolemia, dopo aver assunto i nitrati, il paziente deve assumere una posizione orizzontale con la gamba sollevata del letto per garantire un ritorno venoso del sangue al cuore.

L'ipotensione causata dal nitroprussiato di sodio è talvolta accompagnata da tachicardia compensativa (un aumento della frequenza cardiaca è di circa il 20%) e un aumento dell'attività renina

Plasma. Questi effetti sono più spesso osservati in condizioni di concomitante ipovolemia. Il sodio nitroprussiato causa lo sviluppo della sindrome del furto del flusso sanguigno coronarico.

Come nitroglicerina e nitroprussiato di sodio in operazioni sul aorta toraco può causare lo sviluppo sindrome da furto, lesioni del midollo spinale, midollo spinale abbassando la pressione di perfusione sotto il serraggio dell'aorta e la sua ischemia promozione, aumentando la frequenza di disturbi neurologici. Pertanto, questi farmaci non vengono utilizzati per correggere BP durante tali operazioni. La preferenza è data agli anestetici per inalazione (isoflurano, fluorotano) in combinazione con antagonisti del calcio (nifedipina, nimodipina).

Un aumento del livello di renina e catecolamine nel plasma con nitroprussiato di sodio è la causa di un marcato aumento della pressione arteriosa dopo la cessazione della sua infusione. L'uso combinato di beta-bloccanti a breve durata d'azione, come esmololo, consente di correggere la tachicardia che si sviluppa con il suo uso, ridurre la sua dose e ridurre il rischio di ipertensione dopo l'interruzione dell'infusione di sodio nitroprussiato.

Effetti indesiderati significativamente meno frequenti sono dovuti all'accumulo nel sangue di prodotti metabolici di nitroprussiato di sodio: cianuri e tiocianati. Per questo può portare a infusione a lungo termine di farmaci (più di 24 ore), il suo uso in grandi dosi o in pazienti con insufficienza renale. Lo stato di avvelenamento si manifesta con lo sviluppo di acidosi metabolica, aritmie e aumento di ossigeno nel sangue venoso (a causa dell'incapacità dei tessuti di assorbire l'ossigeno). Il primo segno di avvelenamento è la tachifilassi (la necessità di aumentare costantemente la dose di droghe per ottenere l'effetto antipertensivo necessario).

Il trattamento dell'avvelenamento da cianuro consiste nel condurre la ventilazione con ossigeno puro, nella / nella somministrazione di tiosolfato di sodio (150 mg / kg per 15 minuti), che ossida l'emoglobina in metaemoglobina. Il tiosolfato di sodio e la metemoglobina, che legano attivamente il cianuro, riducono la sua quantità nel sangue, disponibile per l'interazione con la citocromo ossidasi. Nei casi di avvelenamento da cianuro viene anche usata l'ossicombalammina, che reagisce con il cianuro libero per formare cianocobalamina (vitamina B12). Oksikobalamin (0,1 g in 100 ml di una soluzione al 5% di glucosio) viene somministrato per via endovenosa, quindi una soluzione di tiosolfato di sodio (12,5 g in 50 ml di una soluzione al 5% di glucosio) viene aggiunta lentamente a / in.

Per trattare metemoglobinemia, evolve con grandi dosi nitrovasodilators, utilizzando una soluzione all'1% di blu di metilene (2,1 mg / kg per 5 min), riducendo metaemoglobina all'emoglobina.

Interazione

Più profondo livello di anestesia, precedente uso di neurolettici, altri antipertensivi, AntiAd renergicheskih-PM, Ca2 + bloccanti, benzodiazepine può potenziare in modo significativo l'ipotensivo e gli effetti vasodilatatori di nitroglicerina e nitroprussiato di sodio.

Il nitroprussiato di sodio non interagisce direttamente con i rilassanti muscolari, ma una diminuzione del flusso sanguigno muscolare nell'ipotensione arteriosa causata da esso rallenta indirettamente lo sviluppo del SSC e ne aumenta la durata. L'eufillina dell'inibitore della fosfodiesterasi promuove un aumento della concentrazione di cGMP, potenziando così l'effetto ipotensivo del nitroprussiato di sodio.

Precauzioni

L'uso di nitroglicerina causa una diminuzione del RaO2 in media del 17% del valore iniziale. Pertanto oksigenirujushchej pazienti con compromissione della funzionalità polmonare, sintomi di insufficienza cardiaca, per prevenire una significativa riduzione RA02 dovrebbe aumentare la percentuale di ossigeno nella miscela inspirata ed applicare PEEP entro 5-8 mm di colonna d'acqua. Precauzioni dovrebbero essere prescritti nitroglicerina per i pazienti con una sospetta violazione della funzione contrattile del miocardio, nei pazienti con pressione sanguigna bassa, infarto del miocardio, in uno stato di shock cardiogeno, ipovolemia, etc.

L'infusione di farmaci deve essere effettuata sotto controllo diretto (invasivo) della pressione sanguigna a causa della possibilità di un brusco calo della pressione sanguigna. Nel caso di un forte calo della pressione arteriosa in un anestesista a portata di mano dovrebbe essere vazopressory.

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