Anestetici per inalazione

L'anestesia generale è definita come una depressione reversibile del sistema nervoso centrale indotta da farmaci, che determina l'assenza di risposta dell'organismo agli stimoli esterni.

La storia dell'uso degli anestetici inalatori come anestetici generali iniziò con la dimostrazione pubblica della prima anestesia con etere nel 1846. Negli anni '40, l'ossido di diazoto (Wells, 1844) e il cloroformio (Simpson, 1847) entrarono in uso. Questi anestetici inalatori furono utilizzati fino alla metà degli anni '50.

Nel 1951 fu sintetizzato l'alotano, che iniziò a essere utilizzato nella pratica anestesiologica in molti paesi, tra cui la Russia. Più o meno nello stesso periodo fu ottenuto il metossiflurano, ma a causa della sua elevata solubilità nel sangue e nei tessuti, della lenta induzione, dell'eliminazione prolungata e della nefrotossicità, il farmaco ha oggi un'importanza storica. L'epatotossicità dell'alotano costrinse la ricerca di nuovi anestetici contenenti alogeni a proseguire, cosa che negli anni '70 portò alla creazione di tre farmaci: enflurano, isoflurano e sevoflurano. Quest'ultimo, nonostante il suo costo elevato, fu ampiamente utilizzato grazie alla sua bassa solubilità nei tessuti e all'odore gradevole, alla buona tollerabilità e alla rapida induzione. Infine, l'ultimo farmaco di questo gruppo, il desflurano, fu introdotto nella pratica clinica nel 1993. Il desflurano ha una solubilità tissutale ancora inferiore al sevoflurano e quindi fornisce un eccellente controllo sul mantenimento dell'anestesia. Rispetto ad altri anestetici di questo gruppo, il desflurano è quello che si elimina più rapidamente dall'anestesia.

Abbastanza recentemente, già alla fine del XX secolo, un nuovo anestetico gassoso, lo xeno, è entrato nella pratica anestesiologica. Questo gas inerte è un componente naturale della frazione pesante dell'aria (per ogni 1000 m³ di aria ci sono 86 cm³ di xeno). Fino a poco tempo fa, l'uso dello xeno in medicina era limitato al campo della fisiologia clinica. Gli isotopi radioattivi 127Xe e 111Xe venivano utilizzati per diagnosticare malattie dell'apparato respiratorio, circolatorio e del flusso sanguigno degli organi. Le proprietà narcotiche dello xeno furono previste (1941) e confermate (1946) da N.V. Lazarev. Il primo utilizzo dello xeno in clinica risale al 1951 (S. Cullen ed E. Gross). In Russia, l'uso dello xeno e il suo ulteriore studio come anestetico sono associati ai nomi di L.A. Buachidze, V.P. Smolnikov (1962) e, successivamente, N.E. Burova. La monografia di NE Burova (insieme a VN Potapov e GA Makeev) “Xenon in Anestesiologia” (studio clinico e sperimentale), pubblicata nel 2000, è la prima nella pratica anestesiologica mondiale.

Attualmente, gli anestetici inalatori vengono utilizzati principalmente durante il periodo di mantenimento dell'anestesia. Per l'induzione dell'anestesia, gli anestetici inalatori vengono utilizzati solo nei bambini. Oggi, l'anestesista ha a disposizione due anestetici inalatori gassosi (ossido di diazoto e xeno) e cinque sostanze liquide (alotano, isoflurano, enflurano, sevoflurano e desflurano). Ciclopropano, tricloroetilene, metossiflurano ed etere non sono utilizzati nella pratica clinica nella maggior parte dei paesi. L'etere dietilico è ancora utilizzato in alcuni piccoli ospedali della Federazione Russa. La percentuale di vari metodi di anestesia generale nell'anestesiologia moderna raggiunge fino al 75% del numero totale di anestesie, mentre il restante 25% è costituito da vari tipi di anestesia locale. I metodi inalatori di anestesia generale sono predominanti. I metodi endovenosi di anestesia generale rappresentano circa il 20-25%.

Gli anestetici inalatori nell'anestesiologia moderna sono utilizzati non solo come farmaci per la mononarcosi, ma anche come componenti dell'anestesia generale bilanciata. L'idea stessa – utilizzare piccole dosi di farmaci che si potenziano a vicenda e forniscono un effetto clinico ottimale – era piuttosto rivoluzionaria nell'era della mononarcosi. Di fatto, fu in questo periodo che venne implementato il principio dell'anestesia moderna multicomponente. L'anestesia bilanciata risolse il problema principale di quel periodo: il sovradosaggio di una sostanza narcotica dovuto alla mancanza di evaporatori precisi.

L'ossido di diazoto veniva utilizzato come principale anestetico, i barbiturici e la scopolamina fornivano sedazione, la belladonna e gli oppiacei inibivano l'attività riflessa e gli oppiacei causavano analgesia.

Oggi, per l'anestesia bilanciata, oltre all'ossido di diazoto, si utilizzano lo xeno o altri moderni anestetici inalatori; le benzodiazepine sono state sostituite da barbiturici e scopolamina, i vecchi analgesici hanno ceduto il passo a quelli moderni (fentanil, sufentanil, remifentanil), sono comparsi nuovi miorilassanti con un effetto minimo sugli organi vitali. L'inibizione neurovegetativa ha iniziato a essere effettuata da neurolettici e clonidina.

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Anestetici inalatori: posto in terapia

L'era della mononarcosi con l'uso di uno o dell'altro anestetico inalatorio sta diventando un ricordo del passato. Sebbene questa tecnica sia ancora utilizzata nella pratica pediatrica e negli interventi chirurgici su piccola scala negli adulti, l'anestesia generale multicomponente ha dominato la pratica anestesiologica dagli anni '60. Il ruolo degli anestetici inalatori è limitato al raggiungimento e al mantenimento della prima componente: l'inibizione della coscienza e il mantenimento dello stato narcotico durante l'intervento chirurgico. La profondità dell'anestesia dovrebbe corrispondere a 1,3 MAC del farmaco selezionato, tenendo conto di tutti gli adiuvanti aggiuntivi che influenzano la MAC. L'anestesista deve tenere presente che la componente inalatoria ha un effetto dose-dipendente sulle altre componenti dell'anestesia generale, come analgesia, rilassamento muscolare, inibizione neurovegetativa, ecc.

Introduzione all'anestesia

Si potrebbe dire che oggi la questione dell'induzione dell'anestesia sia stata risolta a favore degli anestetici per via endovenosa con successivo passaggio a una componente inalatoria per il mantenimento dell'anestesia. Alla base di tale decisione ci sono, ovviamente, il comfort del paziente e la rapidità dell'induzione. Tuttavia, è opportuno tenere presente che nella fase di transizione dall'induzione dell'anestesia al periodo di mantenimento vi sono diverse insidie legate all'inadeguatezza dell'anestesia e, di conseguenza, alla reazione dell'organismo al tubo endotracheale o all'incisione cutanea. Questo si osserva spesso quando l'anestesista utilizza barbiturici o ipnotici a brevissima durata d'azione privi di proprietà analgesiche per l'induzione dell'anestesia e non ha il tempo di saturare l'organismo con un anestetico per via inalatoria o un analgesico potente (fentanil). La reazione iperdinamica della circolazione sanguigna che accompagna questa condizione può essere estremamente pericolosa nei pazienti anziani. La somministrazione preliminare di miorilassanti rende invisibile la violenta risposta del paziente. Tuttavia, i monitor mostrano una "tempesta vegetativa" nel sistema cardiovascolare. È durante questo periodo che i pazienti spesso si risvegliano con tutte le conseguenze negative di questa condizione, soprattutto se l'operazione è già iniziata.

Esistono diverse opzioni per prevenire l'attivazione della coscienza e raggiungere agevolmente il periodo di mantenimento. Questa opzione consiste nella tempestiva saturazione dell'organismo con anestetici inalatori, che consente di raggiungere la MAC o, meglio, l'EDC5 entro la fine dell'azione dell'agente introduttivo per via endovenosa. Un'altra opzione può essere una combinazione di anestetici inalatori (ossido di azoto + isoflurano, sevoflurano o xeno).

Un buon effetto si osserva con una combinazione di benzodiazepine con ketamina, ossido di diazoto con ketamina. La sicurezza dell'anestesista è rafforzata dalla somministrazione aggiuntiva di fentanil e miorilassanti. I metodi combinati sono ampiamente utilizzati, quando gli agenti inalatori vengono combinati con quelli per via endovenosa. Infine, l'uso di potenti anestetici inalatori come sevoflurano e desflurano, che hanno una bassa solubilità nel sangue, consente il rapido raggiungimento delle concentrazioni narcotiche anche prima che l'anestetico di induzione cessi di agire.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Nonostante siano trascorsi circa 150 anni dalla somministrazione della prima anestesia eterea, i meccanismi dell'azione narcotica degli anestetici inalatori non sono del tutto chiari. Le teorie esistenti (coagulazione, lipoide, tensione superficiale, adsorbimento), proposte tra la fine del XIX e l'inizio del XX secolo, non sono riuscite a svelare il complesso meccanismo dell'anestesia generale. Allo stesso modo, la teoria dei microcristalli d'acqua del due volte premio Nobel L. Pauling non ha risposto a tutti i quesiti. Secondo quest'ultimo, lo sviluppo dello stato narcotico è spiegato dalla proprietà degli anestetici generali di formare cristalli peculiari nella fase acquosa dei tessuti, che ostacolano il movimento dei cationi attraverso la membrana cellulare e bloccano quindi il processo di depolarizzazione e la formazione del potenziale d'azione. Negli anni successivi, sono apparsi studi che hanno dimostrato che non tutti gli anestetici hanno la proprietà di formare cristalli e, quelli che la possiedono, li formano in concentrazioni superiori a quelle cliniche. Nel 1906, il fisiologo inglese C. Sherrington suggerì che gli anestetici generali esercitassero la loro azione specifica principalmente attraverso le sinapsi, esercitando un effetto inibitorio sulla trasmissione dell'eccitazione sinaptica. Tuttavia, il meccanismo di soppressione dell'eccitabilità neuronale e di inibizione della trasmissione dell'eccitazione sinaptica sotto l'influenza degli anestetici non è stato completamente chiarito. Secondo alcuni scienziati, le molecole anestetiche formano una sorta di mantello sulla membrana neuronale, che ostacola il passaggio degli ioni attraverso di essa e quindi impedisce il processo di depolarizzazione della membrana. Secondo altri ricercatori, gli anestetici alterano le funzioni dei "canali" cationici delle membrane cellulari. È ovvio che diversi anestetici hanno effetti diversi sui principali collegamenti funzionali delle sinapsi. Alcuni di essi inibiscono la trasmissione dell'eccitazione principalmente a livello delle terminazioni delle fibre nervose, mentre altri riducono la sensibilità dei recettori di membrana al mediatore o ne inibiscono la formazione. L'effetto predominante degli anestetici generali nella zona dei contatti interneuronali può essere confermato dal sistema antinocicettivo dell'organismo, che in senso moderno è un insieme di meccanismi che regolano la sensibilità al dolore e hanno un effetto inibitorio sugli impulsi nocicettivi in generale.

Il concetto di alterazioni della labilità fisiologica dei neuroni, e in particolare delle sinapsi, sotto l'influenza di sostanze narcotiche ci ha permesso di comprendere meglio che, in un dato momento di anestesia generale, il grado di inibizione della funzione delle varie parti del cervello non è lo stesso. Questa comprensione è stata confermata dal fatto che, insieme alla corteccia cerebrale, la funzione della formazione reticolare era la più suscettibile all'effetto inibitorio delle sostanze narcotiche, il che ha rappresentato il prerequisito per lo sviluppo della "teoria reticolare dell'anestesia". Questa teoria è stata confermata dai dati secondo cui la distruzione di alcune aree della formazione reticolare causava uno stato simile al sonno farmacologico o all'anestesia. Oggi si è affermata l'idea che l'effetto degli anestetici generali sia il risultato dell'inibizione dei processi riflessi a livello della sostanza reticolare del cervello. In questo caso, la sua influenza attivante ascendente viene eliminata, il che porta alla deafferentazione delle parti superiori del sistema nervoso centrale. Nonostante la popolarità della "teoria reticolare dell'anestesia", non può essere riconosciuta come universale.

Bisogna riconoscere che molto è stato fatto in questo ambito. Tuttavia, permangono ancora interrogativi che non trovano risposte affidabili.

Concentrazione alveolare minima

Il termine "concentrazione alveolare minima" (MAC) è stato introdotto nel 1965 da Eger et al. come standard per la potenza (forza, potenza) degli anestetici. Si tratta della MAC degli anestetici per inalazione che impedisce l'attività motoria nel 50% dei soggetti a cui viene somministrato uno stimolo doloroso. La MAC per ciascun anestetico non è un valore statico e può variare a seconda dell'età del paziente, della temperatura ambiente, dell'interazione con altri farmaci, della presenza di alcol, ecc.

Ad esempio, l'introduzione di analgesici narcotici e sedativi riduce la MAC. Concettualmente, si può tracciare un parallelo tra la MAC e la dose efficace media (ED50), così come la ED95 (assenza di movimento in risposta a uno stimolo doloroso nel 95% dei pazienti) equivale a 1,3 MAC.

Concentrazione alveolare minima degli anestetici per inalazione

• Ossido di diazoto - 105
• Xeno - 71
• Hapotano - 0,75
• Enflurano - 1.7
• Isoflurano - 1,2
• Sevoflurano - 2
• Desflurano - 6

Per ottenere MAC = 1 sono necessarie condizioni iperbariche.

L'aggiunta di protossido di azoto (N2O) al 70% all'enflurano riduce la MAC di quest'ultimo da 1,7 a 0,6, all'alotano da 0,77 a 0,29, all'isoflurano da 1,15 a 0,50, al sevoflurano da 1,71 a 0,66, al desflurano da 6,0 a 2,83. Oltre alle cause sopra elencate, la MAC è ridotta da acidosi metabolica, ipossia, ipotensione, α2-agonisti, ipotermia, iponatriemia, ipoosmolarità, gravidanza, alcol, ketamina, oppioidi, miorilassanti, barbiturici, benzodiazepine, anemia, ecc.

I seguenti fattori non influiscono sulla MAC: durata dell'anestesia, ipo- e ipercapnia nell'intervallo PaCO2 = 21-95 mm Hg, alcalosi metabolica, iperossia, ipertensione arteriosa, iperkaliemia, iperosmolarità, propranololo, isoproterenolo, naloxone, aminofillina, ecc.

Effetto sul sistema nervoso centrale

Gli anestetici inalatori provocano alterazioni molto significative a livello del sistema nervoso centrale: perdita di coscienza, disturbi elettrofisiologici, alterazioni dell'emodinamica cerebrale (flusso sanguigno cerebrale, consumo di ossigeno da parte del cervello, pressione del liquido cerebrospinale, ecc.).

Durante l'inalazione di anestetici inalatori, il rapporto tra flusso ematico cerebrale e consumo di ossigeno cerebrale viene alterato con l'aumentare delle dosi. È importante tenere presente che questo effetto si osserva quando l'autoregolazione vascolare cerebrale è intatta, a fronte di una normale pressione arteriosa intracranica (PA) (50-150 mm Hg). L'aumento della vasodilatazione cerebrale, con conseguente aumento del flusso ematico cerebrale, porta a una riduzione del consumo di ossigeno cerebrale. Questo effetto diminuisce o scompare con la diminuzione della PA.

Ogni anestetico inalatorio ad alta intensità riduce il metabolismo del tessuto cerebrale, causa vasodilatazione dei vasi cerebrali, aumenta la pressione del liquido cerebrospinale e il volume ematico cerebrale. Il protossido di azoto aumenta moderatamente il flusso ematico cerebrale generale e regionale, quindi non si verifica un aumento significativo della pressione intracranica. Anche lo xeno non aumenta la pressione intracranica, ma rispetto al protossido di azoto al 70%, quasi raddoppia la velocità del flusso ematico cerebrale. Il ripristino dei parametri precedenti avviene immediatamente dopo l'interruzione dell'erogazione di gas.

Nello stato di veglia, il flusso ematico cerebrale è chiaramente correlato al consumo di ossigeno del cervello. Se il consumo diminuisce, diminuisce anche il flusso ematico cerebrale. L'isoflurano riesce a mantenere questa correlazione meglio di altri anestetici. L'aumento del flusso ematico cerebrale indotto dagli anestetici tende a normalizzarsi gradualmente fino al livello iniziale. In particolare, dopo l'anestesia di induzione con alotano, il flusso ematico cerebrale si normalizza entro 2 ore.

Gli anestetici inalatori hanno un effetto significativo sul volume del liquido cerebrospinale, influenzandone sia la produzione che il riassorbimento. Pertanto, mentre l'enflurano aumenta la produzione di liquido cerebrospinale, l'isoflurano non ha praticamente alcun effetto né sulla produzione né sul riassorbimento. L'alotano riduce la velocità di produzione del liquido cerebrospinale, ma aumenta la resistenza al riassorbimento. In presenza di ipocapnia moderata, l'isoflurano ha meno probabilità di causare un aumento pericoloso della pressione spinale rispetto all'alotano e all'enflurano.

Gli anestetici inalatori hanno un effetto significativo sull'elettroencefalogramma (EEG). Con l'aumento della concentrazione di anestetici, la frequenza delle onde bioelettriche diminuisce e il loro voltaggio aumenta. A concentrazioni molto elevate di anestetici, si possono osservare zone di silenzio elettrico. Lo xeno, come altri anestetici, a una concentrazione del 70-75% provoca una depressione dell'attività alfa e beta, riducendo la frequenza delle oscillazioni EEG a 8-10 Hz. L'inalazione di xeno al 33% per 5 minuti per diagnosticare lo stato del flusso ematico cerebrale causa una serie di disturbi neurologici: euforia, vertigini, apnea, nausea, intorpidimento, pesantezza alla testa. La diminuzione dell'ampiezza delle onde alfa e beta osservata in questo momento è transitoria e l'EEG viene ripristinato dopo l'interruzione dell'erogazione di xeno. Secondo NE Burov et al. (2000), non sono stati osservati effetti negativi dello xeno sulle strutture cerebrali o sul metabolismo. A differenza di altri anestetici inalatori, l'enflurano può causare un'attività di onde ripetute e nitide di elevata ampiezza. Questa attività può essere neutralizzata riducendo la dose di enflurano o aumentando la PaCOa.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Tutti gli anestetici inalatori potenti deprimono il sistema cardiovascolare, ma i loro effetti emodinamici variano. La manifestazione clinica della depressione cardiovascolare è l'ipotensione. In particolare, con l'alotano, questo effetto è dovuto principalmente a una diminuzione della contrattilità miocardica e della frequenza delle sue contrazioni, con una minima diminuzione della resistenza vascolare totale. L'enflurano causa sia una depressione della contrattilità miocardica che una riduzione della resistenza periferica totale. A differenza dell'alotano e dell'enflurano, l'effetto dell'isoflurano e del desflurano è dovuto principalmente a una diminuzione della resistenza vascolare ed è dose-dipendente. Con un aumento della concentrazione di anestetici a 2 MAC, la PA può diminuire del 50%.

L'alotano è caratterizzato da un effetto cronotropico negativo, mentre l'enflurano provoca più spesso tachicardia.

I dati degli studi sperimentali di Skovster et al., 1977, hanno dimostrato che l'isoflurano sopprime sia le funzioni vagali che quelle simpatiche, ma, a causa della maggiore soppressione delle strutture vagali, si osserva un aumento della frequenza cardiaca. È importante notare che l'effetto cronotropo positivo è più frequente nei soggetti giovani e che nei pazienti di età superiore ai 40 anni la sua intensità diminuisce.

La gittata cardiaca si riduce principalmente con una diminuzione del volume sistolico con alotano ed enflurano e, in misura minore, con isoflurano.

L'alotano ha il minimo effetto sul ritmo cardiaco. Il desflurano causa la tachicardia più pronunciata. Poiché la pressione sanguigna e la gittata cardiaca diminuiscono o rimangono stabili, il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno del miocardio diminuiscono del 10-15%.

L'ossido di diazoto ha effetti variabili sull'emodinamica. Nei pazienti con cardiopatia, l'ossido di diazoto, soprattutto in combinazione con analgesici oppioidi, causa ipotensione e una riduzione della gittata cardiaca. Questo non si verifica nei soggetti giovani con un sistema cardiovascolare normalmente funzionante, dove l'attivazione del sistema simpatico-surrenale neutralizza l'effetto deprimente dell'ossido di diazoto sul miocardio.

Anche l'effetto del protossido di diazoto sulla circolazione polmonare è variabile. Nei pazienti con elevata pressione arteriosa polmonare, l'aggiunta di protossido di diazoto può aumentarla ulteriormente. È interessante notare che la riduzione della resistenza vascolare polmonare con isoflurano è inferiore alla riduzione della resistenza vascolare sistemica. Il sevoflurano influisce sull'emodinamica in misura minore rispetto a isoflurano e desflurano. Secondo la letteratura, lo xeno ha un effetto benefico sul sistema cardiovascolare. Si osserva una tendenza alla bradicardia e un certo aumento della pressione sanguigna.

Gli anestetici hanno un effetto diretto sulla circolazione epatica e sulla resistenza vascolare del fegato. In particolare, mentre l'isoflurano causa vasodilatazione dei vasi epatici, l'alotano no. Entrambi riducono il flusso ematico epatico totale, ma il fabbisogno di ossigeno è inferiore con l'anestesia con isoflurano.

L'aggiunta di ossido di diazoto all'alotano riduce ulteriormente il flusso sanguigno splancnico e l'isoflurano può prevenire la vasocostrizione renale e splancnica associata alla stimolazione dei nervi somatici o viscerali.

Effetto sul ritmo cardiaco

Aritmie cardiache possono essere osservate in oltre il 60% dei pazienti sottoposti ad anestesia inalatoria e interventi chirurgici. Enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano, ossido di diazoto e xenon hanno meno probabilità di causare disturbi del ritmo rispetto all'alotano. Le aritmie associate a iperadrenalinemia sono più pronunciate negli adulti sottoposti ad anestesia con alotano rispetto ai bambini. L'ipercapnia contribuisce alle aritmie.

Il ritmo nodale atrioventricolare è spesso osservato durante l'inalazione di quasi tutti gli anestetici, forse con l'eccezione dello xeno. Questo è particolarmente pronunciato durante l'anestesia con enflurano e protossido di azoto.

L'autoregolazione coronarica garantisce un equilibrio tra il flusso coronarico e la richiesta di ossigeno del miocardio. Nei pazienti con cardiopatia ischemica (IHD), il flusso coronarico non diminuisce durante l'anestesia con isoflurano, nonostante una diminuzione della pressione arteriosa sistemica. Se l'ipotensione è causata dall'isoflurano, in presenza di stenosi coronarica sperimentale nei cani, si verifica una grave ischemia miocardica. Se l'ipotensione può essere prevenuta, l'isoflurano non causa la sindrome da furto.

Allo stesso tempo, l'ossido di diazoto aggiunto a un forte anestetico per inalazione può interrompere la distribuzione del flusso sanguigno coronarico.

Il flusso ematico renale non cambia durante l'anestesia inalatoria generale. Ciò è facilitato dall'autoregolazione, che riduce la resistenza periferica totale dei vasi renali in caso di diminuzione della pressione arteriosa sistemica. La velocità di filtrazione glomerulare diminuisce a causa della diminuzione della pressione arteriosa e, di conseguenza, la produzione di urina diminuisce. Una volta ripristinata la pressione arteriosa, tutto torna al livello originale.

Effetto sul sistema respiratorio

Tutti gli anestetici inalatori hanno un effetto deprimente sulla respirazione. All'aumentare della dose, la respirazione diventa superficiale e frequente, il volume inalato diminuisce e la concentrazione di anidride carbonica nel sangue aumenta. Tuttavia, non tutti gli anestetici aumentano la frequenza respiratoria. Pertanto, l'isoflurano può aumentare la frequenza respiratoria solo in presenza di ossido di diazoto. Anche lo xeno rallenta la respirazione. Raggiunta una concentrazione del 70-80%, la respirazione rallenta a 12-14 al minuto. È importante tenere presente che lo xeno è il gas più pesante tra tutti gli anestetici inalatori e ha un coefficiente di densità di 5,86 g/l. A questo proposito, l'aggiunta di analgesici narcotici durante l'anestesia con xeno, quando il paziente respira autonomamente, non è indicata. Secondo Tusiewicz et al., 1977, l'efficienza respiratoria è fornita per il 40% dai muscoli intercostali e per il 60% dal diaframma. Gli anestetici per inalazione hanno un effetto deprimente dose-dipendente sui muscoli menzionati, che aumenta significativamente in combinazione con analgesici narcotici o farmaci con effetto miorilassante centrale. Con l'anestesia per inalazione, soprattutto quando la concentrazione dell'anestetico è sufficientemente elevata, può verificarsi apnea. Inoltre, la differenza tra la MAC e la dose che causa l'apnea varia a seconda dell'anestetico. La più piccola è quella dell'enflurano. Gli anestetici per inalazione hanno un effetto unidirezionale sul tono delle vie aeree: riducono la resistenza delle vie aeree grazie alla broncodilatazione. Questo effetto si esprime in misura maggiore nell'alotano rispetto a isoflurano, enflurano e sevoflurano. Pertanto, si può concludere che tutti gli anestetici per inalazione sono efficaci nei pazienti con asma bronchiale. Tuttavia, il loro effetto non è dovuto al blocco del rilascio di istamina, ma alla prevenzione dell'effetto broncocostrittore di quest'ultima. Va inoltre ricordato che gli anestetici inalatori inibiscono in una certa misura l'attività mucociliare, il che, insieme a fattori negativi come la presenza di un tubo endotracheale e l'inalazione di gas secchi, crea le condizioni per lo sviluppo di complicanze broncopolmonari postoperatorie.

Effetto sulla funzionalità epatica

A causa del metabolismo relativamente elevato (15-20%) dell'alotano nel fegato, si è sempre pensato alla possibilità di un effetto epatotossico di quest'ultimo. Sebbene in letteratura siano stati descritti casi isolati di danno epatico, questo rischio esisteva. Pertanto, la sintesi di anestetici per inalazione successivi aveva l'obiettivo principale di ridurre il metabolismo epatico dei nuovi anestetici per inalazione contenenti alogeni e di ridurre al minimo gli effetti epatotossici e nefrotossici. E se la percentuale di metabolizzazione del metossiflurano è del 40-50% e dell'alotano è del 15-20%, allora per il sevoflurano è del 3%, per l'enflurano del 2%, per l'isoflurano dello 0,2% e per il desflurano dello 0,02%. I dati presentati indicano che il desflurano non ha un effetto epatotossico, per l'isoflurano è solo teoricamente possibile e per l'enflurano e il sevoflurano è estremamente bassa. Su un milione di anestesie con sevoflurano eseguite in Giappone, sono stati segnalati solo due casi di danno epatico.

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Effetto sul sangue

Gli anestetici inalatori influenzano l'ematopoiesi, gli elementi cellulari e la coagulazione. In particolare, sono ben noti gli effetti teratogeni e mielosoppressivi dell'ossido di diazoto. L'esposizione prolungata all'ossido di diazoto causa anemia a causa dell'inibizione dell'enzima metionina sintetasi, coinvolto nel metabolismo della vitamina B12. Sono state rilevate alterazioni megaloblastiche nel midollo osseo anche dopo 105 minuti di inalazione di concentrazioni cliniche di ossido di diazoto in pazienti gravemente malati.

Esistono indicazioni che gli anestetici inalatori influenzino le piastrine e quindi favoriscano il sanguinamento, sia agendo sulla muscolatura liscia vascolare, sia alterando la funzione piastrinica. Esistono prove che l'alotano ne riduca la capacità di aggregazione. È stato osservato un moderato aumento del sanguinamento con l'anestesia con alotano. Questo fenomeno era assente con l'inalazione di isoflurano ed enflurano.

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Effetto sul sistema neuromuscolare

È noto da tempo che gli anestetici inalatori potenziano l'azione dei miorilassanti, sebbene il meccanismo di questo effetto non sia chiaro. In particolare, è stato riscontrato che l'isoflurano potenzia il blocco della succinilcolina in misura maggiore rispetto all'alotano. Allo stesso tempo, è stato osservato che gli anestetici inalatori causano un maggiore grado di potenziamento dei miorilassanti non depolarizzanti. Si osserva una certa differenza tra gli effetti degli anestetici inalatori. Ad esempio, l'isoflurano e l'enflurano potenziano il blocco neuromuscolare di durata maggiore rispetto all'alotano e al sevoflurano.

Impatto sul sistema endocrino

Durante l'anestesia, i livelli di glucosio aumentano a causa della ridotta secrezione di insulina o a causa di una diminuzione della capacità dei tessuti periferici di utilizzare il glucosio.

Tra tutti gli anestetici inalatori, il sevoflurano mantiene la concentrazione del glucosio al livello iniziale e pertanto se ne raccomanda l'uso nei pazienti affetti da diabete.

L'ipotesi che gli anestetici inalatori e gli oppioidi causino la secrezione di ormone antidiuretico non è stata confermata da metodi di ricerca più accurati. È stato scoperto che un rilascio significativo di ormone antidiuretico fa parte della risposta allo stress in seguito a stimolazione chirurgica. Gli anestetici inalatori hanno anche scarso effetto sui livelli di renina e serotonina. Allo stesso tempo, è stato scoperto che l'alotano riduce significativamente i livelli di testosterone nel sangue.

È stato notato che gli anestetici inalatori durante l'induzione hanno un effetto maggiore sul rilascio di ormoni (adrenocorticotropo, cortisolo, catecolamine) rispetto ai farmaci per l'anestesia endovenosa.

L'alotano aumenta i livelli di catecolamine in misura maggiore rispetto all'enflurano. Poiché l'alotano aumenta la sensibilità del cuore all'adrenalina e favorisce le aritmie, l'uso di enflurano, isoflurano e sevoflurano è più indicato per la rimozione del feocromocitoma.

Effetto sull'utero e sul feto

Gli anestetici inalatori causano il rilassamento del miometrio e quindi aumentano la perdita di sangue perinatale. Rispetto all'anestesia con ossido di diazoto in combinazione con oppioidi, la perdita di sangue dopo anestesia con alotano, enflurano e isoflurano è significativamente maggiore. Tuttavia, l'uso di piccole dosi di alotano allo 0,5%, enflurano all'1% e isoflurano allo 0,75% in aggiunta all'anestesia con ossido di diazoto e ossigeno, da un lato, previene il risveglio sul tavolo operatorio, dall'altro non influisce significativamente sulla perdita di sangue.

Gli anestetici inalatori attraversano la placenta e influenzano il feto. In particolare, 1 MAC di alotano causa ipotensione fetale anche in presenza di ipotensione e tachicardia materne minime. Tuttavia, questa ipotensione fetale è accompagnata da una diminuzione delle resistenze periferiche e, di conseguenza, il flusso sanguigno periferico rimane a un livello sufficiente. L'isoflurano, tuttavia, è più sicuro per il feto.

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Farmacocinetica

La somministrazione diretta di un anestetico gassoso o vaporoso ai polmoni del paziente favorisce la rapida diffusione del farmaco dagli alveoli polmonari al sangue arterioso e la sua ulteriore distribuzione negli organi vitali, creando una certa concentrazione del farmaco in essi. L'intensità dell'effetto dipende in ultima analisi dal raggiungimento di una concentrazione terapeutica dell'anestetico per inalazione nel cervello. Poiché quest'ultimo è un organo eccezionalmente ben perfuso, la pressione parziale dell'agente inalatorio nel sangue e nel cervello si equalizza abbastanza rapidamente. Lo scambio dell'anestetico per inalazione attraverso la membrana alveolare è molto efficace, quindi la pressione parziale dell'agente inalatorio nel sangue che circola attraverso la circolazione polmonare è molto vicina a quella riscontrata nel gas alveolare. Pertanto, la pressione parziale dell'anestetico per inalazione nei tessuti cerebrali differisce poco dalla pressione parziale alveolare dello stesso agente. Il motivo per cui il paziente non si addormenta immediatamente dopo l'inizio dell'inalazione e non si sveglia immediatamente dopo la sua conclusione è principalmente la solubilità dell'anestetico inalato nel sangue. La penetrazione del farmaco nel sito d'azione può essere rappresentata dalle seguenti fasi:

• evaporazione e penetrazione nelle vie aeree;
• attraversando la membrana alveolare ed entrando nel sangue;
• passaggio dal sangue attraverso la membrana tissutale alle cellule del cervello e di altri organi e tessuti.

La velocità di ingresso di un anestetico per inalazione dagli alveoli al sangue dipende non solo dalla sua solubilità nel sangue, ma anche dal flusso ematico alveolare e dalla differenza di pressione parziale tra il gas alveolare e il sangue venoso. Prima di raggiungere la concentrazione narcotica, l'agente inalatorio segue il seguente percorso: gas alveolare -> sangue -> cervello -> muscoli -> grasso, ovvero da organi e tessuti ben vascolarizzati a tessuti scarsamente vascolarizzati.

Maggiore è il rapporto sangue/gas, maggiore è la solubilità dell'anestetico inalatorio (Tabella 2.2). In particolare, è ovvio che se l'alotano ha un rapporto di solubilità sangue/gas di 2,54 e il desflurano di 0,42, la velocità di induzione dell'anestesia per il desflurano è 6 volte superiore a quella dell'alotano. Confrontando quest'ultimo con il metossiflurano, che ha un rapporto sangue/gas di 12, diventa chiaro perché il metossiflurano non sia adatto all'induzione dell'anestesia.

La quantità di anestetico metabolizzata a livello epatico è significativamente inferiore a quella espirata attraverso i polmoni. La percentuale di metossiflurano metabolizzato è del 40-50%, quella di alotano del 15-20%, quella di sevoflurano del 3%, quella di enflurano del 2%, quella di isoflurano dello 0,2% e quella di desflurano dello 0,02%. La diffusione degli anestetici attraverso la pelle è minima.

Quando l'anestetico viene interrotto, la sua eliminazione inizia secondo il principio opposto a quello dell'induzione. Minore è il coefficiente di solubilità dell'anestetico nel sangue e nei tessuti, più rapido è il risveglio. La rapida eliminazione dell'anestetico è facilitata da un elevato flusso di ossigeno e, di conseguenza, da un'elevata ventilazione alveolare. L'eliminazione di ossido di diazoto e xeno avviene così rapidamente che può verificarsi ipossia da diffusione. Quest'ultima può essere prevenuta inalando ossigeno al 100% per 8-10 minuti, controllando la percentuale di anestetico nell'aria insufflata. Naturalmente, la velocità del risveglio dipende dalla durata dell'uso dell'anestetico.

Periodo di sospensione

Il risveglio dall'anestesia nell'anestesiologia moderna è abbastanza prevedibile se l'anestesista ha una conoscenza adeguata della farmacologia clinica dei farmaci utilizzati. La velocità di risveglio dipende da diversi fattori: la dose del farmaco, la sua farmacocinetica, l'età del paziente, la durata dell'anestesia, la perdita di sangue, la quantità di soluzioni oncotiche e osmotiche trasfuse, la temperatura del paziente e quella ambientale, ecc. In particolare, la differenza nella velocità di risveglio quando si utilizzano desflurano e sevoflurano è 2 volte più rapida rispetto all'uso di isoflurano e alotano. Questi ultimi farmaci presentano anche un vantaggio rispetto all'etere e al metossiflurano. Tuttavia, gli anestetici per inalazione più controllabili agiscono più a lungo di alcuni anestetici per via endovenosa, come il propofol, e i pazienti si svegliano entro 10-20 minuti dall'interruzione dell'anestesia per inalazione. Naturalmente, è necessario tenere conto di tutti i farmaci somministrati durante l'anestesia.

Mantenimento dell'anestesia

L'anestesia può essere mantenuta utilizzando solo un anestetico per inalazione. Tuttavia, molti anestesisti preferiscono ancora aggiungere adiuvanti all'agente inalatorio, in particolare analgesici, miorilassanti, ipotensivi, cardiotonici, ecc. Avendo a disposizione anestetici per inalazione con proprietà diverse, l'anestesista può scegliere un agente con le proprietà desiderate e sfruttarne non solo le proprietà narcotiche, ma anche, ad esempio, l'effetto ipotensivo o broncodilatatorio. In neurochirurgia, ad esempio, si preferisce l'isoflurano, che mantiene la dipendenza del calibro dei vasi cerebrali dalla tensione di anidride carbonica, riduce il consumo di ossigeno da parte del cervello e ha un effetto benefico sulla dinamica del liquido cerebrospinale, riducendone la pressione. È importante tenere presente che durante il periodo di mantenimento dell'anestesia, gli anestetici per inalazione sono in grado di prolungare l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti. In particolare, con l'anestesia con enflurano, il potenziamento dell'effetto miorilassante del vecuronio è molto più forte rispetto a quello con isoflurano e alotano. Pertanto, le dosi di miorilassanti devono essere ridotte in anticipo in caso di utilizzo di anestetici inalatori potenti.

Controindicazioni

Una controindicazione comune per tutti gli anestetici inalatori è l'assenza di mezzi tecnici specifici per il dosaggio preciso dell'anestetico corrispondente (dosimetri, evaporatori). Una controindicazione relativa per molti anestetici è l'ipovolemia grave, la possibilità di ipertermia maligna e ipertensione endocranica. Altrimenti, le controindicazioni dipendono dalle proprietà degli anestetici inalatori e gassosi.

Il protossido di azoto e lo xeno hanno un'elevata capacità di diffusione. Il rischio di riempire cavità chiuse con gas ne limita l'uso in pazienti con pneumotorace chiuso, embolia gassosa, occlusione intestinale acuta, durante interventi neurochirurgici (pneumocefalo), chirurgia plastica del timpano, ecc. La diffusione di questi anestetici nella cuffia del tubo endotracheale ne aumenta la pressione e può causare ischemia della mucosa tracheale. L'uso del protossido di azoto è sconsigliato nel periodo post-perfusione e durante interventi chirurgici in pazienti con difetti cardiaci e emodinamica compromessa, a causa dell'effetto cardiodepressivo in questa categoria di pazienti.

L'ossido di diazoto non è indicato nei pazienti con ipertensione polmonare, poiché aumenta la resistenza vascolare polmonare. L'ossido di diazoto non deve essere usato nelle donne in gravidanza per evitare un effetto teratogeno.

Una controindicazione all'uso dello xeno è la necessità di utilizzare miscele iperossiche (chirurgia cardiaca e polmonare).

Per tutti gli altri anestetici (ad eccezione dell'isoflurano), le condizioni associate a un aumento della pressione intracranica costituiscono controindicazioni. L'ipovolemia grave è una controindicazione all'uso di isoflurano, sevoflurano, desflurano ed enflurano a causa del loro effetto vasodilatatore. Alotano, sevoflurano, desflurano ed enflurano sono controindicati in caso di rischio di ipertermia maligna.

L'alotano causa depressione miocardica, il che ne limita l'uso nei pazienti con gravi patologie cardiache. L'alotano non deve essere usato nei pazienti con disfunzione epatica inspiegabile.

Ulteriori controindicazioni all'enflurano sono la malattia renale e l'epilessia.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

L'ossido di diazoto, ossidando irreversibilmente l'atomo di cobalto nella vitamina B2, inibisce l'attività di enzimi dipendenti dalla vitamina B12 come la metionina sintetasi, necessaria per la formazione della mielina, e la timidina sintetasi, necessaria per la sintesi del DNA. Inoltre, l'esposizione prolungata all'ossido di diazoto causa depressione del midollo osseo (anemia megaloblastica) e persino deficit neurologici (neuropatia periferica e mielosi funicolare).

Poiché l'alotano viene ossidato nel fegato nei suoi principali metaboliti, acido trifluoroacetico e bromuro, sono possibili disfunzioni epatiche postoperatorie. Sebbene l'epatite da alotano sia rara (1 caso ogni 35.000 anestesie con alotano), l'anestesista deve esserne a conoscenza.

È stato dimostrato che i meccanismi immunitari svolgono un ruolo importante nell'effetto epatotossico dell'alotano (eosinofilia, rash). Sotto l'influenza dell'acido trifluoroacetico, le proteine microsomiali epatiche svolgono il ruolo di antigene trigger che innesca una reazione autoimmune.

Gli effetti collaterali dell'isoflurano includono una moderata stimolazione beta-adrenergica, un aumento del flusso sanguigno nei muscoli scheletrici, una riduzione della resistenza vascolare periferica totale (TPVR) e della pressione arteriosa (DE Morgan e MS Mikhail, 1998). L'isoflurano ha anche un effetto deprimente sulla respirazione, in misura leggermente maggiore rispetto ad altri anestetici inalatori. L'isoflurano riduce il flusso sanguigno epatico e la diuresi.

Il sevoflurano viene degradato dalla calce sodata, utilizzata per riempire l'assorbitore dell'apparato respiratorio per anestesia. La concentrazione del prodotto finale "A" aumenta se il sevoflurano entra in contatto con la calce sodata secca in un circuito chiuso a basso flusso di gas. Il rischio di sviluppare necrosi tubulare renale aumenta significativamente.

L'effetto tossico di un particolare anestetico inalatorio dipende dalla percentuale di metabolismo del farmaco: più è alta, più il farmaco è grave e tossico.

Gli effetti collaterali dell'enflurano includono l'inibizione della contrattilità miocardica, la riduzione della pressione sanguigna e del consumo di ossigeno, l'aumento della frequenza cardiaca (FC) e delle resistenze vascolari periferiche totali (TPVR). Inoltre, l'enflurano sensibilizza il miocardio alle catecolamine, fattore da tenere presente, e l'adrenalina alla dose di 4,5 mcg/kg non deve essere utilizzata. Altri effetti collaterali includono depressione respiratoria con la somministrazione di 1 MAC del farmaco: la pCO2 durante la respirazione spontanea aumenta a 60 mmHg. L'iperventilazione non deve essere utilizzata per eliminare l'ipertensione intracranica causata dall'enflurano, soprattutto se viene somministrata un'alta concentrazione del farmaco, poiché potrebbe svilupparsi una crisi epilettiforme.

Gli effetti collaterali dell'anestesia con xeno sono stati osservati in soggetti con dipendenza da alcol. Nella fase iniziale dell'anestesia, si riscontra una marcata attività psicomotoria, che viene attenuata dall'introduzione di sedativi. Inoltre, è possibile lo sviluppo di una sindrome da ipossia diffusa a causa della rapida eliminazione dello xeno e del suo riempimento dello spazio alveolare. Per prevenire questo fenomeno, è necessario ventilare i polmoni del paziente con ossigeno per 4-5 minuti dopo la disattivazione dello xeno.

A dosi cliniche, l'alotano può causare depressione miocardica, soprattutto nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari.

Interazione

Durante il periodo di mantenimento dell'anestesia, gli anestetici inalatori sono in grado di prolungare l'azione dei miorilassanti non depolarizzanti, riducendone significativamente il consumo.

A causa delle sue deboli proprietà anestetiche, il diossido di diazoto viene solitamente utilizzato in combinazione con altri anestetici per inalazione. Questa combinazione consente di ridurre la concentrazione del secondo anestetico nella miscela respiratoria. Le combinazioni di diossido di diazoto con alotano, isoflurano, etere e ciclopropano sono ampiamente note e diffuse. Per potenziare l'effetto analgesico, il diossido di diazoto viene combinato con fentanil e altri anestetici. Un anestesista dovrebbe essere consapevole di un altro fenomeno: l'uso di un'alta concentrazione di un gas (ad esempio, il diossido di diazoto) facilita un aumento della concentrazione alveolare di un altro anestetico (ad esempio, l'alotano). Questo fenomeno è chiamato effetto gas secondario. In questo caso, la ventilazione (in particolare il flusso di gas nella trachea) e la concentrazione dell'anestetico a livello alveolare aumentano.

Poiché molti anestesisti utilizzano metodi combinati di anestesia inalatoria, quando i farmaci in forma di vapore vengono combinati con l'ossido di diazoto, è importante conoscere gli effetti emodinamici di queste combinazioni.

In particolare, quando l'ossido di diazoto viene aggiunto all'alotano, la gittata cardiaca diminuisce e, in risposta, il sistema simpatico-surrenale viene attivato, con conseguente aumento della resistenza vascolare e della pressione arteriosa. Quando l'ossido di diazoto viene aggiunto all'enflurano, si verifica una lieve o insignificante diminuzione della pressione arteriosa e della gittata cardiaca. L'ossido di diazoto in combinazione con isoflurano o desflurano al livello di MAC degli anestetici porta a un lieve aumento della pressione arteriosa, associato principalmente a un aumento della resistenza vascolare periferica totale.

L'ossido di diazoto in combinazione con isoflurano aumenta significativamente il flusso coronarico a fronte di una significativa riduzione del consumo di ossigeno. Ciò indica una violazione del meccanismo di autoregolazione del flusso coronarico. Un quadro simile si osserva quando l'ossido di diazoto viene aggiunto all'enflurano.

L'alotano, se assunto in associazione con beta-bloccanti e calcio-antagonisti, aumenta la depressione miocardica. È richiesta cautela nell'associazione di inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) e antidepressivi triciclici con l'alotano, a causa del rischio di instabilità pressoria e aritmie. L'associazione di alotano con aminofillina è pericolosa a causa dello sviluppo di gravi aritmie ventricolari.

L'isoflurano si combina bene con l'ossido di diazoto e gli analgesici (fentanil, remifentanil). Il sevoflurano si combina bene con gli analgesici. Non sensibilizza il miocardio all'effetto aritmogeno delle catecolamine. Quando interagisce con la calce sodata (un assorbitore di CO2), il sevoflurano si decompone formando un metabolita nefrotossico (un composto α-olefinico). Questo composto si accumula alle alte temperature dei gas respiratori (anestesia a basso flusso), pertanto si sconsiglia l'utilizzo di un flusso di gas fresco inferiore a 2 litri al minuto.

A differenza di altri farmaci, il desflurano non provoca sensibilizzazione miocardica all'effetto aritmogeno delle catecolamine (l'epinefrina può essere utilizzata fino a 4,5 mcg/kg).

Lo xeno interagisce bene anche con analgesici, miorilassanti, neurolettici, sedativi e anestetici inalatori. Gli agenti sopra menzionati ne potenziano l'azione.