Cause e patogenesi della disfunzione congenita della corteccia surrenale

La sindrome adrenogenitale congenita è geneticamente determinata e si esprime nella carenza dei sistemi enzimatici che assicurano la sintesi dei glucocorticoidi; provoca un aumento della secrezione di ACTH da parte dell'adenoipofisi, che stimola la corteccia surrenale, che in questa malattia secerne principalmente androgeni.

Nella sindrome adrenogenitale congenita, uno degli enzimi è compromesso a causa dell'azione di un gene recessivo. Data la natura ereditaria della malattia, l'interruzione del processo di biosintesi dei corticosteroidi inizia nel periodo prenatale e il quadro clinico si forma a seconda del difetto genetico del sistema enzimatico.

A causa di un difetto nell'enzima 20,22-desmolasi, la sintesi degli ormoni steroidei dal colesterolo in steroidi attivi viene interrotta ( non si formano aldosterone, cortisolo e androgeni ). Ciò porta alla sindrome da perdita di sali, alla carenza di glucocorticoidi e a un insufficiente sviluppo sessuale mascolinizzante nei feti maschi. Mentre le pazienti di sesso femminile presentano genitali interni ed esterni normali, i maschi nascono con genitali esterni femminili e si osserva pseudoermafroditismo. Si sviluppa la cosiddetta iperplasia lipoide congenita della corteccia surrenale. I pazienti muoiono nella prima infanzia.

Questa forma della malattia è identica alla sindrome di Prader-Gartner o “iperplasia femminilizzante della corteccia surrenale”, descritta da E. Hartemann e IB Gotton come una forma speciale di iperplasia congenita della corteccia surrenale, nel cui quadro clinico negli uomini prevalevano i sintomi di mascolinizzazione incompleta.

La carenza di 3β-ol-deidrogenasi porta all'interruzione della sintesi di cortisolo e aldosterone nelle fasi precoci della loro formazione. I pazienti sviluppano un quadro clinico di sindrome da perdita di sali. A causa della formazione parziale di DHEA, la virilizzazione corporea nelle ragazze è debolmente espressa. Nei ragazzi, a causa dell'interruzione della sintesi di androgeni attivi, si osserva una mascolinizzazione incompleta dei genitali esterni (tratti di ermafroditismo esterno). Il più delle volte, i neonati maschi presentano ipospadia e criptorchidismo, che indicano un'interruzione degli enzimi non solo nelle ghiandole surrenali, ma anche nei testicoli. Il livello di 17-KS nelle urine è elevato principalmente a causa del DHEA. La malattia è grave. Un'alta percentuale di pazienti è mortale nella prima infanzia.

La carenza di 17α-idrossilasi causa l'interruzione della sintesi degli ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni) e del cortisolo, con conseguente iposviluppo sessuale, ipertensione e alcalosi ipokaliemica. In questa patologia, viene secreta una grande quantità di corticosterone e 11-desossicorticosterone, che causa ipertensione e alcalosi ipokaliemica.

Una carenza moderata dell'enzima 21-idrossilasi si manifesta clinicamente con la sindrome di virilizzazione, la cosiddetta forma di virilizzazione (o non complicata) della malattia. Poiché la corteccia surrenale iperplastica è in grado di sintetizzare quantità adeguate di aldosterone e cortisolo, la perdita di sali viene prevenuta e non si sviluppano crisi surrenaliche. L'aumentata produzione di androgeni dalla zona reticolare iperplastica della corteccia surrenale porta allo sviluppo di mascolinizzazione nelle donne e macrogenitosomia negli uomini, indipendentemente dalla presenza o assenza della forma di perdita di sali della malattia. La virilizzazione nelle pazienti di sesso femminile può essere molto pronunciata.

Con il blocco completo dell'enzima 21-idrossilasi, accompagnato dalla virilizzazione dell'organismo del paziente, si sviluppa la sindrome da perdita di sali: una forte perdita di sodio e cloruri con le urine. I livelli di potassio nel siero sanguigno solitamente aumentano. La sindrome da perdita di sali si manifesta più spesso nei primi mesi di vita del bambino e assume un ruolo di primo piano nel quadro clinico della malattia. Nei casi gravi, si sviluppa un'insufficienza surrenalica acuta. Vomito e diarrea portano all'essiccosi. Senza trattamento, questi bambini di solito muoiono nella prima infanzia.

Il difetto dell'enzima 11β-idrossilasi porta a un aumento della quantità di 11-desossicorticosterone, che ha un'elevata attività mineralcorticoide, causando ritenzione di sodio e cloro. Pertanto, insieme alla virilizzazione, si osserva ipertensione. In questa forma della malattia, l'escrezione di 11-desossicortisolo (composto "S" di Reichstein) nelle urine aumenta significativamente. La ritenzione salina è la stessa del disturbo della 17α-idrossilazione ed è causata dalla sintesi di DOC.

Con un difetto dell'enzima 18-ossidasi, necessario solo per la sintesi dell'aldosterone, si sviluppa la sindrome da perdita di sali. Poiché la sintesi di cortisolo non è compromessa, non vi è alcuno stimolo per una maggiore produzione di progesterone e, di conseguenza, per la sintesi di DOC. Allo stesso tempo, non si verifica iperplasia della zona reticolare della corteccia surrenale e, di conseguenza, nessun aumento della produzione di androgeni surrenalici. Pertanto, l'assenza dell'enzima 18-ossidasi può portare solo a deficit di aldosterone. Clinicamente, questo si manifesta con una grave sindrome da perdita di sali, che causa il decesso dei pazienti nella prima infanzia.

Sono state descritte anche altre forme molto rare: una forma con attacchi di ipoglicemia e una forma con febbri etiocolaniche periodiche.

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Anatomia patologica

La maggior parte dei pazienti affetti da sindrome adrenogenitale congenita presenta ipertrofia della corteccia surrenale, il cui grado dipende dal sesso del paziente, dalla gravità del deficit enzimatico congenito e dall'età in cui si è manifestato.

La massa surrenale media dei bambini con la variante classica della sindrome adrenogenitale congenita dalla nascita alla pubertà è 5-10 volte superiore alla norma e supera i 60 g. Apparentemente, queste ghiandole surrenali assomigliano alla corteccia cerebrale; al taglio, la loro sostanza è di colore marrone. Microscopicamente, l'intero spessore della corteccia, fino alla zona glomerulare, è formato da cellule compatte con citoplasma eosinofilo e poche goccioline lipidiche. Alcune cellule contengono lipofuscina. Talvolta le cellule compatte sono separate dalla zona glomerulare da un sottile strato di spongiociti ricchi di lipidi. Costituiscono la parte esterna della zona fascicolare. Il grado della sua espressione dipende dal livello di ACTH circolante: maggiore è la sua concentrazione, minore è l'espressione della parte esterna della zona fascicolare. La zona glomerulare della corteccia è preservata nella forma virile della sindrome adrenogenitale congenita (con lieve deficit enzimatico) e iperplastica nei difetti gravi, in particolare in modo marcato (insieme alla zona fascicolata) nella forma con perdita di sali della sindrome adrenogenitale congenita. Pertanto, nella disfunzione congenita della corteccia surrenale causata da deficit di 21-idrossilasi, si osserva iperplasia delle zone reticolare e glomerulare della corteccia surrenale, mentre la zona fascicolata è prevalentemente ipoplasica. In alcuni casi, si formano adenomi e noduli nelle ghiandole surrenali.

Alterazioni simili si osservano nei pazienti con la forma ipertensiva della sindrome adrenogenitale congenita causata da deficit di 11β-idrossilasi. Il difetto del sistema enzimatico della 3β-ossisteroide deidrogenasi è piuttosto raro, ma spesso fatale. Colpisce sia le ghiandole surrenali che le gonadi. È possibile anche un deficit isolato di As-isomerasi nelle ghiandole surrenali. Le ghiandole surrenali di questi pazienti sono inoltre caratterizzate da una marcata iperplasia dei suoi elementi con perdita di spongiociti.

Le alterazioni delle ghiandole surrenali causate da un difetto della 20,22-desmolasi si riducono a iperplasia e ipertrofia delle cellule di tutte le zone con lipidi, principalmente colesterolo e suoi esteri. Questa è la cosiddetta iperplasia "lipoide" congenita della corteccia surrenale, o sindrome di Prader. Anche i testicoli sono coinvolti nel processo patologico. Già a partire dal periodo intrauterino dello sviluppo, la sintesi di testosterone viene interrotta, con conseguente compromissione della mascolinizzazione dei genitali esterni.

Attualmente, c'è un punto di vista secondo cui i tumori virilizzanti e femminilizzanti della corteccia surrenale sono una manifestazione della sindrome adrenogenitale congenita.

Nella forma ipertensiva della malattia, si osservano alterazioni caratteristiche dell'ipertensione negli organi interni: ipertrofia del ventricolo sinistro del cuore, alterazioni delle arteriole della retina, dei reni e del cervello. È noto un caso di sviluppo di un tumore ipofisario secernente ACTH in un paziente con sindrome adrenogenitale congenita dovuta a deficit di 21-idrossilasi. Nella forma con perdita di sali da disfunzione congenita della corteccia surrenale, si verificano alterazioni specifiche nei reni: l'apparato iuxtaglomerulare si ipertrofizza a causa dell'iperplasia e dell'ipertrofia delle cellule che lo compongono, in cui aumenta il numero di granuli di renina. Parallelamente, si verifica un'espansione del mesangio dovuta all'aumento del numero di cellule e all'accumulo di materiale granulare nel citoplasma. Inoltre, aumenta la granulazione delle cellule interstiziali, che sono la sede della sintesi delle prostaglandine. Nei ragazzi affetti dalla sindrome adrenogenitale congenita con perdita di sali, si formano tumori nei testicoli che pesano da diversi grammi a diverse centinaia di grammi (negli uomini adulti).

In caso di malattia, anche le ovaie sono coinvolte nel processo patologico. Di solito subiscono lo stesso tipo di alterazioni strutturali, indipendentemente dal fatto che le pazienti abbiano avuto mestruazioni spontanee o meno. Sono caratteristici l'ispessimento e la sclerosi della membrana proteica e l'assottigliamento della loro corteccia. Le alterazioni ovariche sono secondarie e sono associate a un eccesso di androgeni nell'organismo e a una compromissione della funzione gonadotropa dell'ipofisi.