Cause e patogenesi della sindrome da galattorrea-amenorrea persistente

La genesi dell'iperprolattinemia patologica è eterogenea. Si presume che la sindrome da galattorrea-amenorrea persistente, causata da un danno primario al sistema ipotalamo-ipofisario, sia dovuta a una violazione del controllo inibitorio tonico dopaminergico della secrezione di prolattina.

Il concetto di genesi ipotalamica primaria suggerisce che una diminuzione o l'assenza dell'effetto inibitorio dell'ipotalamo sulla secrezione di prolattina porti prima all'iperplasia dei prolattotrofi e poi alla formazione di prolattinomi ipofisari. È ammessa la possibilità di una persistenza dell'iperplasia o di un microprolattinoma che non si trasformi in uno stadio successivo della malattia (ovvero, in macroprolattinoma, un tumore che si estende oltre la sella turcica). Attualmente, l'ipotesi dominante è una lesione organica primaria ipofisaria (adenoma), non rilevata in fase precoce con i metodi convenzionali. Questo adenoma è monoclonale ed è il risultato di una mutazione spontanea o indotta; gli ormoni di rilascio, numerosi fattori di crescita (fattore di crescita trasformante alfa, fattore di crescita dei fibroblasti, ecc.) e lo squilibrio tra influenze regolatorie possono agire come promotori della crescita tumorale. In questo caso, l'eccesso di prolattina porta alla produzione di dopamina in eccesso da parte dei neuroni del sistema tuberoinfundibolare.

Poiché la sindrome galattorrea-amenorrea persistente si sviluppa spesso sullo sfondo di un'ipertensione intracranica cronica e molti pazienti presentano segni di endocraniosi, non si può escludere il ruolo di una neuroinfezione o di un trauma cranico, anche nel periodo perinatale, come causa dell'inferiorità delle strutture ipotalamiche.

Il ruolo dei fattori emotivi nella formazione della sindrome galattorrea-amenorrea persistente è oggetto di studio. È possibile che le emozioni negative, soprattutto durante la pubertà, possano causare iperprolattinemia da stress e anovulazione.

Sebbene siano stati descritti casi isolati di galattorrea che si sviluppa nelle sorelle, non vi sono prove convincenti a sostegno dell'esistenza di una predisposizione ereditaria,

Oltre alla sindrome galattorrea-amenorrea persistente come patologia indipendente, l'iperprolattinemia può svilupparsi secondariamente in diverse patologie endocrine e non endocrine, e l'ipogonadismo in questo caso è di natura mista ed è causato non solo dall'iperprolattinemia, ma anche da una patologia concomitante. Lesioni organiche dell'ipotalamo (xantomatosi, sarcoidosi, istiocitosi X, tumori ormonalmente inattivi, ecc.) possono essere la causa di una sintesi o di un rilascio alterati di dopamina dai neuroni tuberoinfundibolari. Qualsiasi processo che interrompa il trasporto di dopamina lungo gli assoni verso i vasi portali o ne interrompa il trasporto lungo i capillari porta a iperprolattinemia. La compressione del peduncolo ipofisario da parte di un tumore, un processo infiammatorio in quest'area, la sua transezione, ecc. sono fattori eziologici nello sviluppo dell'iperprolattinemia.

Alcuni pazienti presentano una sindrome della sella vuota o una cisti nella sua area. È possibile la coesistenza della sindrome della sella vuota e del microadenoma ipofisario.

Forme sintomatiche secondarie di iperprolattinemia si osservano in condizioni accompagnate da eccessiva produzione di steroidi sessuali (sindrome di Stein-Leventhal, disfunzione congenita della corteccia surrenale), ipotiroidismo primario, assunzione di vari farmaci, influenze riflesse (presenza di un contraccettivo intrauterino, ustioni e lesioni toraciche), insufficienza renale ed epatica cronica. Fino a poco tempo fa, si presumeva che la prolattina fosse sintetizzata esclusivamente nell'ipofisi. Tuttavia, metodi di ricerca immunoistochimica hanno rivelato la presenza di prolattina nei tessuti di tumori maligni, mucosa intestinale, endometrio, decidua, cellule della granulosa, tubuli renali prossimali, prostata e ghiandole surrenali. Presumibilmente, la prolattina extrapituitaria può agire come una citochina e le sue azioni paracrine e autocrine non sono meno importanti per garantire le funzioni vitali dell'organismo rispetto ai ben studiati effetti endocrini.

È stato dimostrato che le cellule deciduali dell'endometrio producono prolattina, la cui produzione è identica a quella dell'ipofisi per proprietà chimiche, immunologiche e biologiche. Tale sintesi locale di prolattina è determinata dall'inizio del processo di decidualizzazione, aumenta dopo l'impianto dell'ovulo fecondato, raggiunge il picco tra la 20a e la 25a settimana di gravidanza e diminuisce immediatamente prima del travaglio. Il principale fattore stimolante della secrezione deciduale è il progesterone; i classici regolatori della prolattina ipofisaria – dopamina, VIP, tireoliberina – non hanno un effetto reale in questo caso.

Quasi tutte le forme molecolari di prolattina si trovano nel liquido amniotico; la fonte della sua sintesi è il tessuto deciduale. Ipoteticamente, la prolattina decidua previene il rigetto della blastocisti durante l'impianto, sopprime la contrattilità uterina durante la gravidanza, promuove lo sviluppo del sistema immunitario e la formazione di surfattante nel feto, e partecipa all'osmoregolazione.

Il significato della produzione di prolattina da parte delle cellule miometriali rimane poco chiaro. Di particolare interesse è il fatto che il progesterone abbia un effetto inibitorio sull'attività di secrezione di prolattina da parte delle cellule dello strato muscolare.

La prolattina è presente nel latte materno umano e di numerosi mammiferi. L'accumulo dell'ormone nella secrezione delle ghiandole mammarie è dovuto sia al suo trasporto dai capillari che circondano le cellule alveolari sia alla sintesi locale. Attualmente, non è stata riscontrata alcuna correlazione convincente tra il livello di prolattina circolante e l'incidenza del cancro al seno, ma la presenza di una produzione locale dell'ormone non consente di escludere completamente il suo ruolo nello sviluppo o, al contrario, nell'inibizione dello sviluppo di questi tumori.

La presenza di prolattina nel liquido cerebrospinale è stata riscontrata anche dopo l'ipofisectomia, il che indica la possibilità che i neuroni cerebrali ne producano quantità. Si presume che nel cervello l'ormone possa svolgere numerose funzioni, tra cui garantire la costanza della composizione del liquido cerebrospinale, avere un effetto mitogenico sugli astrociti, controllare la produzione di vari fattori di rilascio e inibitori, regolare l'alterazione dei cicli di sonno e veglia e modificare il comportamento alimentare.

La prolattina è prodotta dalla pelle e dalle ghiandole esocrine associate; i fibroblasti del tessuto connettivo sono una potenziale fonte di sintesi locale. In questo caso, i ricercatori ritengono che la prolattina possa regolare la concentrazione salina nel sudore e nelle lacrime, stimolare la proliferazione delle cellule epiteliali e favorire la crescita dei capelli.

È stato dimostrato che i timociti e i linfociti umani sintetizzano e secernono prolattina. Quasi tutte le cellule immunocompetenti esprimono recettori per la prolattina. L'iperprolattinemia accompagna spesso malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide, la tiroidite autoimmune, il gozzo tossico diffuso e la sclerosi multipla. I livelli ormonali superano la norma anche nella maggior parte dei pazienti con mieloleucemia acuta. Questi dati suggeriscono che la prolattina svolga un ruolo immunomodulatorio.

L'iperprolattinemia, probabilmente di origine extrapituitaria, è spesso presente in numerose patologie oncologiche, tra cui il cancro del retto, della lingua, della cervice e dei polmoni.

L'iperprolattinemia cronica interrompe il rilascio ciclico di gonadotropine, riduce la frequenza e l'ampiezza dei "picchi" di secrezione di LH, inibisce l'azione delle gonadotropine sulle ghiandole sessuali, il che porta alla formazione della sindrome da ipogonadismo. La galattorrea è un sintomo frequente, ma non obbligatorio.

Anatomia patologica. Nonostante numerosi dati indichino la diffusa incidenza di microadenomi in alterazioni radiologicamente integre o minime, di difficile interpretazione, della sella turcica, diversi ricercatori ammettono la possibilità dell'esistenza di cosiddette forme funzionali idiopatiche di iperprolattinemia causate da iperplasia prolattotropa dovuta a stimolazione ipotalamica. L'iperplasia prolattotropa senza formazione di microadenomi è stata spesso osservata nell'adenoipofisi asportata di pazienti con sindrome galattorrea-amenorrea persistente. Sono noti casi di infiltrazione linfocitaria postpartum dell'adenoipofisi, che porta allo sviluppo della sindrome galattorrea-amenorrea persistente. Probabilmente, sono possibili diverse varianti dello sviluppo di questa sindrome in termini di meccanismo.

Alla microscopia ottica, la maggior parte dei prolattinomi è costituita da cellule uniformi ovali o poligonali con un nucleo ovale di grandi dimensioni e un nucleolo convesso. Con i metodi di colorazione convenzionali, inclusi ematossilina ed eosina, i prolattinomi appaiono spesso cromofobi. L'esame immunoistochimico rivela una reazione positiva per la presenza di prolattina. In alcuni casi, le cellule tumorali sono positive per gli antisieri STH, ACTH e LH (con livelli normali di questi ormoni nel siero). Sulla base di studi di microscopia elettronica, si distinguono due sottotipi di prolattinomi: i più caratteristici sono raramente granulari, con un diametro dei granuli da 100 a 300 nm, e densamente granulari, con granuli fino a 600 nm di dimensioni. Il reticolo endoplasmatico e il complesso del Golgi sono ben sviluppati. La presenza di inclusioni di calcio - microcalciferiti - spesso contribuisce a chiarire la diagnosi, poiché queste componenti sono estremamente rare in altri tipi di adenomi.

I veri adenomi cromofobi (tumori ipofisari ormonalmente inattivi) possono essere accompagnati da una sindrome galattorrea-amenorrea persistente dovuta all'ipersecrezione di prolattina da parte delle cellule prolattotrope che circondano l'adenoma. Talvolta, l'iperprolattinemia si osserva in patologie ipotalamiche e ipofisarie, in particolare nell'acromegalia e nella malattia di Itsenko-Cushing. In questi casi, si riscontrano adenomi costituiti da due tipi di cellule o adenomi pluripotenti in grado di secernere diversi ormoni. Meno frequentemente, si riscontra la coesistenza di due o più adenomi di tipo cellulare diverso, oppure la fonte dell'eccessiva secrezione di prolattina è il tessuto che circonda l'adenoipofisi.

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