Cause e patogenesi dell'obesità

Secondo le concezioni moderne, uno dei principali meccanismi patogenetici che portano allo sviluppo della malattia è uno squilibrio energetico, consistente in una discrepanza tra la quantità di calorie provenienti dal cibo e il dispendio energetico dell'organismo. Il più delle volte, ciò si verifica a causa di disturbi nutrizionali: eccesso di apporto energetico con il cibo rispetto al dispendio energetico, deviazioni qualitative nel rapporto dei nutrienti rispetto alle norme accettate di un'alimentazione razionale (consumo eccessivo di cibi grassi) o una violazione della dieta, ovvero lo spostamento della quota principale del contenuto calorico giornaliero del cibo alle ore serali. Il tessuto adiposo è il principale deposito di riserve energetiche. L'eccesso di energia proveniente dal cibo sotto forma di trigliceridi si deposita nelle cellule adipose, gli adipociti, causandone un aumento delle dimensioni e del peso corporeo.

Non solo un'alimentazione eccessiva o scorretta può portare allo sviluppo dell'obesità: spesso, un peso corporeo eccessivo è conseguenza di disturbi del dispendio energetico corporeo, causati da vari difetti enzimatici e metabolici, disturbi del processo ossidativo e dallo stato di innervazione simpatica. Ad esempio, negli individui sani con peso corporeo normale, con un'alimentazione eccessiva si sviluppa un aumento adattativo del tasso metabolico, in particolare si osserva un aumento significativo del metabolismo basale, che apparentemente è una sorta di tampone che mantiene l'equilibrio energetico e contribuisce a mantenere stabile il peso corporeo al variare della quantità di cibo consumato. Nei pazienti con obesità progressiva, tale adattamento non si verifica.

Lo studio del comportamento alimentare degli animali da esperimento ha inoltre dimostrato che la sovralimentazione non porta sempre allo sviluppo di obesità e, negli animali con obesità geneticamente determinata, l'aumento di peso corporeo non è solo il risultato di iperfagia e sovralimentazione. Le caratteristiche dell'innervazione adrenergica degli adipociti, in particolare lo stato dei recettori beta _-3 e alfa-adrenergici delle membrane cellulari, possono influenzare la velocità di lipolisi e lipogenesi e, in definitiva, determinare in una certa misura la quantità di trigliceridi depositati negli adipociti. L'importanza dell'attività della lipoproteina lipasi degli adipociti nei meccanismi di sviluppo dell'obesità è indubbia.

Il tessuto adiposo bruno, così chiamato per la sua colorazione bruna dovuta all'elevato contenuto di citocromo e altri pigmenti ossidativi negli adipociti ricchi di mitocondri, potrebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi dell'obesità sia genetica che alimentare, secondo studi prevalentemente sperimentali. È una delle principali sedi della termogenesi adattativa e indotta dalla dieta. Nei neonati, il tessuto adiposo bruno svolge un ruolo importante nel mantenimento della temperatura corporea e nell'adeguata risposta al freddo. Secondo NV Rothwell et al., in caso di ipernutrizione, il tessuto adiposo bruno si ipertrofizza, convertendo l'energia in eccesso derivante dal cibo in calore e impedendone così la deposizione nei depositi di grasso.

Come evidenziato dalle osservazioni di molti autori, gli individui obesi presentano una violazione dell'azione dinamica specifica del cibo, probabilmente causata da una diminuzione dei processi di termogenesi nel tessuto adiposo bruno. Anche la scarsa attività fisica o la mancanza di un adeguato esercizio fisico, creando un eccesso di energia nell'organismo, contribuiscono all'aumento di peso. Il ruolo della predisposizione ereditaria-costituzionale è innegabile: i dati statistici indicano che l'obesità nei figli di genitori magri si sviluppa in circa il 14% dei casi, rispetto all'80% quando entrambi i genitori sono sovrappeso. Inoltre, l'obesità non si manifesta necessariamente durante l'infanzia; la probabilità del suo sviluppo permane per tutta la vita.

Età, sesso, fattori professionali e alcuni stati fisiologici dell'organismo - gravidanza, allattamento e menopausa - sono stati riconosciuti come fattori che contribuiscono allo sviluppo dell'obesità. L'obesità si sviluppa più spesso dopo i 40 anni, principalmente nelle donne.

Secondo le concezioni moderne, tutte le forme di obesità sono associate a disturbi nei meccanismi di regolazione centrale che alterano le reazioni comportamentali, in particolare quelle alimentari, e causano alterazioni neuro-ormonali nell'organismo. Nell'ipotalamo, principalmente nell'area dei nuclei paraventricolari e perifornicali laterali, si verifica un'integrazione di numerosi impulsi provenienti dalla corteccia cerebrale, dalle formazioni sottocorticali, attraverso il sistema nervoso simpatico e parasimpatico, ormonali e metabolici. Un disturbo di qualsiasi collegamento in questo meccanismo di regolazione può portare a cambiamenti nel consumo di cibo, nella deposizione e nella mobilizzazione dei grassi e, in ultima analisi, allo sviluppo dell'obesità.

Di grande importanza nella formazione del comportamento alimentare sono i peptidi del tratto gastrointestinale (colecistochinina, sostanza P, oppioidi, somatostatina, glucagone), che sono mediatori periferici della sazietà, così come i neuropeptidi e le monoammine del sistema nervoso centrale. Questi ultimi influenzano la quantità di cibo consumato, la durata del pasto e determinano le inclinazioni alimentari. Alcuni (peptidi oppioidi, neuropeptide Y, fattore di rilascio dell'ormone della crescita, noradrenalina, acido γ-amminobutirrico, ecc.) aumentano, altri (colecistochinina, fattore di rilascio della corticotropina, dopamina, serotonina) diminuiscono il consumo di cibo. Tuttavia, il risultato finale del loro impatto sul comportamento alimentare dipende dalla loro concentrazione, interazione e influenza reciproca in determinate aree del sistema nervoso centrale.

Una componente importante dei meccanismi patogenetici dell'obesità e delle sue complicanze è il tessuto adiposo stesso. Come dimostrato negli ultimi anni, esso svolge funzioni endo-, auto- e paracrine. Le sostanze secrete dal tessuto adiposo (leptina, fattore di necrosi tumorale A, angiotensinogeno, inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1, ecc.) hanno una varietà di effetti biologici e possono influenzare l'attività dei processi metabolici nei tessuti e in vari apparati dell'organismo, direttamente o indirettamente attraverso il sistema neuroendocrino, interagendo con gli ormoni ipofisari, le catecolamine e l'insulina. Di particolare importanza nella regolazione del comportamento alimentare, del dispendio energetico corporeo e del sistema neuroendocrino è l'ormone adipostatico leptina, un prodotto dell'ovulo. Si presume che l'effetto principale della leptina sia quello di preservare le riserve di grasso. L'obesità è caratterizzata da iperleptinemia, che si ritiene sia una conseguenza della resistenza alla sua azione.

Il sistema endocrino svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'obesità e delle sue complicazioni.

Pancreas. Uno dei principali fattori nella patogenesi dell'obesità e delle sue complicanze è un'alterazione della secrezione di insulina. L'iperinsulinemia è caratteristica, associata a livelli di glicemia normali o superiori alla norma. Anche con l'obesità di stadio I, un test di tolleranza al glucosio rivela un'iperreazione insulinica alla somministrazione di glucosio. Con l'aumentare del grado di obesità, il suo livello basale nella maggior parte dei pazienti diventa elevato e, con l'obesità di stadio III-IV, può superare significativamente quello delle persone sane, e l'introduzione di glucosio o di altri stimolanti insulinotropici (arginina, leucina) contribuisce a rivelare una reazione inadeguata delle cellule beta pancreatiche, che si esprime sia in un aumento eccessivo che in una diminuzione della secrezione di insulina in risposta alla stimolazione rispetto alla norma. Nei pazienti con obesità massiva a lungo termine, l'incidenza di diabete mellito aumenta. Contemporaneamente all'elevato contenuto di insulina nel sangue, gli indici glicemici non solo non si riducono, ma sono normali o spesso aumentati, il che suggerisce una diminuzione dell'efficacia dell'insulina endogena.

Le cause immediate che portano all'aumento della secrezione di insulina e alla resistenza alla sua azione nei pazienti con eccesso ponderale non sono ancora state sufficientemente chiarite. L'insulino-resistenza, i disturbi della regolazione ipotalamica che si manifestano attraverso il sistema nervoso simpatico e parasimpatico, i peptidi oppioidi, gli ormoni gastrointestinali, in particolare il polipeptide inibitore gastrico, e le caratteristiche nutrizionali sono importanti nella genesi dell'iperinsulinemia nell'obesità.

La resistenza all'insulina si basa su una diminuzione della sensibilità all'insulina in tutte le vie metaboliche studiate, a partire dal suo legame con i recettori. Si presume che l'obesità riduca il numero di recettori dell'insulina sulla superficie delle cellule effettrici, con conseguente riduzione del legame e quindi dell'effetto specifico di questo ormone.

Secondo diversi autori, un difetto postrecettore dell'azione dell'insulina si sviluppa con l'obesità cronica. La resistenza all'insulina contribuisce allo sviluppo di iperinsulinemia compensatoria, portando a un'ulteriore riduzione della sensibilità dei tessuti periferici all'azione dell'insulina.

Il glucagone non ha un ruolo significativo nella patogenesi delle suddette deviazioni. Secondo i dati della letteratura, la sua secrezione non è compromessa nei pazienti con obesità di vario grado e durata.

La funzione somatotropa dell'ipofisi gioca un ruolo fondamentale nell'obesità. La sua alterazione è indubbiamente importante nella patogenesi dell'insorgenza, dello sviluppo e del mantenimento dell'eccesso di peso corporeo. È stato dimostrato che nell'obesità di I-II grado la secrezione basale di somatotropina non subisce alterazioni e la risposta all'ipoglicemia insulinica si riduce. Con l'aumento del peso corporeo, si osserva una diminuzione della secrezione basale e nessun aumento del livello di somatotropina durante la notte; la risposta all'introduzione di L-dopa e del fattore di rilascio dell'ormone della crescita è significativamente inferiore alla norma. Si presume che l'aumentata secrezione di somatostatina e i disturbi della regolazione dopaminergica siano coinvolti nella genesi dei disturbi della formazione di somatotropina riscontrati.

Sistema ipotalamo-ipofisi-riproduttivo. È noto che l'obesità causa disturbi mestruali e della funzione riproduttiva nelle donne e disturbi della funzione sessuale negli uomini.

Si basano sia su alterazioni nei meccanismi regolatori centrali sia su alterazioni nel metabolismo degli steroidi sessuali periferici, in particolare nel tessuto adiposo. L'obesità influenza sia la tempistica del menarca che l'ulteriore sviluppo della funzione mestruale. La massa di tessuto adiposo nel corpo è di non poca importanza per il suo aspetto e per la normale attività ciclica delle ovaie. Secondo l'ipotesi di Frisch-Rovelle, il menarca si verifica quando il peso corporeo raggiunge la cosiddetta massa critica, pari a 48 kg (tessuto adiposo - 22%). Poiché le ragazze in sovrappeso crescono più velocemente e raggiungono la massa "critica" in un periodo più precoce, le loro mestruazioni iniziano molto prima, sebbene spesso non si stabilizzino per lungo tempo e siano spesso irregolari in futuro. L'obesità potrebbe essere responsabile di una maggiore frequenza di infertilità, della probabilità di sviluppare ovaie policistiche e di un inizio precoce della menopausa. I risultati dello studio della secrezione di ormoni gonadotropi durante il ciclo nelle donne obese non rivelano alcuna peculiarità. Sono stati segnalati alcuni casi di riduzione della secrezione di FSH nella fase follicolare del ciclo e un basso aumento preovulatorio di LH. La secrezione basale di prolattina nell'obesità non differisce da quella delle donne sane, ma nella maggior parte dei pazienti la reazione della prolattina a vari stimoli farmacologici (ipoglicemia insulinica, tireoliberina, bloccante del recettore della dopamina - sulpiride) è ridotta. Sono state riscontrate marcate differenze individuali nelle reazioni delle gonadotropine alla stimolazione con ormone luteinizzante. I disturbi rilevati indicano una disfunzione del sistema ipotalamo-ipofisario in questa patologia. Il metabolismo periferico di estrogeni e androgeni e il loro legame alle proteine plasmatiche sono di grande importanza nello sviluppo di disturbi sessuali nell'obesità. Nel tessuto adiposo, probabilmente nei suoi elementi stromali, si verifica un'accelerazione dell'aromatizzazione degli androgeni, in particolare del testosterone e dell'androstenedione, rispettivamente in estradiolo ed estrone, che porta a iperestrogenismo, contribuendo all'insorgenza di sanguinamento uterino. Alcune pazienti possono presentare iperandrogenismo causato sia da una ridotta steroidogenesi ovarica sia da un'aumentata produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali. Tuttavia, se l'aumentata produzione di questi ultimi è compensata da un'accelerazione del metabolismo, i sintomi dell'iperandrogenismo nelle donne possono essere assenti. Si osserva una variazione del rapporto androgeni/estrogeni verso una sua diminuzione. Esistono indicazioni di una relazione tra la natura della distribuzione del grasso e questo indicatore. Si ipotizza l'esistenza di una sensibilità regionale degli adipociti agli steroidi; la predominanza degli androgeni è associata a un aumento degli adipociti principalmente nella metà superiore del corpo. Alcune donne obese presentano una produzione inadeguata di progesterone nella fase luteale del ciclo, che può essere la causa di una diminuzione della loro fertilità. Inoltre,È possibile lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico (sindrome dell'ovaio sclerocistico secondario) con segni clinici di iperandrogenismo. La disfunzione ipotalamo-ipofisaria e l'alterazione del metabolismo periferico degli steroidi sessuali nelle cellule stromali del tessuto adiposo svolgono un ruolo importante nello sviluppo di questi disturbi.

Negli uomini in sovrappeso, si osservano bassi livelli plasmatici di testosterone in assenza di segni clinici di ipoandrogenismo, apparentemente dovuti a un aumento della frazione libera dell'ormone. La conversione periferica del testosterone in estradiolo e dell'androstenedione in estrone è aumentata, contribuendo spesso allo sviluppo di ginecomastia. In alcuni casi, si osserva una ridotta secrezione di lutropina e, di conseguenza, testosterone con moderati sintomi clinici di ipogonadismo ipogonadotropo, a causa dell'inibizione del meccanismo di feedback della secrezione di gonadotropine da parte di elevati livelli di estrogeni.

Sistema ipotalamo-ipofisi-surrene. I pazienti con obesità di grado III-IV presentano spesso alterazioni del ritmo circadiano della secrezione di corticotropina e cortisolo. Di norma, i livelli plasmatici di ACTH e cortisolo sono normali al mattino e bassi o superiori alla norma alla sera. La risposta di corticotropina e cortisolo all'ipoglicemia insulinica può essere normale, elevata o ridotta. I pazienti con obesità infantile sono caratterizzati da alterazioni dei meccanismi di feedback, che vengono rivelate studiando la sensibilità del sistema ipotalamo-ipofisi al desametasone somministrato in diversi momenti della giornata (mattina e sera). Un gran numero di pazienti (soprattutto con obesità di grado III-IV) presenta un aumento del tasso di produzione di cortisolo, un metabolismo accelerato e una maggiore escrezione di 17-idrossicorticosteroidi nelle urine. Il livello plasmatico di cortisolo rimane normale, poiché un aumento della velocità di eliminazione metabolica del cortisolo porta a una diminuzione del suo contenuto plasmatico e, attraverso un meccanismo di feedback, stimola la secrezione di ACTH. A sua volta, un aumento della velocità di secrezione di ACTH porta a un aumento della produzione di cortisolo, mantenendone quindi il livello plasmatico entro limiti normali. Un aumento della secrezione di corticotropina provoca anche un'accelerazione della produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali.

Studi in vitro sul metabolismo del cortisolo nel tessuto adiposo hanno dimostrato che il tessuto è in grado di ossidare il cortisolo a cortisone. Poiché quest'ultimo inibisce la secrezione di corticotropina in misura minore, può anche stimolarla.

Sistema ipotalamo-ipofisi-tiroide. Molti autori hanno dedicato la loro ricerca allo studio dello stato funzionale della tiroide, in quanto gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del metabolismo dei grassi e in relazione alla questione, ancora dibattuta, della possibilità di utilizzare gli ormoni tiroidei a scopo terapeutico nell'obesità. È stato dimostrato che nelle fasi iniziali della malattia la secrezione di tireotropina, basale e stimolata dall'ormone di rilascio della tireotropina, rimane entro i limiti della norma. Solo nell'obesità di grado III-IV si osserva in alcuni pazienti una diminuzione della reazione della tireotropina all'ormone di rilascio della tireotropina. In alcuni casi, si riduce anche il livello basale dell'ormone tireostimolante nel plasma.

Di norma, la maggior parte dei pazienti con sovrappeso non presenta alterazioni del contenuto di ormoni tiroidei totali e liberi. La natura della nutrizione determina in larga misura il contenuto di tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) nel plasma e il loro rapporto. Il contenuto calorico totale degli alimenti, così come il rapporto tra carboidrati, proteine e grassi, sono parametri importanti che determinano i livelli di T4 _, T3 _e RT3 _nel sangue. Le alterazioni rilevate del contenuto di ormoni tiroidei nel sangue, in base alla quantità di cibo consumato (in particolare carboidrati), sono apparentemente compensatorie e mirate a mantenere stabile il peso corporeo. Ad esempio, l'eccesso di cibo porta ad un'accelerazione della conversione periferica di T4 _in T3 _, a un aumento di T3 nel sangue e, durante il digiuno, si osserva una diminuzione del livello di T3 e un aumento di T4 nel sangue.

Alcuni autori notano una variazione nella sensibilità dei tessuti periferici (presenza di resistenza) agli ormoni tiroidei dovuta a una riduzione dei siti recettoriali. È stato inoltre riportato che in alcuni casi il legame della T4 _{alla globulina legante la tiroxina è compromesso e chela T4} viene scissa più facilmente, con conseguente riduzione del contenuto di tiroxina e, di conseguenza, di triiodotironina nei tessuti, sviluppo di insufficienza tiroidea relativa e comparsa di segni clinici di ipotiroidismo in tali pazienti.

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