Chemioprofilassi della tubercolosi

La chemioprofilassi è l'uso di farmaci antitubercolari per prevenire lo sviluppo della malattia negli individui più a rischio di contrarre la tubercolosi. Con l'aiuto di specifici farmaci chemioterapici, è possibile ridurre la popolazione di micobatteri tubercolari penetrati nell'organismo umano e creare condizioni ottimali per la piena interazione delle cellule immunocompetenti. L'uso di farmaci antitubercolari a scopo profilattico riduce la probabilità di tubercolosi di 5-7 volte.

In alcuni casi, la chemioprofilassi viene somministrata a bambini, adolescenti e adulti. Non infetti da Mycobacterium tuberculosis, con reazione negativa alla tubercolina: chemioprofilassi primaria. La chemioprofilassi primaria è solitamente una misura di emergenza a breve termine per individui che si trovano in regioni ad alta incidenza di tubercolosi. La chemioprofilassi secondaria viene prescritta a persone infette da Mycobacterium tuberculosis (con reazione positiva alla tubercolina), che non presentano segni clinici o radiologici di tubercolosi, nonché a pazienti con alterazioni residue negli organi dopo una precedente tubercolosi.

La chemioprofilassi della tubercolosi è necessaria:

• per la prima volta infettati da Mycobacterium tuberculosis (un “turnaround” del test della tubercolina) bambini, adolescenti e individui clinicamente sani di età inferiore ai 30 anni (il regime è determinato individualmente, tenendo conto dei fattori di rischio);
• bambini, adolescenti e adulti che sono in contatto domestico con pazienti affetti da tubercolosi attiva (con escretori di batteri):
• bambini e adolescenti che sono stati in contatto con pazienti affetti da tubercolosi attiva in istituti pediatrici (indipendentemente dal fatto che il paziente sia stato esposto a MBT);
• bambini e adolescenti residenti nel territorio delle istituzioni del servizio antitubercolare;
• bambini provenienti da famiglie di allevatori che lavorano in regioni con alti tassi di tubercolosi, bambini provenienti da famiglie che allevano bestiame affetto da tubercolosi nelle proprie fattorie;
• soggetti con diagnosi recente e segni di tubercolosi pregressa e soggetti sottoposti a trattamento per la tubercolosi:
• persone con marcate alterazioni residue negli organi dopo la tubercolosi (i cicli di chemioprofilassi vengono effettuati tenendo conto della natura delle alterazioni residue);
• neonati vaccinati con il vaccino BCG in maternità, nati da madri affette da tubercolosi la cui malattia non è stata rilevata tempestivamente (la chemioprofilassi viene effettuata 8 settimane dopo la vaccinazione);
• persone con tracce di tubercolosi pregressa, in presenza di fattori sfavorevoli (malattie acute, interventi chirurgici, ferite, gravidanza) che possono provocare un aggravamento della malattia;
• persone sottoposte a trattamento per la tubercolosi, con alterazioni residue pronunciate nei polmoni e che si trovano in un ambiente epidemiologico pericoloso;
• persone con tracce di tubercolosi pregressa se affette da malattie il cui trattamento con vari farmaci (ad esempio glucocorticoidi) può causare un'esacerbazione della tubercolosi (diabete, collagenosi, silicosi, sarcoidosi, ulcera gastrica e duodenale, ecc.).

Nella scelta dei farmaci per la chemioprofilassi, si presta particolare attenzione all'efficacia e alla specificità della loro azione sul Mycobacterium tuberculosis; il più indicato è l'uso dell'idrazide dell'acido isonicotinico e dei suoi analoghi. Di solito, la chemioprofilassi viene effettuata con il farmaco più attivo di questo gruppo: l'isoniazide. Per bambini, adolescenti e giovani (sotto i 30 anni) con una reazione iperergica al test di Mantoux con 2 TE, si raccomanda la profilassi con due farmaci: isoniazide ed etambutolo. Per adulti e adolescenti, la dose giornaliera di isoniazide per uso quotidiano è di 0,3 g, per i bambini di 8-10 mg/kg. In caso di intolleranza all'isoniazide, si utilizza la ftivazide: adulti 0,5 g 2 volte al giorno, bambini 20-30 mg/kg al giorno in 2 dosi. Sia ad adulti che a bambini devono essere prescritte vitamine B6 _e C.

La chemioprofilassi viene solitamente somministrata per 3-6 mesi. Tenendo conto dei fattori di rischio e delle indicazioni, è possibile ripetere il ciclo dopo 6 mesi. Il regime e il metodo di chemioprofilassi vengono determinati individualmente.

In specifiche condizioni epidemiologiche, la chemioprofilassi della tubercolosi può essere prescritta ad altri gruppi della popolazione.

Chemioterapia preventiva

Attualmente, l'opportunità della chemioprofilassi nei bambini e negli adolescenti nella fase iniziale dell'infezione tubercolare primaria è stata dimostrata. L'efficacia della chemioprofilassi è influenzata da diversi fattori:

• la presenza di malattie concomitanti e reattività aspecifica dell'organismo;
• la velocità di inattivazione dell'isoniazide (gli acetilatori lenti hanno
  un'efficienza maggiore);
• età (l'efficienza è inferiore nei bambini di età inferiore ai 7 anni, poiché a questa età è minore la capacità di adattamento ai vari fattori ambientali);
• stagionalità dei corsi (minore efficienza in inverno e in estate);
• qualità della vaccinazione BCG e della rivaccinazione;
• l'uso di vari farmaci (ad esempio, iposensibilizzazione).

Il peggioramento della situazione epidemiologica causato dai cambiamenti socio-economici e demografici ha portato a un aumento del numero di persone infette da tubercolosi. Il tasso di infezione dei bambini con tubercolosi in Russia è 10 volte superiore a quello dei paesi sviluppati. Il numero di bambini infettati per la prima volta è più che raddoppiato nell'ultimo decennio e in alcune regioni rappresenta fino al 2% dell'intera popolazione infantile. Ciò richiede misure preventive nei gruppi più vulnerabili della popolazione infantile. Purtroppo, la chemioprofilassi tradizionale, in vigore dagli anni '70, non è sempre sufficientemente efficace.

I problemi principali della chemioprofilassi e del trattamento preventivo della tubercolosi sono la selezione dei farmaci per la profilassi, la determinazione della durata della loro somministrazione e la valutazione dell'efficacia e del rischio del trattamento.

Dal 1971, la chemioprofilassi è obbligatoria per bambini e adolescenti appartenenti a gruppi a rischio di tubercolosi. L'isoniazide viene utilizzata alla dose di 10 mg/kg per 3 mesi dopo la rilevazione di una reazione positiva o iperergica alla tubercolina; se la reazione positiva persiste, viene prescritto un secondo ciclo di chemioprofilassi per 3 mesi con due farmaci.

L'assunzione di farmaci del gruppo degli idrazidi dell'acido isonicotinico e dei loro analoghi consente un effetto protettivo soddisfacente, ma la loro epatotossicità e la probabilità di sviluppare resistenza al farmaco nel Mycobacterium tuberculosis con l'uso a lungo termine dell'isoniazide (6-12 mesi) determinano l'importanza della ricerca di altre opzioni.

Regimi terapeutici alternativi:

• l'assunzione di rifampicina in associazione a pirazinamide (con o senza isoniazide) consente di ridurre la durata del trattamento a 3 mesi,
• assumendo rifampicina in monoterapia (la sua efficacia è paragonabile a quella dell'isoniazide, ma è meno tossica);
• uso di analoghi meno tossici dell'isoniazide;
• uso di derivati della rifampicina.

L'aumento della resistenza ai farmaci del Mycobacterium tuberculosis e la diminuzione dell'efficacia del trattamento nei pazienti affetti da tubercolosi sono in gran parte dovuti all'assunzione irregolare dei farmaci o al mancato rispetto del regime terapeutico ottimale (dosi e frequenza di somministrazione). A tale proposito, nell'esecuzione della chemioprofilassi, sono necessari un'organizzazione chiara e un controllo rigoroso. La scelta della forma ottimale di chemioprofilassi è importante: nei sanatori per la tubercolosi, nelle scuole e negli istituti prescolari di tipo sanatorio, su base ambulatoriale.

Molti autori nazionali ritengono che, in presenza di fattori di rischio, la chemioprofilassi debba essere effettuata con due farmaci. Nei focolai con condizioni epidemiche sfavorevoli (contatto con escretori batterici, in particolare nei pazienti con tubercolosi fibro-cavernosa), per prevenire lo sviluppo della tubercolosi nei bambini, è necessario selezionare individualmente un regime chemioterapico e prescrivere cicli ripetuti.

Nel contesto della diffusione di micobatteri tubercolari farmacoresistenti, i bambini sono sempre più esposti a ceppi resistenti ai farmaci antitubercolari, in particolare all'isoniazide. In queste circostanze, l'efficacia della chemioprofilassi con isoniazide in monoterapia è significativamente ridotta, pertanto è necessario utilizzare farmaci di riserva per 3 mesi o più.

Ciò giustifica la necessità di rivedere i regimi di chemioprofilassi elaborati all'inizio del XX secolo e di utilizzare un approccio differenziato al trattamento preventivo, tenendo conto dei fattori di rischio della malattia (medico-biologici, epidemiologici, sociali, clinico-genealogici), che determinano la probabilità di infezione e di tubercolosi, la natura della sensibilità alla tubercolina e lo stato di reattività immunologica dell'organismo dei bambini infetti.

Organizzazione di trattamenti preventivi per bambini e adolescenti appartenenti a gruppi a rischio

Il trattamento preventivo per i bambini e gli adolescenti infettati per la prima volta dal Mycobacterium tuberculosis ("virage", periodo iniziale dell'infezione tubercolare latente), nonché per i bambini appartenenti a gruppi ad alto rischio, viene prescritto da un tisiopediatra.

Fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo della tubercolosi nei bambini e negli adolescenti: epidemiologici, medico-biologici, legati all'età, al genere e sociali.

Fattori epidemiologici (specifici):

• contatto con persone malate di tubercolosi (contatto familiare o occasionale);
• Contatto con animali malati di tubercolosi. Fattori medici e biologici (specifici):
• vaccinazione BCG inefficace (l'efficacia della vaccinazione BCG è valutata in base alla dimensione della cicatrice post-vaccinazione: se la dimensione della cicatrice della vaccinazione è inferiore a 4 mm o se è assente, la protezione immunitaria è considerata insufficiente);
• sensibilità iperergica alla tubercolina (secondo il test di Mantoux con 2 TE).

Fattori medici e biologici (non specifici):

• malattie croniche concomitanti (infezioni delle vie urinarie, bronchite cronica, asma bronchiale, dermatite allergica, epatite cronica, diabete mellito, anemia, patologia psiconeurologica);
• infezioni virali respiratorie acute frequenti nell’anamnesi (il gruppo dei “bambini frequentemente malati”).

Fattori (non specifici) legati all'età e al genere:

• età fino a 3 anni;
• prepubertà e adolescenza (13-17 anni);
• genere femminile (durante l'adolescenza, le ragazze hanno maggiori probabilità di ammalarsi).

Fattori sociali (non specifici):

• alcolismo, tossicodipendenza nei genitori;
• permanenza dei genitori in luoghi di detenzione, disoccupazione;
• vivere in orfanotrofi, case per bambini, centri sociali, privazione dei diritti genitoriali, senzatetto;
• famiglia numerosa, famiglia monogenitoriale;
• vivere in un ambiente migratorio.

Indicazioni per il rinvio a un tisiatrico

• periodo precoce dell’infezione tubercolare primaria (“turnaround”), indipendentemente dal livello della reazione di Mantoux con 2 TE e dalla presenza di fattori di rischio;
• reazioni iperergiche di Mantoux con 2 TE, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio;
• un aumento delle dimensioni della papula di reazione di Mantoux con 2 TE di 6 mm o più, indipendentemente dal livello della reazione di Mantoux con 2 TE e dalla presenza di fattori di rischio;
• aumento graduale della sensibilità alla tubercolina nell'arco di diversi anni con intensità e gravità medie della reazione di Mantoux pari a 2 TE, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio;
• sensibilità persistente alla tubercolina di intensità moderata e gravità della reazione di Mantoux con 2 TE, in presenza di due o più fattori di rischio;
• reazione grave alla tubercolina (papula di 15 mm o più) nei bambini e negli adolescenti appartenenti a gruppi a rischio sociale.

Informazioni necessarie per indirizzare bambini e adolescenti a un tisiatrico

• date di vaccinazione BCG e di rivaccinazione;
• dati sulle reazioni di Mantoux annuali con 2 TE dal momento della nascita;
• dati sulla presenza e la durata del contatto con pazienti affetti da tubercolosi;
• risultati dell'esame fluorografico dei parenti stretti del bambino;
• dati su malattie acute, croniche, allergiche pregresse:
• dati provenienti da precedenti visite effettuate da un tisiatrico;
• risultati degli esami clinici e di laboratorio (esame del sangue generale, esame delle urine generale);
• parere di esperti (in caso di patologie concomitanti);
• storia sociale del bambino o dell'adolescente (condizioni di vita, sicurezza finanziaria, storia migratoria).

Il tisiatrico prescrive un trattamento preventivo differenziato. In presenza di specifici fattori di rischio (mancata vaccinazione con BCG, contatto con un paziente affetto da tubercolosi), il trattamento viene effettuato in ospedale o in una casa di cura; in altri casi, l'entità e la sede del trattamento preventivo vengono determinate individualmente.

Dopo un ulteriore esame da parte di un ftisiatra e l'esclusione di un processo locale, al bambino viene prescritta la chemioprofilassi o un trattamento preventivo.

La prevenzione specifica della tubercolosi con farmaci chemioterapici viene effettuata su due categorie di bambini e adolescenti.

Prevenzione primaria della tubercolosi - nei bambini e negli adolescenti non infetti che hanno avuto contatti con pazienti affetti da tubercolosi (GDU EV con un tisiatrico).

La prevenzione secondaria della tubercolosi nei bambini e negli adolescenti infetti viene effettuata dopo l'esito positivo della diagnosi di screening alla tubercolina (VI GDU effettuata da un tisiatrico).

Gruppi in cui dovrebbe essere prescritta la chemioprofilassi

• Bambini e adolescenti infetti:
  • - nel periodo iniziale dell'infezione tubercolare primaria ("turnover dei test tubercolinici") senza alterazioni locali;
  • nel periodo iniziale dell'infezione tubercolare primaria ("test tubercolinico instabile") con una reazione iperergica alla tubercolina;
  • con crescente sensibilità alla tubercolina:
  • con ipersensibilità alla tubercolina;
  • con sensibilità persistente alla tubercolina in combinazione con fattori di rischio.
• Bambini e adolescenti a contatto con pazienti affetti da tubercolosi.

Il trattamento preventivo dei bambini appartenenti a gruppi a rischio di tubercolosi deve essere personalizzato, tenendo conto dei fattori di rischio epidemiologici e sociali. La chemioprofilassi con un farmaco antitubercolare (isoniazide, ftivazide o metazide) in regime ambulatoriale può essere somministrata ai bambini appartenenti ai gruppi IV, VIA, VIB solo in assenza di ulteriori fattori di rischio (specifici o aspecifici). Il contatto con pazienti tubercolari e la presenza di altri fattori di rischio sono indicatori minacciosi che contribuiscono allo sviluppo della tubercolosi. La terapia preventiva per questi bambini viene somministrata con due farmaci antitubercolari presso istituti pediatrici specializzati. Se i pazienti presentano malattie allergiche, il trattamento preventivo viene somministrato in concomitanza con una terapia desensibilizzante.

La chemioprofilassi viene somministrata ai bambini per 3 mesi, mentre il trattamento preventivo viene somministrato individualmente, a seconda dei fattori di rischio, per 3-6 mesi. L'efficacia della chemioprofilassi (trattamento preventivo) viene determinata utilizzando parametri clinici e di laboratorio e i risultati dei test tubercolinici. Una diminuzione della sensibilità alla tubercolina, parametri clinici e di laboratorio soddisfacenti e l'assenza della malattia indicano l'efficacia delle misure preventive. Un aumento della sensibilità alla tubercolina o una dinamica negativa dei parametri clinici e di laboratorio richiedono un ulteriore esame del bambino.

Metodologia per l'esecuzione della chemioprofilassi

Il trattamento viene effettuato dopo una visita medica completa da parte di un medico tisiatrico. Il trattamento preventivo dei soggetti con tubercolosi di recente infezione (PIIPA) che non presentano fattori di rischio, con parametri clinici, di laboratorio e immunologici invariati, viene effettuato con un farmaco del gruppo delle idrazidi dell'acido nicotinico e analoghi (isoniazide o metazide alla dose di 10 mg/kg, ftivazide alla dose di 20 mg/kg, una volta al giorno, al mattino, in combinazione con piridossina) per 6 mesi. Il trattamento viene effettuato in regime ambulatoriale o in una struttura sanitaria.

Per il trattamento preventivo, vengono utilizzati due farmaci antibatterici. L'isoniazide alla dose di 10 mg/kg, una volta al giorno, al mattino in combinazione con piridossina ed etambutolo 20 mg/kg o pirazinamide 25 mg/kg, una volta al giorno, viene prescritta ai bambini in presenza di fattori di rischio, con alterati indicatori clinici, di laboratorio e immunologici della reattività dell'organismo. La sensibilità alla tubercolina nella reazione di Mantoux con 2 TE PPD-L è pronunciata, iperergica, la soglia di sensibilità è alla sesta diluizione e oltre, le reazioni positive si verificano a 3 diluizioni e oltre la reazione graduata di Pirquet. Il trattamento viene effettuato per 6 mesi, a seconda della dinamica della sensibilità alla tubercolina, in modalità intermittente, in ospedale o in sanatorio.

L'aumentata sensibilità alla tubercolina (GDU VIB) in pazienti precedentemente infetti da tubercolosi dopo esame (GDU 0) e sanificazione di focolai di infezione aspecifica in assenza di fattori di rischio per la malattia richiede la prescrizione di un trattamento profilattico con un farmaco antitubercolare per 6 mesi in modalità intermittente, in regime ambulatoriale o in sanatorio. In presenza di fattori di rischio, alterazioni degli indicatori clinici, di laboratorio e immunologici della reattività dell'organismo, il trattamento preventivo viene effettuato con due farmaci antibatterici (è possibile la somministrazione intermittente). La sensibilità alla tubercolina nella reazione di Mantoux con 2 TE PPD-L è pronunciata, iperergica, la soglia di sensibilità è alla sesta diluizione e oltre, le reazioni positive si verificano alla terza diluizione e oltre la reazione graduata di Pirquet. Il trattamento viene effettuato per 6 mesi, a seconda della dinamica della sensibilità alla tubercolina, in regime ambulatoriale o in sanatorio.

L'ipersensibilità alla tubercolina (HTS VIB) in assenza di fattori di rischio e alterazioni dei parametri clinici, di laboratorio e immunologici richiede un trattamento profilattico con un farmaco antitubercolare per 3 mesi, in regime ambulatoriale o in sanatorio, in associazione con antistaminici. Se la sensibilità alla tubercolina torna alla normalità (ad eccezione dell'infezione primaria), il trattamento può essere interrotto. Se l'ipersensibilità alla tubercolina persiste, il trattamento viene continuato per 6 mesi con due farmaci antitubercolari; è necessaria una tomografia a raggi X degli organi toracici. Ecografia degli organi addominali, esame delle urine per BK.

In presenza di fattori di rischio, modifiche degli indicatori clinici, di laboratorio e immunologici della reattività dell'organismo e sensibilità iperergica con una soglia di sensibilità alla tubercolina pari o superiore alla 6a diluizione, con reazioni positive a 3 diluizioni o più della reazione graduata di Pirquet, il trattamento preventivo viene effettuato per 6 mesi, a seconda della dinamica della sensibilità alla tubercolina, in ospedale o in sanatorio.

Bambini e adolescenti con focolai tubercolari (GDU IV), non infetti da tubercolosi e infetti da almeno un anno senza ulteriori fattori di rischio medico e sociale, ricevono un ciclo di trattamento di tre mesi con un farmaco antitubercolare. Al termine del ciclo di trattamento, se persiste una reazione negativa alla tubercolina (PPD-L 2 TE), i soggetti non infetti da tubercolosi vengono sottoposti alla supervisione di un tisiatrico presso il dispensario.

In caso di "svolta" nei test tubercolinici o ipersensibilità alla tubercolina, il trattamento deve essere continuato fino a 6 mesi con due farmaci antitubercolari (tenendo conto della farmacoresistenza del Mycobacterium tuberculosis) con esame radiografico tomografico degli organi toracici, ecografia degli organi addominali e analisi delle urine per la ricerca del Mycobacterium tuberculosis. I bambini con tubercolosi e bassa sensibilità alla tubercolina vengono sottoposti a controllo medico dopo un ciclo di trattamento di tre mesi. Se la sensibilità alla tubercolina aumenta durante l'osservazione, viene prescritto un ciclo ripetuto di trattamento con due farmaci antitubercolari per 3 mesi.

Bambini e adolescenti con reazione iperergica alla tubercolina o con una "svolta" nei test tubercolinici o con un aumento della sensibilità alla tubercolina superiore a 6 mm, che siano in contatto con un paziente affetto da micobatteri tubercolari, ricevono una terapia preventiva controllata con due farmaci antitubercolari, tenendo conto della sensibilità dei micobatteri. In presenza di ulteriori fattori di rischio medici e sociali, il trattamento viene effettuato in sanatorio o in ospedale.

Chemioprofilassi della tubercolosi nei bambini e negli adolescenti infetti da HIV

La chemioprofilassi nei soggetti con infezione da HIV può ridurre il rischio di tubercolosi e prolungare la vita dei pazienti. Le indicazioni per la chemioprofilassi sono correlate alla prevalenza dell'infezione tubercolare tra i pazienti con infezione da HIV. Un criterio importante per decidere se effettuare la chemioprofilassi e la sua durata è il numero di persone infette da tubercolosi in un paziente con infezione da HIV affetto da tubercolosi. Questo indicatore dipende dal tempo di sopravvivenza del paziente con e senza terapia. Il tempo di sopravvivenza dei pazienti con tubercolosi HIV-positiva che espellono micobatteri è breve, mentre il tasso di sopravvivenza dei pazienti con AIDS non raggiunge l'anno.

Uno dei criteri per la selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento profilattico è la dimensione della papula che compare in risposta alla somministrazione intradermica di tubercolina in diluizione standard (2 TE); tuttavia, non è stata riscontrata alcuna correlazione diretta tra questo indicatore e il numero di linfociti CD4 ⁺ nel sangue dei pazienti con infezione da HIV. L'efficacia della chemioprofilassi è la stessa sia nei soggetti con immunità soppressa che in quelli con immunità preservata. I benefici indiretti della chemioprofilassi dipendono dalla natura del contatto di una persona con infezione da HIV con un paziente affetto da tubercolosi e dal tempo di sopravvivenza di tali soggetti con e senza terapia. L'appartenenza a un gruppo ad alto rischio per un paziente (tossicodipendenti con infezione da HIV con reazioni positive a 2 TE di PPD-L o senza reazione alla tubercolina) è un'indicazione diretta alla chemioprofilassi. Con la corretta somministrazione di una chemioterapia specifica, il tasso di incidenza diminuisce da 5,7 a 1,4 casi ogni 100 casi all'anno.

La tempistica della chemioprofilassi e l'ordine di assunzione dei farmaci non sono definiti. I cicli di isoniazide di 6 mesi sono considerati i più giustificati per i pazienti con infezione da HIV con una conta linfocitaria CD4 ⁺ nel sangue pari o inferiore a 200 per mm³ ^. La terapia consente di aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti in media di 6-8 mesi e nel 19-26% dei casi permette di prevenire lo sviluppo di forme cliniche di tubercolosi.

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