Colestasi - Sintomi

I sintomi principali della colestasi (sia acuta che cronica) sono prurito cutaneo e malassorbimento. La colestasi cronica è caratterizzata da danno osseo (osteodistrofia epatica), depositi di colesterolo (xantomi, xantelasmi) e pigmentazione cutanea dovuta all'accumulo di melanina. A differenza dei pazienti con epatopatia, debolezza e affaticamento sono rari. All'esame obiettivo, il fegato appare solitamente ingrandito, con margini lisci, compatto e indolore. La splenomegalia è rara, a meno che non vi siano cirrosi biliare e ipertensione portale. Le feci sono discolorate.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Prurito alla pelle e ittero

Si manifestano prurito cutaneo e ittero con un'alterazione molto marcata della funzione escretoria degli epatociti.

Il prurito cutaneo nella sindrome colestatica è causato da pruritogeni sintetizzati nel fegato, nonché da composti oppioidi endogeni che influenzano i meccanismi neurotrasmettitoriali centrali. Probabilmente, un ruolo nella comparsa del prurito cutaneo è svolto dall'accumulo di acidi biliari nel sangue e dalla loro irritazione delle terminazioni nervose cutanee. Tuttavia, non esiste una correlazione diretta tra l'intensità del prurito cutaneo e il livello di acidi biliari nel sangue. Il prurito cutaneo nella sindrome colestatica può essere molto pronunciato, persino doloroso, rende i pazienti irritabili, disturba il sonno e causa un continuo grattarsi. Si determinano molteplici graffi e abrasioni sulla pelle, che può infettarsi, ispessirsi e seccarsi (ciò è facilitato anche da una carenza di vitamina A liposolubile, il cui assorbimento è compromesso nella colestasi).

Si presume che il prurito cutaneo nella colestasi sia causato da composti normalmente escreti nella bile e, probabilmente, sintetizzati nel fegato (ciò è confermato dalla scomparsa del prurito nella fase terminale dell'insufficienza epatica). L'assunzione di colestiramina è efficace, ma il farmaco ha la capacità di legare molti composti, il che rende impossibile isolare l'agente specifico responsabile dello sviluppo del prurito.

I composti che possono causare prurito influenzando i meccanismi dei neurotrasmettitori centrali hanno attirato crescente attenzione. I dati provenienti da studi su animali e sperimentazioni farmacologiche suggeriscono un ruolo dei peptidi oppioidi endogeni nello sviluppo del prurito. Gli animali con colestasi sviluppano uno stato di analgesia dovuto all'accumulo di oppiacei endogeni, che possono essere eliminati dal naloxone. La gravità del prurito nei pazienti con colestasi è ridotta dal trattamento con naloxone. Anche l'antagonista del recettore della serotonina 5-HT3, ondansetron, riduce il prurito nei pazienti con colestasi. Sono necessarie ulteriori ricerche sulla patogenesi del prurito e sulla ricerca di metodi efficaci e sicuri per combattere questo sintomo doloroso, a volte debilitante, della colestasi.

L'ittero può comparire contemporaneamente alla colestasi e talvolta si manifesta in un secondo momento. La causa principale dell'ittero è l'alterazione dell'escrezione della bilirubina e del suo ingresso nel sangue. Un eccesso di bilirubina nel sangue causa la corrispondente colorazione della pelle. In caso di sindrome da colestasi prolungata, l'ittero può assumere una tonalità verdastra o olivastra scura. Di norma, un evidente ingiallimento della pelle e delle mucose visibili si manifesta quando il livello di bilirubina nel sangue è pari o superiore a 50 μmol/l.

In rari casi, nella cosiddetta colestasi dissociata, l'escrezione della bilirubina può non essere compromessa e l'ittero può essere assente.

Xantomi cutanei

Gli xantomi cutanei sono un indicatore piuttosto comune e caratteristico della colestasi. Gli xantomi sono formazioni molli, piatte o leggermente rialzate, di colore giallastro, che si sviluppano al di sopra della pelle. Si localizzano solitamente intorno agli occhi (nella zona della palpebra superiore - xantelasma), nelle pieghe palmari, sotto le ghiandole mammarie, sul collo, sul torace e sulla schiena. Gli xantomi tubercolari possono essere localizzati sulla superficie estensoria delle grandi articolazioni e nei glutei. È persino possibile danneggiare nervi, guaine tendinee e ossa. Gli xantomi sono causati da ritenzione lipidica nell'organismo, iperlipidemia e accumulo di lipidi nella pelle. Gli xantomi compaiono solitamente in caso di ipercolesterolemia superiore a 11 mmol/l e persistente da 3 mesi o più. Una volta eliminata la causa della colestasi e normalizzati i livelli di colesterolo, gli xantomi possono scomparire.

Gli xantomi cutanei si sviluppano proporzionalmente al livello dei lipidi sierici. La comparsa degli xantomi è preceduta da un aumento a lungo termine (oltre 3 mesi) del livello di colesterolo sierico superiore a 11,7 μmol/l (450 mg%). Gli xantomi scompaiono con la risoluzione della colestasi e la normalizzazione del livello di colesterolo o nello stadio terminale dell'insufficienza epatica.

Feci acoliche e steatorrea

Nella sindrome da colestasi, le feci assumono un colore scolorito, diventando bianche (acolia), a causa della mancanza di stercobilinogeno, che non viene prodotto nell'intestino crasso a causa della mancanza di bile che entra nel duodeno. Allo stesso tempo, l'assorbimento dei grassi nell'intestino tenue viene interrotto (a causa di una carenza di acidi biliari), con conseguente steatorrea (feci "grasse").

La steatorrea è causata da un contenuto insufficiente di sali biliari nel lume intestinale, necessari per l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili A, D, K, E, e corrisponde alla gravità dell'ittero. Non vi è un'adeguata dissoluzione micellare dei lipidi. Le feci diventano liquide, debolmente colorate, voluminose e maleodoranti. Il colore delle feci può essere utilizzato per valutare la dinamica dell'ostruzione biliare (completa, intermittente, in via di risoluzione).

Una grave e prolungata compromissione dell'assorbimento dei grassi contribuisce allo sviluppo della perdita di peso.

[ 6 ], [ 7 ]

Carenza di vitamine liposolubili

Nella sindrome da colestasi l'assorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E, K è interrotto e compaiono i segni clinici della corrispondente ipovitaminosi.

La carenza di vitamina D porta allo sviluppo della cosiddetta osteodistrofia epatica. Questa è facilitata anche dalla contemporanea interruzione dell'assorbimento del calcio nell'intestino. L'osteodistrofia epatica si manifesta con danni ossei e lo sviluppo di osteoporosi diffusa, caratterizzata da dolore alle ossa e alla colonna vertebrale, facilità alle fratture ossee, in particolare alle costole, e fratture da compressione della colonna vertebrale.

Non solo la carenza di vitamina D e l'assorbimento alterato del calcio nell'intestino contribuiscono allo sviluppo dell'osteoporosi, ma anche fattori come l'iperproduzione dell'ormone paratiroideo, la secrezione inadeguata di calcitonina e la ridotta proliferazione degli osteoblasti sotto l'influenza dell'eccesso di bilirubina.

La carenza di vitamina K si manifesta con una diminuzione del livello di protrombina nel sangue e con sindrome emorragica.

La carenza di vitamina E si manifesta con disfunzione del cervelletto (atassia cerebellare), polineuropatia periferica (intorpidimento, sensazione di bruciore alle gambe, debolezza dei muscoli delle gambe, diminuzione della sensibilità e dei riflessi tendinei) e degenerazione della retina.

I segni clinici della carenza di vitamina E si osservano più spesso nei bambini e molto meno spesso negli adulti.

La carenza di vitamina A si manifesta con pelle secca e squamosa (soprattutto sui palmi delle mani) e difficoltà a vedere al buio (ridotto adattamento al buio, "cecità notturna").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Formazione di calcoli nei dotti biliari

La formazione di calcoli nei dotti biliari può essere osservata in caso di colestasi prolungata. Diagnostica clinica e strumentale. La calcolosi biliare può essere complicata da colangite batterica, i cui sintomi principali sono dolore all'ipocondrio destro, febbre con brividi e ingrossamento del fegato.

Osteodistrofia epatica

Il danno osseo è una complicanza delle malattie epatiche croniche, in particolare quelle colestatiche, in cui è stato studiato in modo più approfondito. Si osservano dolore osseo e fratture. Osteomalacia e osteoporosi sono probabili cause. Studi sulla cirrosi biliare primitiva e sulla colangite sclerosante primitiva hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi il danno osseo è dovuto all'osteoporosi, sebbene anche l'osteomalacia svolga un certo ruolo.

Le lesioni ossee si manifestano con mal di schiena (solitamente a livello della colonna toracica o lombare), riduzione dell'altezza, compressione dei corpi vertebrali e fratture con trauma minimo, soprattutto delle costole. Le radiografie della colonna vertebrale possono rivelare una riduzione della densità ossea e fratture da compressione dei corpi vertebrali.

La densità minerale ossea può essere determinata mediante fotometria a doppio assorbimento. Nel 31% di 123 donne con cirrosi biliare primitiva, è stato rilevato un grave danno osseo utilizzando questo metodo. Successivamente, sono state osservate fratture nel 7%. Una ridotta densità minerale ossea è stata rilevata anche in pazienti con colangite sclerosante primitiva avanzata con elevati livelli di bilirubina.

La patogenesi delle lesioni ossee non è stata ancora completamente chiarita. Si presume che siano coinvolti diversi fattori. La normale struttura del tessuto osseo è mantenuta dall'equilibrio di due processi opposti: il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti e la formazione di nuovo osso da parte degli osteoblasti. Il rimodellamento del tessuto osseo inizia con una diminuzione del numero di cellule nelle zone ossee inattive. Gli osteoclasti, riassorbendo l'osso, formano lacune. Queste cellule vengono successivamente sostituite dagli osteoblasti, che riempiono le lacune con nuovo osso (osteoide), collagene e altre proteine della matrice. Successivamente, si verifica un processo di mineralizzazione osteoide calcio-dipendente e, di conseguenza, vitamina D-dipendente. I disturbi metabolici dell'osso includono due forme principali: osteomalacia e osteoporosi. Nell'osteoporosi si osserva una perdita di tessuto osseo (matrice e elementi minerali). Nell'osteomalacia, la mineralizzazione osteoide è compromessa. La diagnosi dei disturbi ossei nella colestasi cronica è stata effettuata mediante biopsia e esame del tessuto osseo con tecniche specifiche.

Studi hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi l'osteodistrofia epatica è rappresentata dall'osteoporosi. Nelle malattie colestatiche croniche, sono stati identificati sia una riduzione della formazione di nuovo osso che un aumento del riassorbimento osseo. È stato suggerito che nella fase precoce, precirrotica della lesione, vi sia una violazione del processo di formazione ossea, mentre nella cirrosi si verifica un aumento del riassorbimento. Nelle donne senza malattie epatiche, i processi di formazione di nuovo osso e riassorbimento osseo sono accelerati durante la menopausa, con quest'ultimo in prevalenza. Ciò potrebbe svolgere un ruolo nel danno osseo nella cirrosi biliare primitiva nelle donne in menopausa.

La causa dell'osteoporosi nelle epatopatie colestatiche croniche non è stata definitivamente stabilita. Molti fattori coinvolti nel metabolismo osseo possono avere un significato patogenetico: vitamina D, calcitonina, ormone paratiroideo, ormone della crescita, ormoni sessuali. La condizione delle ossa nei pazienti con colestasi cronica è influenzata da fattori esterni come mobilità limitata, cattiva alimentazione e diminuzione della massa muscolare. I livelli di vitamina D diminuiscono a causa di un assorbimento alterato, di un apporto alimentare inadeguato e di un'insufficiente esposizione alla luce solare. Tuttavia, il trattamento con vitamina D non influisce sulla condizione del tessuto osseo. I processi di attivazione della vitamina D nel fegato (25-idrossilazione) e nei reni (1-idrossilazione) non sono compromessi.

Studi recenti hanno dimostrato una diminuzione della proliferazione degli osteoblasti in risposta al plasma di pazienti con ittero; la bilirubina non coniugata, ma non gli acidi biliari, ha esercitato un effetto inibitorio |451. Questi dati possono contribuire a spiegare i disturbi della formazione ossea nella colestasi cronica, ma necessitano di ulteriori conferme.

Il trattamento con acido ursodesossicolico non arresta la perdita ossea nei pazienti con cirrosi biliare primitiva. Dopo il trapianto di fegato, la densità ossea aumenta solo dopo 1-5 anni. Durante il primo anno, le fratture spontanee sono comuni nel 35% dei pazienti con colangite sclerosante primitiva. Una delle ragioni dell'elevato tasso di fratture potrebbe essere l'uso di corticosteroidi per l'immunosoppressione. I livelli di vitamina D non tornano alla normalità per diversi mesi dopo il trapianto. Pertanto, si raccomanda la terapia sostitutiva.

La determinazione dei livelli di vitamina D nei pazienti con colestasi cronica è di grande importanza, poiché l'osteomalacia, nonostante la sua rarità, è facilmente trattabile. Quando si studiano gli isoenzimi della fosfatasi alcalina sierica, oltre alla frazione epatica, la frazione ossea dell'enzima può essere elevata. È impossibile prevedere lo sviluppo di alterazioni ossee in base ai livelli di calcio e fosforo nel siero. La radiografia rivela alterazioni caratteristiche dell'osteomalacia: pseudofratture, zone di lassità. La radiografia delle mani rivela rarefazione del tessuto osseo. La biopsia ossea rivela ampie masse osteoidi non calcificate che circondano le trabecole. Esistono molte ragioni per una diminuzione dei livelli di vitamina D. I pazienti con colestasi cronica non trascorrono abbastanza tempo all'aperto al sole e seguono una dieta inadeguata. La steatorrea e il malassorbimento possono essere aggravati dall'uso prolungato di colestiramina.

Un'altra manifestazione della patologia ossea è l'osteoartropatia dolorosa delle caviglie e dei polsi, una complicanza aspecifica della malattia epatica cronica.

Disturbo del metabolismo del rame

Circa l'80% del rame assorbito viene normalmente escreto nella bile ed eliminato con le feci. In tutte le forme di colestasi, ma soprattutto in quelle croniche (ad esempio, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, atresia biliare), il rame si accumula nel fegato a concentrazioni tipiche della malattia di Wilson o addirittura superiori. In rari casi, può essere rilevato un anello corneale pigmentato simile a un anello di Kayser-Fleischer.

Depositi di rame nel fegato vengono rilevati mediante istochimica (colorazione con rodanina) e possono essere quantificati mediante biopsia. La proteina legante il rame viene rilevata mediante colorazione con orceina. Questi metodi confermano indirettamente la diagnosi di colestasi. Il rame che si accumula nella colestasi non sembra essere epatotossico. La microscopia elettronica rileva il rame nei lisosomi elettrondensi, ma non si osservano le alterazioni degli organelli associate al rame citosolico, caratteristiche della malattia di Wilson. Nella colestasi, il rame si accumula all'interno degli epatociti in forma non tossica.

Sviluppo dell'insufficienza epatocellulare

L'insufficienza epatocellulare si sviluppa lentamente, mentre la funzionalità epatica in caso di colestasi rimane intatta a lungo. L'insufficienza epatica si verifica quando l'ittero persiste per 3-5 anni; ciò è evidenziato da un rapido aumento dell'ittero, dalla comparsa di ascite, edema e da una diminuzione dei livelli sierici di albumina. Il prurito cutaneo diminuisce, mentre il sanguinamento non risponde al trattamento con somministrazione parenterale di vitamina K. Nella fase terminale, si sviluppa encefalopatia epatica.

Ossidazione microsomiale dei farmaci. Nei pazienti con colestasi intraepatica, si osserva una diminuzione dei livelli di citocromo P450 proporzionale alla gravità della colestasi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Sintomi extraepatici della colestasi

Oltre a sintomi evidenti come ittero e prurito, la colestasi è accompagnata da altre manifestazioni meno evidenti, studiate principalmente nei casi di ostruzione biliare. Gravi complicazioni possono verificarsi se il paziente è indebolito (disidratazione, emorragia, interventi chirurgici, manipolazioni mediche e diagnostiche). L'attività del sistema cardiovascolare si modifica, le reazioni vascolari in risposta all'ipotensione arteriosa (vasocostrizione) sono compromesse. La sensibilità dei reni agli effetti dannosi dell'ipotensione arteriosa e dell'ipossia aumenta. Le difese dell'organismo sono compromesse in caso di sepsi e guarigione delle ferite. Un aumento del tempo di protrombina viene corretto dall'introduzione di vitamina K, ma la disfunzione piastrinica può essere la causa di disturbi della coagulazione. La mucosa gastrica diventa più suscettibile alle ulcerazioni. Le cause di tali alterazioni sono molteplici. Gli acidi biliari e la bilirubina interrompono il metabolismo e la funzione cellulare. Le alterazioni nella composizione dei lipidi sierici influenzano la struttura e la funzione delle membrane. L'endotossiemia può avere un effetto dannoso. Pertanto, i disturbi metabolici e funzionali nei pazienti con colestasi e ittero grave in determinate condizioni (interventi chirurgici, manipolazioni terapeutiche e diagnostiche) possono portare allo sviluppo di insufficienza renale acuta, emorragie, sono accompagnati da una scarsa guarigione delle ferite e da un alto rischio di sepsi.

Le forme ereditarie rare di colestasi includono la sindrome di Summerskill e la malattia di Byler (sindrome).

La sindrome di Summerskill è una colestasi familiare ricorrente benigna, caratterizzata da ripetuti episodi di ittero colestatico, che inizia nella prima infanzia e ha un decorso favorevole (senza progressione in cirrosi epatica).

La malattia (sindrome) di Byler è una colestasi familiare intraepatica progressiva causata da una patologia del gene sul cromosoma XVIII, caratterizzata da un decorso fatale con formazione precoce di cirrosi biliare del fegato ed esito fatale.

La colestasi intraepatica gravidica è una malattia benigna che si sviluppa durante la gravidanza e si manifesta con la sindrome da colestasi.

La patogenesi della malattia è dovuta all'aumentata secrezione di progesterone, estrogeni, ormoni placentari e all'elevata sintesi di colesterolo nel fegato. È possibile che la gravidanza predisponga alla comparsa di difetti genetici preesistenti nella secrezione biliare. La colestasi intraepatica gravidica si sviluppa negli ultimi mesi di gravidanza e si manifesta con ittero, prurito cutaneo e segni di colestasi di laboratorio.

L'esame istologico del fegato rivela una colestasi centrolobulare senza necrosi degli epatociti.

Negli ultimi anni, è stata discussa la sindrome dei "dotti biliari evanescenti". Comprende patologie caratterizzate dalla riduzione dei dotti biliari:

• cirrosi biliare primitiva del fegato;
• colangite sclerosante primitiva;
• colangite autoimmune (corrisponde alla cirrosi biliare primitiva del fegato per manifestazioni cliniche e morfologiche, ma se ne differenzia per l'assenza di anticorpi antimitocondriali);
• colangite ad eziologia nota (con infezione da citomegalovirus, criptosporidiosi, sullo sfondo di stati di immunodeficienza, incluso l'AIDS);
• colangite batterica ricorrente dovuta a infezione delle cisti del dotto intraepatico (nella malattia di Caroli);
• atresia congenita o ipoplasia delle vie biliari;
• colestasi, fibrosi cistica e sarcoidosi.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]