Colestasi: sintomi

I principali sintomi della colestasi (sia acuta che cronica) sono il prurito cutaneo e il malassorbimento. In colestasi cronica osservata malattia ossea (osteodistrofia epatica), depositi di colesterolo (xantomi, xanthelasma) e la pigmentazione della pelle dovuto all'accumulo di melanina. A differenza dei pazienti con malattia epatocellulare, debolezza e affaticamento sono insoliti. All'atto di ricerca oggettiva il fegato, di regola, è aumentato, con un orlo liscio, condensato, indolore. La splenomegalia non è caratteristica se non vi è cirrosi biliare e ipertensione portale. Le feci sono scolorite.

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Prurito della pelle e ittero

Prurito della pelle e ittero appaiono con una compromissione molto pronunciata della funzione escretoria degli epatociti.

Prurito della pelle con sindrome colestatica è causato da pruritogeni sintetizzati nel fegato, così come composti oppiacei endogeni che influenzano i meccanismi del neurotrasmettitore centrale. Probabilmente, un certo ruolo nell'aspetto del prurito cutaneo è l'accumulo di acidi biliari nel sangue e l'irritazione delle terminazioni nervose della pelle. Tuttavia, non esiste una stretta correlazione diretta tra l'intensità del prurito cutaneo e il livello degli acidi biliari nel sangue. Il prurito della pelle nella sindrome di colestasi può essere molto pronunciato, anche doloroso, rende i pazienti irritabili, disturba il sonno, ti fa costantemente graffiare. La pelle graffi determinati multiple, abrasioni, che possono infettarsi, pelle ispessita diventa secca (che contribuisce ad una vitamina liposolubile Una carenza, l'assorbimento dei quali nella colestasi violata).

Si presume che il prurito con colestasi causi composti normalmente escreti nella bile e possibilmente sintetizzati nel fegato (a favore di ciò è indicato dalla scomparsa del prurito nella fase terminale dell'insufficienza epatica). L'uso di colestiramina è efficace, ma il farmaco ha la capacità di legare molti composti, il che non consente l'isolamento di un particolare agente responsabile dello sviluppo del prurito.

Una maggiore attenzione è rivolta ai composti che possono causare prurito cutaneo influenzando i meccanismi del neurotrasmettitore centrale. I dati degli studi sperimentali su animali e dei risultati dei test antidroga suggeriscono il ruolo dei peptidi oppioidi endogeni nello sviluppo del prurito. Negli animali con colestasi, lo stato di analgesia si sviluppa a causa dell'accumulo di oppiacei endogeni, che può essere eliminato dal naloxone. La gravità del prurito nei pazienti con colestasi è ridotta se trattata con naloxone. L'antagonista dei recettori 5-HT3-serotonina ondansetron riduce anche il prurito nei pazienti con colestasi. Sono necessarie ulteriori indagini sulla patogenesi del prurito cutaneo e sulla ricerca di metodi efficaci e sicuri per combattere questo sintomo doloroso e talvolta debilitante della colestasi.

L'ittero può comparire simultaneamente con colestasi e talvolta si unisce più tardi. La principale causa di ittero è una violazione dell'escrezione della bilirubina e del suo ingresso nel sangue. L'eccessiva bilirubina nel sangue provoca un'appropriata colorazione della pelle. Con la sindrome prolungata di colestasi, l'ittero può assumere una sfumatura verde oliva o scura. Di norma, l'ittero evidente della pelle e delle mucose visibili appare a livello di bilirubina nel sangue di 50 μmol / lo più alto.

In rari casi, con la cosiddetta colestasi dissociata, l'escrezione di bilirubina non può essere disturbata e non vi è ittero.

Pelle di xantoma

Xantoma della pelle - un marker abbastanza frequente e caratteristico di colestasi. Gli xantomi sono piatti o leggermente sollevati sopra la pelle dalla formazione di una consistenza morbida e gialla. Di solito si trovano intorno agli occhi (nella palpebra superiore - xantelasma), nelle pieghe palmare, sotto le ghiandole mammarie, sul collo, sul petto, sulla schiena. Lo xantoma sotto forma di tubercoli può essere localizzato sulla superficie dell'estensore delle articolazioni grandi, nei glutei. Forse anche sconfitta di nervi, gusci di tendini, ossa. Gli xantomi sono causati da un ritardo dei lipidi nel corpo, dall'iperlipidemia e dalla deposizione lipidica nella pelle. Solitamente i xantomi si presentano con ipercolesterolemia superiore a 11 mmol / l ed esistenti per 3 mesi o più. Quando si elimina la causa della colestasi e si normalizza il livello di colesterolo, gli xantomi possono scomparire.

Lo xantoma della pelle si sviluppa in proporzione al livello dei lipidi sierici. La comparsa di xantom è preceduta da un prolungato (più di 3 mesi) aumento del livello di colesterolo sierico superiore a 11,7 μmol / l (450 mg%). Gli xantomi scompaiono alla risoluzione della colestasi e alla normalizzazione del livello di colesterolo o nella fase terminale dell'insufficienza epatica.

Ahoia calla e steatorea

Il cal sindrome colestasi scolorito, bianco (acholia), a causa dell'assenza ivi sterkobilinogena che si forma nell'intestino crasso per l'assenza nella bile in entrata 12-duodeno. Simultaneamente perturbato e assorbimento di grassi nel piccolo intestino (dovuta a carenza di acidi biliari), che porta a steatorrea (cal "grassa").

La stetorrea è causata da un insufficiente contenuto di sali biliari nel lume intestinale, necessario per l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili A, D, K, E e corrisponde alla gravità dell'ittero. Non c'è un'adeguata dissoluzione micellare dei lipidi. La sedia diventa liquida, leggermente colorata, voluminosa, offensiva. Dal colore delle feci è possibile giudicare la dinamica dell'ostruzione delle vie biliari (completa, intermittente, risolutiva).

Una violazione pronunciata e duratura dell'assorbimento dei grassi contribuisce allo sviluppo della perdita di peso.

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Carenza di vitamine liposolubili

Nella sindrome della colestasi, l'assorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E, K è compromessa e compaiono i segni clinici della corrispondente ipovitaminosi.

La carenza di vitamina D porta allo sviluppo della cosiddetta osteodistrofia epatica. Ciò è anche facilitato da una contemporanea compromissione dell'assorbimento di calcio nell'intestino. Epatici osteodistrofia manifestato lesioni ossee, lo sviluppo diffuso di osteoporosi, che è caratterizzata da dolore alle ossa della colonna vertebrale, le ossa facilmente rotto appaiono, soprattutto le costole, fratture vertebrali da compressione.

Lo sviluppo di osteoporosi comporta non solo la carenza di vitamina D e una violazione di assorbimento del calcio intestinale, ma anche fattori come la sovrapproduzione di ormone paratiroideo, insufficiente secrezione di calcitonina, una diminuzione della proliferazione degli osteoblasti sotto l'influenza di un eccesso di bilirubina.

La carenza di vitamina K si manifesta con una diminuzione del livello di protrombina nel sangue e nella sindrome emorragica.

La carenza di vitamina E si manifesta una disfunzione del cervelletto (atassia cerebellare), neuropatia periferica (intorpidimento, sensazione di bruciore alle gambe, debolezza dei muscoli delle gambe, ridotta sensibilità e riflessi tendinei), degenerazione della retina.

I segni clinici di carenza di vitamina E sono più spesso osservati nei bambini e significativamente meno spesso negli adulti.

La carenza di vitamina A si manifesta con la secchezza e il ridimensionamento della pelle (specialmente nel palmo della mano) e la disabilità visiva nel buio (riduzione dell'adattamento al buio - "cecità notturna").

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La formazione di pietre nel tratto biliare

La formazione di pietre nel tratto biliare può essere osservata con prolungata esistenza di colestasi. Diagnostica clinica e strumentale. Possibile complicazione della colelitiasi con colangite batterica, i cui sintomi principali sono dolore nel giusto ipocondrio, febbre con brividi, ingrossamento del fegato).

Osteodistrofia epatica

La sconfitta delle ossa è una complicazione delle malattie croniche del fegato, in particolare colestatico, in cui è più accuratamente studiato. Ci sono dolori alle ossa e alle fratture. Probabili cause di questo sono l' osteomalacia e l' osteoporosi. Studi con cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante primaria hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi il danno osseo è causato dall'osteoporosi, sebbene l'osteomalacia abbia anche un certo valore.

La lesione ossea si manifesta con dolore alla schiena (di solito nella colonna toracica o lombare), diminuzione della crescita, compressione dei corpi vertebrali, fratture con lesioni minime, soprattutto costole. La radiografia della colonna vertebrale ci consente di rilevare una diminuzione della densità e delle fratture da compressione dei corpi vertebrali.

La densità minerale del tessuto osseo può essere determinata con il metodo della fotometria a doppio assorbimento. Nel 31% di 123 donne con cirrosi biliare primitiva, questo metodo è stato utilizzato per rilevare gravi danni alle ossa. In futuro, il 7% ha mostrato fratture. La riduzione della densità minerale ossea è stata anche rilevata in pazienti con colangite sclerosante primitiva di vasta portata con un aumento del livello di bilirubina.

La patogenesi del danno osseo non è completamente specificata. Diversi fattori sono coinvolti. La normale struttura del tessuto osseo è mantenuta dall'equilibrio di due processi diversamente diretti: il riassorbimento osseo con l'aiuto degli osteoclasti e la formazione di un nuovo osso da parte degli osteoblasti. La ricostruzione del tessuto osseo inizia con una diminuzione del numero di zone ossee inattive delle cellule. Gli osteoclasti, riassorbendo l'osso, formano delle lacune. Successivamente queste cellule vengono mescolate con gli osteoblasti, che riempiono la lacuna con nuovo osso (osteoide), collagene e altre proteine della matrice. Quindi avviene la mineralizzazione calcio-dipendente, e quindi la vitamina D-dipendente, dell'osteoide. I disturbi metabolici dell'osso comprendono due forme principali: l'osteomalacia e l'osteoporosi. Nell'osteoporosi si osserva la perdita di tessuto osseo (matrice e elementi minerali). L'osteomalacia influisce sulla mineralizzazione dell'osteoide. La verifica dei disturbi ossei nella colestasi cronica è stata effettuata con l'aiuto della biopsia e studiando il tessuto osseo usando tecniche speciali.

Gli studi hanno dimostrato che, nella maggior parte dei casi, l'osteodistrofia epatica è rappresentata dall'osteoporosi. Nelle malattie colestatiche croniche, sono state rivelate sia una diminuzione della formazione di un nuovo osso sia un aumento del riassorbimento del tessuto osseo. Si suggerisce che nella fase precoce, cirrotica della lesione, si verifichi un'interruzione nel processo di formazione dell'osso, mentre nella cirrosi si verifica un aumento del riassorbimento. Nelle donne che non hanno una malattia del fegato, i processi di nuova formazione ossea e riassorbimento del tessuto osseo con una predominanza di quest'ultimo sono rafforzati in menopausa. Può giocare un ruolo nel danno osseo nella cirrosi biliare primitiva nelle donne in menopausa.

La causa dell'osteoporosi nelle malattie epatiche colestatiche croniche non è stata completamente stabilita. Il significato patogenetico può avere molti fattori coinvolti nel metabolismo del tessuto osseo: vitamina D, calcitonina, ormone paratiroideo, ormone della crescita, ormoni sessuali. La condizione delle ossa nei pazienti con colestasi cronica è influenzata da fattori esterni quali mobilità limitata, malnutrizione, diminuzione della massa muscolare. Il livello di vitamina D è ridotto a causa di una violazione dell'assorbimento, inadeguata assunzione di cibo, inadeguata esposizione al sole. Tuttavia, il trattamento con vitamina D non influisce sulla condizione del tessuto osseo. I processi di attivazione della vitamina D nel fegato (25-idrossilazione) e nei reni (1-idrossilazione) non vengono violati.

In studi recenti è stata dimostrata una diminuzione della proliferazione degli osteoblasti da plasma derivato da pazienti con ittero; con l'effetto inibitorio della bilirubina non coniugata, ma non degli acidi biliari | 451. Questi dati ci permettono di spiegare i disturbi nella formazione del tessuto osseo nelle colestasi croniche, ma richiedono ulteriori conferme.

Il trattamento con acido ursodesossicolico non ferma la perdita di massa ossea in pazienti con cirrosi biliare primitiva. Dopo il trapianto di fegato, la densità ossea aumenta solo dopo 1-5 anni. Durante il primo anno, le fratture spontanee sono spesso osservate nel 35% dei pazienti con colangite sclerosante primaria. Forse uno dei motivi per l'alta incidenza delle fratture è l'uso di corticosteroidi ai fini dell'immunosoppressione. Il livello di vitamina D non ritorna alla normalità per diversi mesi dopo il trapianto. A questo proposito, si raccomanda la terapia sostitutiva.

Determinare il livello di vitamina D nei pazienti con colestasi cronica è di grande importanza, dal momento che l' osteomalacia, nonostante la rarità, è facilmente curabile. Nello studio degli isoenzimi della fosfatasi alcalina sierica, oltre all'epatico, può essere aumentata la frazione ossea dell'enzima. Con il livello di calcio e fosforo nel siero è impossibile prevedere lo sviluppo di cambiamenti ossei. La radiografia rivela i cambiamenti caratteristici dell'osteomalacia: pseudo-fratture, zone Loozer. La radiografia delle mani rivela la rarefazione del tessuto osseo. Quando si effettuano biopsie ossee, vengono identificate ampie masse osteoide non calcificate che circondano le trabecole. Le ragioni del declino dei livelli di vitamina D sono numerose. I pazienti con colestasi cronica non trascorrono abbastanza tempo nell'aria sotto i raggi del sole, osservano una dieta inadeguata. La steatorrea, l'assorbimento alterato può peggiorare con l'uso prolungato di colestiramina.

Un'altra manifestazione della patologia ossea è l' osteoartropatia dolorosa delle caviglie e dei polsi, una complicazione non specifica delle malattie croniche del fegato.

Disturbi metabolici del rame

Circa l'80% di rame succhiato normalmente escreta nella bile e nelle feci rimosso. In tutte le forme di colestasi, ma soprattutto cronica (ad esempio, cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante primaria, atresia biliare), v'è un accumulo di rame nel fegato come concentrazioni tipiche per la malattia di Wilson o addirittura superiori. In casi rari, può essere rilevato corneale anello anulare pigmentato Kaiser-Fleischer.

I depositi di rame nel fegato sono rivelati durante l'esame istochimico (colorazione con rodanina) e possono essere quantificati mediante biopsia. La proteina legante il rame viene rilevata mediante colorazione di orseina. Questi metodi confermano indirettamente la diagnosi di colestasi. Il rame, che si accumula nella colestasi, apparentemente non ha un effetto epatotossico. La microscopia elettronica rileva il rame nei lisosomi densi di elettroni, ma i cambiamenti negli organuli associati all'azione del rame citosolico non sono caratteristici della malattia di Wilson. Con la colestasi, il rame si accumula all'interno dell'epatocita in una forma non tossica.

Sviluppo di insufficienza epatocellulare

L'insufficienza epatica-fegato si sviluppa lentamente, la funzione del fegato con colestasi rimane a lungo. L'insufficienza epatica è associata alla durata dell'ittero 3-5 anni; Ciò è evidenziato da un rapido aumento di ittero, dalla comparsa di ascite, edema, da una diminuzione del livello di albumina nel siero. Il prurito cutaneo diminuisce, il sanguinamento non può essere trattato con la somministrazione parenterale di vitamina K. Nella fase terminale si sviluppa l'encefalopatia epatica.

Ossidazione microsomica di farmaci. Nei pazienti con colestasi intraepatica, una diminuzione del contenuto di citocromo P450 è proporzionale alla gravità della colestasi.

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Sintomi extraepatici di colestasi

Oltre a tali caratteristiche brillante come ittero, prurito, colestasi osservati in altri manifestazioni, meno prominenti studiate principalmente in ostruzione biliare. Ci possono essere gravi complicazioni se il paziente è indebolito (disidratazione, perdita di sangue, chirurgia, terapia e manipolazione di diagnosi). Cambiato il sistema cardiovascolare, violato le reazioni vascolari in risposta ad ipotensione (vasocostrizione). Aumento della sensibilità alla renale effetto dannoso di ipossia e ipotensione. Violato le reazioni di difesa del corpo per la sepsi, la guarigione delle ferite. L'aumento del tempo di protrombina corretta mediante l'introduzione di vitamina K, ma disturbi causa della coagulazione può essere disfunzione piastrinica. La mucosa dello stomaco diventa più incline alle ulcerazioni. Le ragioni di tali cambiamenti sono diverse. Gli acidi ghiandolari e la bilirubina interrompono il metabolismo e la funzione delle cellule. Il cambiamento nella composizione dei lipidi sierici influenza la struttura e la funzione delle membrane. L'endotossemia può avere un effetto dannoso. Così, metabolici e funzionali anomalie nei pazienti con grave ittero e colestasi, in determinate condizioni (chirurgia, manipolazione diagnostica medica) può portare ad insufficienza renale acuta, sanguinamento, accompagnato da scarsa guarigione delle ferite e ad alto rischio di sviluppare una sepsi.

A rare forme ereditarie di colestasi sono la sindrome di Sumerskill e la malattia (sindrome) di Byler.

Sindrome Sammerskilla - benigna recidivante colestasi familiare è caratterizzata da episodi ripetuti holsstaticheskoy ittero, che vanno dalla prima infanzia e naturalmente favorevole (senza esito nella cirrosi).

La malattia (sindrome) Baylera - progressiva familiare intraepatica colestasi, dovuto alla patologia del gene sul cromosoma XVIII, caratterizzato corso fatale con la formazione precoce di cirrosi biliare e della morte.

La colestasi intraepatica delle donne in gravidanza è una malattia benigna che si sviluppa durante la gravidanza, manifestata dalla sindrome di colestasi.

La patogenesi della malattia è causata dall'aumentata secrezione di progesterone, estrogeni, ormoni placentari e sintesi del colesterolo nel fegato. È possibile che la gravidanza predisponga alla comparsa di difetti genetici già esistenti della secrezione biliare. La colestasi intraepatica delle donne in gravidanza si sviluppa negli ultimi mesi di gravidanza e si manifesta con ittero, prurito cutaneo e segni di colestasi in laboratorio. 

L'esame istologico del fegato rivela la colestasi centrolobulare senza necrosi degli epatociti.

Negli ultimi anni si sta discutendo la sindrome dei " dotti biliari a rischio ". Include le malattie caratterizzate dalla riduzione dei dotti biliari:

• cirrosi biliare primitiva del fegato;
• colangite sclerosante primitiva;
• colangite autoimmune (corrisponde clinicamente e morfologicamente alla cirrosi biliare primitiva, ma differisce da essa in assenza di anticorpi antimitocondriali);
• Colangite di eziologia nota (con infezione da citomegalovirus, criptosporidiosi, contro stati di immunodeficienza, incluso AIDS);
• colangite batterica ricorrente con infezione delle cisti dei dotti intraepatici (con malattia di Caroli);
• atresia congenita o ipoplasia del dotto biliare;
• Colestasi di primovicrosi e isarcoidosi.

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