Carenza di C1 inibitore.

La carenza dell'inibitore del Cl (C1I) porta allo sviluppo di una sindrome clinica caratteristica: l'angioedema ereditario (HAE). La principale manifestazione clinica dell'angioedema ereditario è l'edema ricorrente, che può mettere a rischio la vita del paziente se si sviluppa in sedi vitali.

Patogenesi della carenza di Cl-inibitore

La carenza è causata da una mutazione nel gene per l'inibitore del Cl, una serina proteasi che inattiva i componenti del complemento C1r e Cls, nonché il sistema callicreina-chinina e i fattori attivati XI e XII della cascata della coagulazione. Sebbene il C1-inibitore non sia un inibitore significativo della plasmina, viene consumato dalla plasmina e, in sua assenza, l'attivazione della plasmina è uno dei principali fattori scatenanti degli episodi di edema. La causa principale dell'aumento della permeabilità vascolare nell'HAE è l'eccesso di bradichinina, conseguenza dell'eccessiva proteolisi del chininogeno ad alto peso molecolare da parte della callicreina.

Il deficit congenito di C1I è una malattia autosomica dominante con distribuzione equa per razza e sesso ed è il più comune tra tutti i difetti del complemento. Nei pazienti con angioedema ereditario si distinguono tre tipi principali di difetti: nell'85% dei casi, si riscontra una diminuzione o l'assenza dell'inibitore del Cl a causa di un difetto di trascrizione; in presenza di una mutazione missense nel centro attivo, la concentrazione dell'inibitore del Cl può essere normale o addirittura aumentata, ma la proteina non è funzionale. L'angioedema ereditario di tipo III è causato dalla presenza di autoanticorpi contro l'inibitore del Cl.

Sintomi di carenza di Cl-inibitore

I segni della malattia nei pazienti con angioedema ereditario si osservano principalmente nei primi anni di vita. Nella maggior parte dei casi descritti in letteratura, la manifestazione della malattia si è verificata prima dei 18 anni, sebbene vi siano casi di diagnosi primaria della malattia all'età di 52 anni. Clinicamente, l'angioedema ereditario è caratterizzato da edema in varie parti del corpo. L'edema si manifesta rapidamente, raggiunge il massimo entro 1-2 giorni e si risolve spontaneamente dopo 3-4 giorni. L'edema di solito non è accompagnato da eruzione cutanea, prurito, scolorimento della pelle o sintomi dolorosi. Tuttavia, l'edema della parete intestinale può manifestarsi con un forte dolore addominale. A questo proposito, i pazienti con questo tipo di manifestazioni di angioedema ereditario sono frequentemente sottoposti a interventi chirurgici. In alcuni pazienti, perdita di appetito, vomito e crampi addominali sono le uniche manifestazioni cliniche dell'angioedema ereditario, in assenza di edema sottocutaneo. L'edema della laringe è spesso fatale, soprattutto nei bambini piccoli. I fattori che provocano l'edema non sono definiti, sebbene i pazienti spesso associno gli attacchi a stress, traumi minori e, solitamente, a edema delle estremità. L'edema del viso e delle vie respiratorie può verificarsi dopo l'estrazione di un dente o una tonsillectomia.

Diagnosi di carenza di Cl-inibitore

Il livello normale di Cl-I è compreso tra 0,15 e 0,33 g/L per gli adulti e tra 0,11 e 0,22 g/L per i bambini. L'attività funzionale di Cl-I nei bambini del primo anno di vita è pari al 47-85% di quella degli adulti. Una diminuzione della concentrazione di C1I o una diminuzione significativa dell'attività funzionale di C1I è diagnostica. Durante un attacco acuto di angioedema ereditario, si verifica una diminuzione significativa dei titoli emolitici di C4 e C2 e, a differenza dei pazienti con lupus eritematoso sistemico e altre malattie da immunocomplessi, il livello di C3 rimane normale. A causa della trasmissione autosomica dominante, i pazienti con angioedema ereditario presentano spesso un'anamnesi familiare positiva.

Trattamento della carenza di Cl-inibitore

Sono stati proposti diversi tipi di farmaci per il trattamento dell'angioedema ereditario. Possono essere suddivisi nei seguenti gruppi:

Androgeni. Nel 1960, il metiltestosterone dimostrò per la prima volta di avere un notevole effetto profilattico sulla gravità e la frequenza degli attacchi di angioedema ereditario (HAE). Nel 1963, fu ottenuto un analogo sintetico del metiniltestosterone, il Danazolo. Le principali azioni farmacologiche del farmaco sono l'inibizione delle gonadotropine, la soppressione della sintesi degli ormoni sessuali e il legame competitivo con i recettori del progesterone e degli androgeni. Il Danazolo è utilizzato nel trattamento dell'endometriosi, della ginecomastia, dell'aumento della perdita di sangue associata alle mestruazioni, dell'emofilia A e B per ridurre il sanguinamento e nella trombocitopenia idiopatica, dove il farmaco può contribuire ad aumentare la conta piastrinica. È stato dimostrato che il Danazolo aumenta le concentrazioni di Cl-I nella maggior parte dei pazienti con angioedema ereditario. Sebbene il Danazolo sia uno degli agenti più comunemente utilizzati nella terapia profilattica dell'angioedema ereditario, il suo meccanismo d'azione rimane sconosciuto. Purtroppo, con l'uso profilattico prolungato, si osserva la presenza di effetti collaterali tipici dei farmaci androgeni. Si riscontrano tendenza all'obesità, amenorrea, calo della libido, aumento delle aminotransferasi e del colesterolo, spasmi muscolari, mialgia, aumento dell'affaticamento, mal di testa. L'uso del farmaco nei bambini e nelle donne in gravidanza è particolarmente limitato.

Farmaci antifibrinolitici. Il primo utilizzo efficace dei farmaci antifibrinolitici nell'angioedema ereditario è stato descritto da medici svedesi. L'acido alfa-aminocaproico, un inibitore della plasmina, e l'acido tranexamico possono essere utilizzati con parziale successo per prevenire gli attacchi di angioedema ereditario, soprattutto quando il danazolo non può essere utilizzato. Negli attacchi acuti di angioedema ereditario, la terapia con questi farmaci è inefficace. L'acido alfa-aminocaproico presenta i seguenti effetti collaterali: nausea, mal di testa, diarrea, miosite, tendenza a sviluppare trombosi.

Trasfusioni di plasma fresco e Cl-I purificato. Di norma, nel trattamento dell'angioedema ereditario, la trasfusione di plasma fresco congelato riduce l'intensità dell'edema in pochi minuti. Tuttavia, il plasma fresco congelato contenente Cl-I contiene anche tutti gli altri componenti del complemento, la cui presenza nel preparato trasfuso può peggiorare le condizioni del paziente. Inoltre, il plasma fresco congelato è una possibile fonte di infezioni virali come HIV, epatite B e C. Negli ultimi anni, il crioprecipitato di Cl-I è stato utilizzato con successo in molti paesi. Da tutti i punti di vista, Cl-I è un farmaco ideale per i pazienti ad alto rischio di sviluppare edema delle vie respiratorie superiori e per i pazienti in cui l'uso di Danazolo non porta a un aumento delle concentrazioni di Cl-I o è controindicato.

In sintesi, è necessario considerare l'approccio trifasico al trattamento dell'angioedema ereditario: terapia profilattica a lungo termine, terapia profilattica a breve termine prima dell'intervento pianificato e terapia per gli attacchi acuti di angioedema ereditario. Attualmente, la terapia profilattica a lungo termine viene effettuata con androgeni e farmaci antifibrinolitici. La terapia profilattica a breve termine, principalmente nei pazienti con angioedema ereditario sottoposti a procedure odontoiatriche e chirurgiche, nonché la terapia per l'edema potenzialmente letale, viene effettuata con plasma fresco congelato e, se disponibile, crioconcentrato di C1-I.

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