Immunodeficienza comune variabile: sintomi, diagnosi, trattamento

L'immunodeficienza comune variabile (CVID) è un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un difetto nella sintesi degli anticorpi. La prevalenza della CVID varia da 1:25.000 a 1:200.000, con un rapporto tra i sessi uniforme.

Patogenesi dell'immunodeficienza comune variabile

Il difetto molecolare della maggior parte dei pazienti è sconosciuto e questo gruppo probabilmente combina diverse entità. La maggior parte dei casi di CVID è sporadica, ma sono state osservate varianti familiari, così come casi di immunodeficienza variabile comune e deficit selettivo di IgA nella stessa famiglia, suggerendo che queste due malattie potrebbero essere varianti alleliche di una singola mutazione genetica.

Numerosi tentativi di individuare le basi genetiche dell'immunodeficienza comune variabile hanno portato all'identificazione del primo difetto in questo gruppo, una mutazione nel gene della molecola costimolatoria inducibile (ICOS), localizzato sul braccio lungo del cromosoma 2. ICOS è espresso dai linfociti T attivati e la sua interazione con il suo ligando sui linfociti B è necessaria per la differenziazione tardiva delle cellule B e la formazione di cellule B della memoria. Ad oggi sono stati descritti nove pazienti con questa mutazione.

Più recentemente, è stata riscontrata una mutazione nel gene TNFRSF13B, che codifica per l'attivatore e modulatore transmembrana del calcio (TACI), in 17 pazienti con CVID (su 181 sottoposti a screening). TACI è espresso dai linfociti B ed è importante per la loro interazione con macrofagi e cellule dendritiche.

Attualmente, l'immunodeficienza comune variabile (CVID) è classificata dagli esperti dell'OMS come un gruppo di immunodeficienze con un disturbo predominante nella produzione di anticorpi. Tuttavia, sono stati raccolti numerosi dati che indicano un danno ai linfociti T. Pertanto, la diminuzione della produzione di immunoglobuline è probabilmente associata a un disturbo nella regolazione della sintesi da parte delle cellule T, ovvero la CVID è in larga misura un'immunodeficienza combinata.

Modifiche di laboratorio

Di norma, nell'immunodeficienza comune variabile, le concentrazioni di tre classi principali di immunoglobuline sono ridotte; è possibile ridurne solo due, ad esempio IgA e IgG, o anche una sola IgG. Tutti i pazienti presentano una compromissione della formazione di anticorpi specifici.

Nella maggior parte dei pazienti il numero di linfociti B non cambia, ma spesso presentano un fenotipo immaturo con ipermutazioni limitate e una diminuzione del numero di cellule B della memoria.

Molti pazienti presentano linfopenia T, un rapporto CD4/CD8 anomalo (dovuto a una diminuzione di CD4+ e a un aumento di CD8+) e un repertorio limitato di linfociti T. La proliferazione linfocitaria e la produzione di IL-2 sotto l'influenza di mitogeni aspecifici e, soprattutto, specifici, sono significativamente compromesse nei pazienti con immunodeficienza comune variabile (CVID). Vi sono evidenze di una diminuzione dell'espressione del ligando CD40 da parte dei linfociti T attivati e di difetti nella trasmissione del segnale attraverso le molecole costimolatorie CD40-CD40L e CD28-B7, che causano una compromissione della differenziazione dei linfociti B in alcuni pazienti con immunodeficienza comune variabile.

Un ruolo significativo nello sviluppo di una cascata di disordini cellulari nell'immunodeficienza comune variabile è svolto da un difetto nel legame macrofagico, che si manifesta con un aumento del numero di monociti contenenti IL-12 intracellulare, associato a un aumento del numero di cellule T IFN-γ-positive. Questo squilibrio sposta la risposta immunitaria verso il tipo Th1 e spiega anche l'incapacità delle cellule T nell'immunodeficienza comune variabile di formare cellule della memoria antigene-specifiche e la tendenza dei pazienti a sviluppare infiammazione cronica e complicanze granulomatose.

Inoltre, vi sono prove di una maturazione e differenziazione alterate delle cellule dendritiche, con conseguente compromissione della presentazione dell'antigene necessaria per il funzionamento efficace dei linfociti T.

Sintomi dell'immunodeficienza comune variabile

I primi sintomi dell'immunodeficienza comune variabile possono manifestarsi a qualsiasi età; di solito, l'immunodeficienza comune variabile viene diagnosticata tra i 20 e i 40 anni. Nei bambini, l'immunodeficienza comune variabile spesso esordisce nell'adolescenza, ma non è esclusa la comparsa dei primi sintomi in età precoce, come nel caso dell'agammaglobulinemia.

Lo spettro delle manifestazioni cliniche in base alle quali si può sospettare un'immunodeficienza comune variabile è molto ampio: in alcuni pazienti le prime manifestazioni cliniche sono polmoniti ripetute, in altri porpora trombocitopenica, anemia emolitica autoimmune o colite.

Le complicanze infettive dell'immunodeficienza comune variabile sono rappresentate principalmente da lesioni batteriche del tratto respiratorio e gastrointestinale, meningite purulenta e giardiasi. La polmonite è una delle manifestazioni più comuni dell'immunodeficienza comune variabile. Spesso è accompagnata dalla formazione di bronchiectasie o da una tendenza alla cronicizzazione. Oltre alle infezioni batteriche banali, possono svilupparsi anche infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis.

I pazienti con CVID sono inclini a sviluppare artrite purulenta causata da micoplasmi e ureaplasmi. L'artrite settica si sviluppa spesso in pazienti con CVID che soffrono già di artrite reumatoide. Viene descritto un caso di artrite settica in un contesto di infezione generalizzata da Penirittium marneffe, il cui trattamento con una combinazione di antimicotici e terapia sostitutiva si è dimostrato efficace.

L'epatite virale (in particolare l'epatite C) è una condizione grave (talvolta fatale) caratterizzata da immunodeficienza variabile generalizzata, con marcate anomalie cliniche e di laboratorio, e porta rapidamente a complicazioni sotto forma di epatite cronica attiva, che può recidivare anche dopo il trapianto di fegato. Nella CVID, l'infezione da Herpes simplex è comune e può essere grave.

I pazienti affetti da CVID, così come da altre forme di difetti umorali, sono altamente sensibili agli enterovirus. L'encefalomielite enterovirale è estremamente grave e rappresenta una seria minaccia per la vita; sono possibili poliomielite enterovirale e malattie simili alla dermatomiosite, con lesioni cutanee e delle mucose.

Anche altri virus possono causare malattie gravi. Ad esempio, il parvovirus B19 può causare aplasia eritroide.

Oltre alle lesioni polmonari infettive, sono stati descritti granulomi non caseosi in pazienti con immunodeficienza comune variabile (CVID), che presentano molti aspetti in comune con la sarcoidosi. Granulomi asettici non caseosi e caseosi possono presentarsi a livello polmonare, cutaneo, epatico e splenico. La causa dell'infiammazione granulomatosa che si manifesta in vari organi dei pazienti con immunodeficienza comune variabile è probabilmente una violazione della regolazione dell'attivazione dei macrofagi da parte delle cellule T.

Le manifestazioni autoimmuni sono gravi e possono determinare la prognosi. Talvolta le prime manifestazioni cliniche della CVID sono le malattie autoimmuni: artrite, colite ulcerosa aspecifica e morbo di Crohn, colangite sclerosante, malassorbimento ed enteropatia, lupus eritematoso sistemico, nefrite, miosite, malattia polmonare autoimmune sotto forma di polmonite interstiziale linfoide, neutropenia, porpora trombocitopenica, anemia emolitica, anemia perniciosa, alopecia totale, vasculite retinica. Un paziente può sviluppare contemporaneamente diverse sindromi autoimmuni, ad esempio: artrite, alopecia e citopenia, o lupus eritematoso sistemico, e successivamente enteropatia e nefrite.

La patologia gastroenterologica occupa un posto significativo tra i sintomi dell'immunodeficienza comune variabile. Nel 25% dei casi di immunodeficienza comune variabile, si riscontrano disturbi gastroenterologici come colite ulcerosa, proctite e morbo di Crohn, iperplasia linfoide nodulare dell'intestino, malassorbimento, giardiasi, enteropatia proteino-disperdente, sindrome sprue-like, campilobatteriosi e altre sindromi più rare. Oltre alle infezioni, i meccanismi autoimmuni nello sviluppo delle lesioni gastroenterologiche svolgono certamente un ruolo significativo.

I pazienti con immunodeficienza variabile (CVID) presentano un'incidenza significativamente maggiore di neoplasie maligne, granulomi simil-sarcoidi e linfoproliferazione non maligna. In generale, l'immunodeficienza variabile (CVID) comporta spesso l'ingrossamento non solo dei linfonodi periferici, ma anche di quelli intratoracici. Analizzando l'incidenza di neoplasie maligne, nel 15% dei casi sono stati rilevati diversi tumori. È stata dimostrata un'incidenza maggiore di linfomi non-Hodgkin e adenocarcinomi gastrici; si riscontrano anche linfomi di Hodgkin, tumori intestinali, tumori mammari, tumori prostatici e tumori ovarici.

Diagnosi di immunodeficienza comune variabile

Poiché nella maggior parte dei casi di immunodeficienza comune variabile non sono disponibili studi genetici molecolari confermativi, è particolarmente importante escludere altre cause di ipogammaglobulinemia.

In base ai criteri della Società Europea per lo Studio delle Immunodeficienze (ESID), la diagnosi di immunodeficienza comune variabile è altamente probabile in presenza di una diminuzione significativa (più di 2 deviazioni standard dalla mediana) di due o tre principali isotipi di immunoglobuline (IgA, IgG, IgM) in individui di entrambi i sessi in combinazione con una delle seguenti caratteristiche:

• insorgenza dell'immunodeficienza all'età di oltre 2 anni;
• assenza di isoemoagglutinine e/o scarsa risposta ai vaccini;
• devono essere escluse altre cause note di agammaglobulinemia.

Trattamento dell'immunodeficienza comune variabile

Come per altri difetti umorali, la base del trattamento dell'immunodeficienza comune variabile è la terapia sostitutiva con immunoglobuline. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, non previene tutti i problemi infettivi e pertanto molti pazienti necessitano di una terapia antibatterica profilattica. I corticosteroidi sono utilizzati nel trattamento della malattia granulomatosa. Nel trattamento delle patologie autoimmuni e tumorali, vengono utilizzati protocolli appropriati per la malattia. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nell'immunodeficienza comune variabile non viene eseguito.

Previsione

Secondo uno studio, l'età media di morte nei pazienti con immunodeficienza variabile comune, in caso di terapia sostitutiva e antibatterica, è di 42 anni. Le principali cause di morte sono tumori e malattie polmonari croniche.

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