Demenza a corpi di Lewy.

La demenza a corpi di Lewy è una perdita cronica delle funzioni cognitive caratterizzata dalla comparsa di inclusioni intracellulari, chiamate corpi di Lewy, nel citoplasma dei neuroni corticali. La malattia è caratterizzata da un progressivo deterioramento della memoria, del linguaggio, della prassia e del pensiero.

Le caratteristiche cliniche distintive della demenza a corpi di Lewy includono fluttuazioni dello stato mentale, stati confusionali transitori, allucinazioni (solitamente visive) e una maggiore sensibilità ai neurolettici. La demenza a corpi di Lewy è più comune negli uomini che nelle donne. La progressione della malattia può essere più rapida rispetto alla malattia di Alzheimer.

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Epidemiologia

La demenza a corpi di Lewy è il terzo tipo di demenza più comune. L'esordio della malattia si osserva solitamente dopo i 60 anni.

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Patogenesi

Dal punto di vista patologico, la demenza a corpi di Lewy è caratterizzata dalla presenza di alterazioni caratteristiche del morbo di Parkinson (MP) in combinazione o in assenza di alterazioni di tipo Alzheimer. Nella demenza a corpi di Lewy, i corpi di Lewy vengono rilevati nei neuroni corticali in combinazione con placche senili o in assenza di alterazioni di tipo Alzheimer. Il termine "demenza a corpi di Lewy" è stato proposto nel 1995 dalla Conferenza Internazionale di Lavoro su questo problema. In precedenza, la malattia veniva definita malattia diffusa a corpi di Lewy, demenza senile a corpi di Lewy e variante del morbo di Alzheimer a corpi di Lewy.

I corpi di Lewy corticali, la principale caratteristica patologica della demenza a corpi di Lewy, sono presenti nel 15-25% dei pazienti con demenza. Studi patologici dimostrano che i pazienti con demenza a corpi di Lewy vengono spesso diagnosticati erroneamente come affetti da malattia di Alzheimer.

La malattia diffusa a corpi di Lewy (DLBD) è caratterizzata da demenza, disturbi psicotici e sintomi extrapiramidali (parkinsonismo). La combinazione di demenza, caratterizzata da fluttuazioni (a volte improvvise) della sua gravità, disturbi psicotici con allucinazioni visive transitorie (in oltre il 90% dei pazienti) non provocate da farmaci antiparkinsoniani, e parkinsonismo, le cui manifestazioni non rientrano nei criteri diagnostici del morbo di Parkinson, dovrebbe costituire la base per il sospetto di DLBD. La DLBD è più comune di quanto non venga diagnosticata.

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Sintomi demenza a corpi di Lewy.

I deficit cognitivi iniziali sono simili a quelli di altri tipi di demenza. Tuttavia, i sintomi extrapiramidali differiscono da quelli del morbo di Parkinson: nella demenza a corpi di Lewy, il tremore non si manifesta nelle fasi iniziali della malattia, la rigidità assiale e i disturbi dell'andatura si manifestano inizialmente e il deficit neurologico tende ad essere simmetrico.

La fluttuazione cognitiva è un sintomo relativamente specifico della demenza a corpi di Lewy.

Periodi in cui il paziente è vigile, con un comportamento e un orientamento comprensibili possono alternarsi a periodi di confusione e di mancanza di risposta alle domande, che di solito durano giorni o settimane, ma poi lasciano di nuovo il posto alla capacità di stabilire un contatto.

La memoria è compromessa, ma il suo deficit è causato in misura maggiore da alterazioni del livello di veglia e deficit di attenzione che dall'effettiva compromissione dei processi mnestici, quindi i ricordi di eventi recenti sono meno compromessi rispetto alla memoria sequenziale per i numeri (la capacità di ripetere 7 numeri in ordine progressivo e 5 in ordine inverso). Un'eccessiva sonnolenza è comune. Le capacità visuo-spaziali e visuo-costruttive (test di costruzione, disegno di un orologio, copia di figure) sono compromesse più di altre funzioni cognitive. Pertanto, la demenza a corpi di Lewy può essere difficile da distinguere dal delirium e tutti i pazienti che manifestano i sintomi sopra descritti dovrebbero essere sottoposti a visita per il delirium.

Le allucinazioni visive sono comuni e frequenti, a differenza delle allucinazioni benigne del morbo di Parkinson. Le allucinazioni uditive, olfattive e tattili sono meno comuni.

Nel 50-65% dei pazienti si manifestano deliri di natura complessa e bizzarra, a differenza della malattia di Alzheimer, in cui sono più comuni i deliri di persecuzione semplice. I disturbi vegetativi si sviluppano solitamente con la comparsa di stati sincopali inspiegabili. I disturbi vegetativi possono manifestarsi contemporaneamente alla comparsa di deficit cognitivo o successivamente. È tipica una maggiore sensibilità agli antipsicotici.

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Diagnostica demenza a corpi di Lewy.

La diagnosi viene posta clinicamente, ma la sensibilità e la specificità della diagnosi sono basse. La diagnosi è considerata probabile in presenza di 2-3 segni - fluttuazioni dell'attenzione, allucinazioni visive e parkinsonismo - e possibile se ne viene rilevato solo uno. Le prove che confermano la diagnosi sono cadute ripetute, sincope e aumentata sensibilità agli antipsicotici. La sovrapposizione dei sintomi della demenza a corpi di Lewy e del morbo di Parkinson può complicare la diagnosi. Se il deficit motorio insito nel morbo di Parkinson precede ed è più evidente del deterioramento cognitivo, si pone solitamente la diagnosi di morbo di Parkinson. Se predominano deterioramento cognitivo precoce e alterazioni comportamentali, si pone la diagnosi di demenza a corpi di Lewy.

TC e RM non sono significative, ma inizialmente sono utili per identificare altre cause di demenza. La tomografia a emissione di positroni con desossiglucosio marcato con fluoro-18 e la TC a emissione di fotone singolo (SPECT) con ^123I -FP-CIT (Nw-fluoropropil-2β-carbometossi-3β-[4-iodofenil]tropano), un derivato fluoroalchilico della cocaina, possono essere utili per identificare la demenza a corpi di Lewy, ma non sono utilizzate di routine. La diagnosi definitiva richiede l'autopsia cerebrale.

Criteri clinici per la diagnosi della malattia diffusa a corpi di Lewy (DLBD):

• Segno obbligatorio: declino progressivo delle funzioni cognitive sotto forma di demenza fronto-sottocorticale
• Inoltre, per una diagnosi probabile di malattia diffusa a corpi di Lewy sono necessarie almeno 2 delle 3 caratteristiche seguenti e 1 caratteristica per una diagnosi possibile di malattia diffusa a corpi di Lewy:
  • fluttuazioni nella gravità del deterioramento cognitivo
  • allucinazioni visive transitorie
  • sintomi motori del parkinsonismo (non associati all'assunzione di neurolettici

Ulteriori criteri diagnostici per la malattia diffusa da corpi di Lewy includono: aumentata sensibilità ai neurolettici, cadute ripetute, stati sincopali, allucinazioni di altre modalità.

Una diagnosi affidabile della malattia diffusa a corpi di Lewy è possibile solo mediante un esame patomorfologico.

La diagnosi di malattia diffusa a corpi di Lewy è considerata improbabile in presenza di sintomi di un precedente ictus, alterazioni della neuroimmagine o rilevazione di altre patologie cerebrali o fisiche che possano spiegare il quadro clinico osservato.

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Diagnosi differenziale

Caratteristiche che distinguono la demenza a corpi di Lewy dal morbo di Alzheimer e dal morbo di Parkinson:

L'APOE-64 è un fattore di rischio per la demenza a corpi di Lewy. Tuttavia, in termini di prevalenza del genotipo APOE-64, la demenza a corpi di Lewy occupa una posizione intermedia tra il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer. Ciò potrebbe indicare che la demenza a corpi di Lewy sia una combinazione di morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson.

Nei pazienti con demenza a corpi di Lewy (senza alterazioni patomorfologiche tipiche della malattia di Alzheimer), l'età di esordio della demenza è inferiore e, più spesso che in associazione con alterazioni tipiche della malattia di Alzheimer, la malattia inizia con il parkinsonismo, a cui successivamente si aggiunge la demenza. I pazienti con demenza a corpi di Lewy ottengono risultati peggiori nei test di prassia, ma affrontano meglio i test di riproduzione di materiale memorizzato e presentano anche fluttuazioni più pronunciate nel livello di veglia rispetto ai pazienti con malattia di Alzheimer. Le allucinazioni visive si osservano più spesso nella demenza a corpi di Lewy rispetto alla malattia di Alzheimer, sebbene la sensibilità di questo segno nella diagnosi differenziale tra demenza a corpi di Lewy e malattia di Alzheimer sia piuttosto bassa. Nella demenza a corpi di Lewy, si riscontrano livelli di acido omovanillico nel liquido cerebrospinale inferiori rispetto alla malattia di Alzheimer, il che probabilmente riflette alterazioni nel metabolismo della dopamina nella demenza a corpi di Lewy. Nella demenza a corpi di Lewy, come nel morbo di Parkinson, si verifica una significativa riduzione del numero di neuroni che producono dopamina nella substantia nigra.

La gravità della demenza nella malattia di Alzheimer e nella demenza a corpi di Lewy è correlata al numero di corpi di Lewy, alla ridotta attività della colina acetiltransferasi e al numero di grovigli neurofibrillari e placche neuritiche. Tuttavia, a differenza della malattia di Alzheimer, nella demenza a corpi di Lewy non esiste alcuna relazione tra la gravità della demenza e il numero di grovigli neurofibrillari nella neocorteccia, né con il livello di attività dell'antisinaptofisina, che riflette la densità sinaptica. Nella demenza a corpi di Lewy, il tremore a riposo è meno comune, l'asimmetria dei sintomi parkinsoniani è meno pronunciata, ma si osserva una rigidità più grave rispetto alla malattia di Parkinson.

Trattamento demenza a corpi di Lewy.

La demenza a corpi di Lewy è una malattia progressiva con una prognosi sfavorevole. Il trattamento è generalmente di supporto. Rivastigmina 1,5 mg per via orale secondo le indicazioni, titolata fino a 6 mg al bisogno, può migliorare il deterioramento cognitivo. Anche altri inibitori della colinesterasi possono essere utili. Circa la metà dei pazienti risponde ai farmaci antiparkinsoniani per i sintomi extrapiramidali, ma le manifestazioni psichiatriche della malattia peggiorano. Se sono necessari farmaci antiparkinsoniani, si preferisce la levadopa.

Gli antipsicotici tradizionali, anche a dosi molto basse, portano a un netto peggioramento dei sintomi extrapiramidali ed è meglio rifiutarli.

Trattamento del parkinsonismo

I farmaci antiparkinsoniani nei pazienti con demenza a corpi di Lewy causano spesso disturbi psicotici. Se il parkinsonismo interferisce con la vita del paziente, i farmaci a base di levodopa possono essere utilizzati per correggerlo, ma in media sono meno efficaci rispetto al morbo di Parkinson. In generale, i dati pubblicati finora sull'efficacia dei farmaci antiparkinsoniani nella demenza a corpi di Lewy sono insufficienti. È stato anche proposto il baclofene per ridurre la rigidità.

Trattamento dei disturbi psicotici

La farmacoterapia delle allucinazioni e dei disturbi deliranti nei pazienti con demenza a corpi di Lewy è complicata dalla loro aumentata sensibilità ai neurolettici. Nella demenza a corpi di Lewy, il trattamento con un neurolettico tipico viene iniziato a un dosaggio inferiore e poi aumentato più lentamente rispetto ad altre patologie. La clozapina può essere utilizzata per trattare i disturbi psicotici, ma è necessario un monitoraggio regolare degli esami del sangue durante l'assunzione di questo farmaco. Il risperidone si è rivelato utile in uno studio aperto, ma inefficace in un altro. In uno studio, l'olanzapina ha ridotto la gravità dei disturbi psicotici nei pazienti con demenza a corpi di Lewy, ma ha spesso causato confusione e sonnolenza, nonché un aumento dei sintomi parkinsoniani. Non sono ancora disponibili in letteratura dati sull'uso di altri neurolettici atipici, in particolare quetiapina, nonché remoxipride, zotepina, mianserina e ondansetron nei pazienti con demenza a corpi di Lewy.

Trattamento della depressione

La depressione si sviluppa in circa la metà dei pazienti con demenza a corpi di Lewy. Si verifica circa cinque volte più spesso nella demenza a corpi di Lewy rispetto alla malattia di Alzheimer, ma con la stessa frequenza del morbo di Parkinson. La depressione aggrava significativamente le condizioni del paziente, aumenta la mortalità e le visite ai servizi sanitari, ma, a differenza di molte altre manifestazioni della demenza a corpi di Lewy, è curabile. Il trattamento della depressione nei pazienti con demenza può anche migliorare le funzioni cognitive e ridurre l'apatia.

Farmacoterapia

La scelta di un antidepressivo si basa principalmente sul profilo degli effetti collaterali, poiché non vi sono prove di superiorità nell'efficacia di un farmaco rispetto all'altro nei pazienti con demenza a corpi di Lewy e depressione. Nella scelta di un antidepressivo, è importante considerare la sua capacità di causare un effetto anticolinergico, di interagire con altri farmaci, di causare sonnolenza e disturbi autonomici.

Terapia elettroconvulsiva

Non esistono studi clinici sull'efficacia della terapia elettroconvulsiva (TEC) nel trattamento della depressione nei pazienti con demenza a corpi di Lewy. Tuttavia, è stato dimostrato che la TEC può ridurre le manifestazioni della depressione e la gravità del deficit motorio nei pazienti con malattia di Parkinson. La TEC è menzionata come uno dei metodi di trattamento della depressione nei pazienti con demenza e nelle Linee Guida Pratiche per il Trattamento della Demenza sviluppate dall'American Psychiatric Association. Pertanto, la TEC può essere utilizzata per trattare la depressione nei pazienti con demenza a corpi di Lewy. Il posizionamento degli elettrodi, i parametri di stimolazione e la frequenza delle procedure devono essere scelti in modo da ridurre al minimo il possibile effetto negativo sulle funzioni cognitive.

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Agenti colinergici nella demenza con corpi di Lewy

Il livello di colina acetiltransferasi nella neocorteccia dei pazienti con demenza a corpi di Lewy è inferiore rispetto a quello dei pazienti con malattia di Alzheimer. Non sorprende che gli inibitori della colinesterasi nella demenza a corpi di Lewy siano, in media, più efficaci rispetto alla malattia di Alzheimer. Negli ultimi anni, sono stati condotti numerosi studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, sugli inibitori della colinesterasi (rivastigmina, donepezil), che hanno dimostrato la loro capacità di migliorare l'attenzione e altre funzioni cognitive, nonché di ridurre la gravità dei disturbi comportamentali e psicotici, soprattutto nei pazienti con demenza da lieve a moderata.

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Indicazioni promettenti per la scoperta di farmaci per la demenza a corpi di Lewy

Poiché il deficit cognitivo nella demenza a corpi di Lewy è apparentemente associato non solo a questi ultimi, l'intervento terapeutico dovrebbe essere mirato anche ad altri processi patologici, in particolare quelli che portano alla formazione di placche amiloidi o grovigli neurofibrillari. In relazione all'emergere di criteri unificati per la demenza a corpi di Lewy, diventa possibile condurre sperimentazioni cliniche su quei farmaci sviluppati per il trattamento della malattia di Alzheimer e del morbo di Parkinson e potenzialmente in grado di influenzare la progressione della demenza a corpi di Lewy. Lo sviluppo di farmaci volti a correggere lo squilibrio neurochimico, antiossidanti, farmaci neuroprotettivi, farmaci che inibiscono la produzione di amiloide, la fosforilazione della proteina tau, la formazione di grovigli neurofibrillari, la sintesi dei prodotti genici APOE-e4, farmaci antinfiammatori e agonisti del recettore del glutammato è promettente.