Diagnosi di pubertà ritardata

Vengono determinate la presenza di stigmi di sindromi ereditarie e congenite e le caratteristiche della pubertà di entrambi i genitori e dei parenti prossimi (I e II grado di parentela). L'anamnesi familiare deve essere raccolta durante un colloquio con i parenti della paziente, principalmente con la madre. Vengono valutate le caratteristiche dello sviluppo intrauterino, il decorso del periodo neonatale, i tassi di crescita e lo sviluppo psicosomatico; vengono determinate le condizioni di vita e le caratteristiche nutrizionali della bambina dal momento della nascita, i dati sullo stress fisico, psicologico ed emotivo; vengono specificati l'età e la natura degli interventi chirurgici, il decorso e il trattamento delle malattie subite negli anni di vita. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle informazioni sulla presenza di infertilità e malattie endocrine nei parenti, nonché di malattie infettive e somatiche nel bambino nel primo anno di vita, malattie del sistema nervoso centrale, traumi cranici, poiché la presenza di queste condizioni e malattie nelle bambine aumenta significativamente la probabilità di una prognosi sfavorevole per il ripristino della funzione dell'apparato riproduttivo. La maggior parte delle ragazze con pubertà ritardata familiare presenta una storia di menarca tardivo nella madre e in altre parenti strette di sesso femminile, e di crescita dei peli sessuali o sviluppo dei genitali esterni ritardato e ritardato nel padre. Nelle pazienti con sindrome di Kallmann, è necessario chiarire la presenza di parenti con ridotta funzione olfattiva o anosmia completa.

Le madri di bambine con disgenesia delle gonadi spesso segnalano l'esposizione a sostanze chimiche e fattori fisici nocivi durante la gravidanza, esposizione elevata o frequente a radiazioni (raggi X, radiazioni ad altissima frequenza, laser e ultrasuoni), disturbi metabolici e ormonali, intossicazione dovuta all'uso di farmaci embriotossici e sostanze stupefacenti, malattie infettive acute, soprattutto di natura virale.

Fino alla pubertà, lo sviluppo di un bambino con disgenesia gonadica XY non differisce da quello dei suoi coetanei. Durante l'adolescenza, nonostante la crescita precoce dei peli sessuali, non si verifica lo sviluppo delle ghiandole mammarie e non si verifica il menarca.

Esame fisico

Include un esame generale, la misurazione dell'altezza e del peso corporeo. Allo stesso tempo, vengono registrate le caratteristiche della distribuzione e del grado di sviluppo del tessuto adiposo sottocutaneo, l'altezza e il peso corporeo vengono confrontati con gli standard di età regionali; vengono annotati segni di sindromi ereditarie e cicatrici post-operatorie, anche sul cranio.

Le fasi della pubertà nelle ragazze vengono valutate tenendo conto del grado di sviluppo delle ghiandole mammarie e della crescita dei peli genitali (pubici) (criteri di Tanner del 1969 con emendamenti moderni).

Durante l'esame dei genitali esterni, oltre all'attaccatura dei peli pubici, vengono valutate la forma e le dimensioni del clitoride, delle grandi e piccole labbra, le caratteristiche strutturali dell'imene e l'apertura esterna dell'uretra. Si presta attenzione al colore della pelle delle grandi labbra, al colore della mucosa del vestibolo vaginale e alla natura delle secrezioni dal tratto genitale. L'esame delle pareti vaginali e della cervice (vaginoscopia) deve essere eseguito utilizzando tubi speciali o specchietti per bambini di diverse dimensioni dotati di illuminazione. Per ridurre la probabilità di errori diagnostici, è consigliabile eseguire un esame retto-addominale dopo un clistere di pulizia il giorno prima dell'esame.

Ricerca di laboratorio

Determinazione dei livelli ormonali nel sangue.

• La determinazione dei livelli di FSH, LH, estradiolo e deidroepiandrosterone solfato (e, se indicato, testosterone, cortisolo, 17-idrossiprogesterone, pregnenolone, progesterone, somatotropina, prolattina, TSH, tiroxina libera, anticorpi anti-perossidasi tiroidea) consente di chiarire i disturbi ormonali alla base del ritardo puberale. Nel ritardo puberale costituzionale e nell'ipogonadismo ipogonadotropo, si osserva una diminuzione della concentrazione di LH e FSH. Nel danno gonadico primario nelle ragazze di 11-12 anni, il livello di ormoni gonadotropi è di gran lunga superiore al limite superiore della norma per le donne in età riproduttiva. In tutte le pazienti con ritardo puberale, il livello di estradiolo corrisponde a valori prepuberi (inferiori a 60 pmol/l). Il contenuto di deidroepiandrosterone solfato nelle ragazze con ipogonadismo ipergonadotropo corrisponde all'età; nell'ipogonadismo ipogonadotropo, compreso l'ipogonadismo funzionale, il suo livello è al di sotto della norma per età.

• Test con agonisti del GnRH (analoghi) (in pazienti con età ossea inferiore a 11 anni, non è informativo). L'esame viene eseguito al mattino dopo una notte di sonno completo. Poiché la secrezione di gonadotropine è pulsata, i valori iniziali di LH e FSH devono essere determinati due volte: 15 minuti prima e immediatamente prima della somministrazione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. La concentrazione basale viene calcolata come media aritmetica di due misurazioni. Un farmaco giornaliero contenente un analogo del GnRH viene somministrato rapidamente per via endovenosa una volta alla dose di 25-50 μg/m² ⁽ solitamente 100 μg) con prelievo di sangue venoso al basale, a 30, 45, 60 e 90 minuti. Il livello iniziale di gonadotropine viene confrontato con tre valori di stimolazione più elevati. L'aumento massimo dei livelli di LH viene solitamente determinato 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco, mentre quello di FSH 60-90 minuti. Un aumento del livello di gonadotropine (lo stesso per LH e FSH) a valori superiori a 5 UI/L indica una riserva e una capacità funzionale sufficienti dell'ipofisi in pazienti con immaturità funzionale e patologie dell'ipotalamo. Un aumento del livello di FSH a 10 UI/L o più e la sua predominanza sul livello di LH possono indicare un menarca imminente (nell'anno dell'esame). Al contrario, la predominanza del livello di LH stimolato sul contenuto di FSH è un segno frequente di difetti enzimatici parziali nella sintesi degli steroidi sessuali in pazienti con pubertà ritardata. L'assenza di dinamica o un aumento insignificante del livello di gonadotropine stimolato (inferiore ai valori puberali di 5 UI/L) indicano una ridotta capacità di riserva dell'ipofisi in pazienti con ipopituitarismo congenito o organico. Un test negativo non consente di differenziare tra patologie dell'ipotalamo e dell'ipofisi. Un aumento iperreattivo (30 volte o più) dei livelli di LH in risposta all'introduzione di GnRH suggerisce una prognosi sfavorevole per il trattamento non ormonale riparativo nelle ragazze con pubertà ritardata. Allo stesso tempo, l'ipersecrezione di ormoni gonadotropinici in risposta all'introduzione di un agonista (analogo) del GnRH (un aumento dei livelli di LH e FSH fino a 50 UI/l o più), anche in pazienti con livelli di gonadotropine inizialmente prepuberi, è caratteristica di pubertà ritardata dovuta a insufficienza ovarica congenita o acquisita.
• Determinazione del livello di estradiolo nel sangue venoso a 4 ore e 5-7 giorni dalla somministrazione di un analogo del GnRH. Un aumento affidabile dell'estradiolo è stato riscontrato nelle ragazze con ritardo funzionale della pubertà e difetti congeniti dei recettori del GnRH.
• Determinazione del livello di LH ogni 20-30 minuti durante la notte o della sua escrezione urinaria giornaliera totale. L'aumentata secrezione notturna di LH in pazienti con gonadotropine sieriche a livello prepuberale consente di diagnosticare la variante costituzionale della depressione post-puberale (PPD) e l'assenza di differenze tra i livelli notturni e diurni di LH (ipogonadismo ipogonadotropo).
• Il test citogenetico (determinazione del cariotipo) viene eseguito per la rilevazione tempestiva del cromosoma Y o dei suoi frammenti nei pazienti con ritardo puberale ipergonadotropo. I test genetici molecolari rivelano mutazioni nel gene SRY in circa il 20% dei pazienti.
• Determinazione degli autoanticorpi contro gli antigeni ovarici nei casi di sospetta natura autoimmune dell'insufficienza ovarica.

Metodi strumentali

• L'ecografia degli organi pelvici nelle ragazze con pubertà ritardata funzionale consente di valutare il grado di sviluppo dell'utero e delle ovaie, inclusa la rilevazione di un aumento del diametro dei follicoli cistici in risposta a un test con agonisti del GnRH. Nella forma costituzionale di pubertà ritardata, l'utero e le gonadi sono ben visualizzati, hanno dimensioni prepuberi e, nella maggior parte delle pazienti, vengono rilevati singoli follicoli nelle ovaie. Nell'ipogonadismo ipogonadotropo, l'utero e le ovaie sono gravemente sottosviluppati e, nell'ipogonadismo ipergonadotropo, al posto delle ovaie o dei testicoli, si riscontrano cordoni privi di apparato follicolare, le cui dimensioni anteroposteriori non superano 1 cm (in assenza di tumore nella gonade).
• Ecografia della tiroide e degli organi interni (secondo indicazione) nei pazienti affetti da malattie somatiche ed endocrine croniche.
• Ecografia delle ghiandole mammarie. L'immagine corrisponde a un periodo di relativo riposo, tipico delle ragazze in età prepuberale.
• Radiografia della mano e del polso sinistri per determinare l'età ossea e la prognosi della crescita. Nel ritardo puberale costituzionale, età ossea, crescita e pubertà sono correlate. Nel ritardo puberale gonadotropico o gonadico isolato, l'età ossea è significativamente inferiore all'età solare, non superando gli 11,5-12 anni al momento del completamento fisiologico della pubertà.
• La risonanza magnetica cerebrale consente di chiarire le condizioni della regione ipotalamo-ipofisaria nella forma ipogonadotropa di pubertà ritardata. La scansione dell'ipofisi e dell'ipotalamo con un piccolo passo, anche con l'aggiunta di contrasto alla rete vascolare, consente di rilevare tumori di diametro superiore a 5 mm, ipoplasia o aplasia congenita e acquisita dell'ipofisi e dell'ipotalamo, anomalie vascolari cerebrali, ectopia della neuroipofisi, assenza o grave sottosviluppo dei bulbi olfattivi nei pazienti con sindrome di Kallmann.
• La radiografia del cranio è un metodo informativo affidabile per la diagnosi dei tumori della regione ipotalamo-ipofisaria che deformano la sella turcica (allargamento dell'ingresso, distruzione del dorso, aumento di dimensioni, assottigliamento e deformazione del contorno delle pareti e del fondo).
• La densitometria (assorbimetria a raggi X) è indicata per tutte le ragazze con pubertà ritardata allo scopo di diagnosticare precocemente un deficit di densità minerale ossea.
• L'oftalmoscopia ha valore diagnostico per la diagnosi di retinite pigmentosa specifica nei pazienti con sindrome di Laurence-Moon-Bardet-Biedl, difetti nella visione dei colori e coloboma retinico nei pazienti con sindrome di Kallmann, retinopatia nei pazienti con pubertà ritardata dovuta a diabete mellito, insufficienza epatica e renale cronica e determinazione dei campi visivi per valutare il grado di danno al chiasma ottico causato da tumori cerebrali.
• Esame dell'udito se si sospetta una carenza isolata di gonadotropine o una sindrome di Turner con manifestazioni cliniche minime.
• Test olfattivo per sospetta sindrome di Kallmann nei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo.

Diagnosi differenziale

Forma costituzionale dello ZPS

I genitori di ragazze con pubertà ritardata presentano tassi di pubertà e crescita simili (il doppio rispetto alle madri). Le pazienti presentano un ritardo nella crescita e nel peso corporeo dai 3 ai 6 mesi di vita, il che porta a un moderato ritardo nello sviluppo fisico all'età di 2-3 anni. Al momento dell'esame, l'altezza delle ragazze, di norma, corrisponde al 3-25° percentile dei coetanei sani. Una diminuzione del rapporto tra la parte superiore e inferiore del corpo è possibile a causa di una crescita più lenta degli arti inferiori con lenta ossificazione delle epifisi delle ossa tubulari. Il tasso di crescita lineare in questa forma di pubertà ritardata è di almeno 3,7 cm/g. Lo scatto di crescita puberale è meno pronunciato e si verifica tra i 14 e i 18 anni. Il peso corporeo delle pazienti corrisponde agli standard di età, ma la figura rimane infantile a causa del debole accumulo di grasso sottocutaneo su fianchi e glutei. L'età biologica è in ritardo rispetto all'età cronologica di 1,6-4 anni. Non sono presenti anomalie somatiche, lo sviluppo di tutti gli organi e sistemi è in ritardo di un numero uguale di anni (ritardo). Una caratteristica della forma costituzionale di pubertà ritardata è la corrispondenza della maturazione fisica (altezza) e sessuale (ghiandole mammarie e peli pubici) al livello di maturità biologica (età ossea) e lo stesso ritardo di questi parametri rispetto all'età solare. Durante una visita ginecologica, vengono riscontrati uno sviluppo insufficiente delle grandi e piccole labbra, una mucosa sottile di vulva, vagina e cervice e un sottosviluppo dell'utero.

Ipogonadismo ipogonadotropo

• Nel quadro clinico, i segni di un ritardo significativo della pubertà si combinano con sintomi di malattie cromosomiche, sintomi neurologici (in caso di malattie estese, post-traumatiche e post-infiammatorie del sistema nervoso centrale), cambiamenti caratteristici dello stato mentale (anoressia nervosa e bulimia), segni specifici di malattie endocrine e gravi malattie somatiche croniche.
• Le ragazze con sindrome di Kallmann presentano uno sviluppo fisico che non si discosta dai valori medi regionali. La pubertà ritardata è marcata. Il sintomo più comune della sindrome è l'anosmia o l'iposmia. Sono possibili perdita dell'udito, atassia cerebrale, nistagmo, epilessia e difetti dello sviluppo (labioschisi o palato duro, incisivo mascellare impari, aplasia o ipoplasia del bulbo del nervo ottico e del rene, accorciamento delle ossa metacarpali).
• I pazienti con sindrome di Prader-Willi presentano segni quali ipotonia muscolare neonatale, attacchi di letargia, iperfagia, nanismo, riduzione delle dimensioni di braccia e gambe e dita accorciate, bulimia e obesità patologica, ritardo mentale moderato, marcata testardaggine e noia fin dalla prima infanzia. Le bambine presentano tratti facciali caratteristici (occhi a mandorla, occhi ravvicinati, viso stretto, bocca triangolare).
• Nella sindrome di Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, il sintomo più significativo, oltre al nanismo e all'obesità precoce, è la retinite pigmentosa e il coloboma retinico. Altri sintomi della malattia includono paraplegia spastica nei neonati, polidattilia, displasia cistica dei reni, ritardo mentale e diabete mellito.
• Le ragazze affette dalla sindrome di Russell presentano un marcato ritardo nello sviluppo fisico (nanismo) e assenza di pubertà, asimmetria nello sviluppo scheletrico, comprese le ossa facciali del cranio, un caratteristico viso triangolare dovuto al sottosviluppo della mandibola (ipognazia) e macchie pigmentate color caffè sulla pelle del corpo.
• La sindrome di Hand-Schüller-Christian, causata da ectopia multipla e proliferazione di istiociti nel cervello, inclusi ipotalamo, peduncolo e lobo posteriore dell'ipofisi, sulla pelle, negli organi interni e nelle ossa, si manifesta con ritardo di crescita e pubertà ritardata, diabete insipido e sintomi di danno agli organi e ai tessuti corrispondenti. Con l'infiltrazione dell'orbita, si osserva esoftalmo, ossa mascellari - perdita di denti, ossa temporali e mammillari - otite media cronica e perdita dell'udito, ossa degli arti e costole - granulomi eosinofili e fratture, negli organi interni, si notano sintomi di crescita tumorale multipla.
• La presenza di una mutazione congenita del gene del recettore del GnRH può essere ipotizzata nelle ragazze che non presentano altre cause di pubertà ritardata, ma il cui esame obiettivo ha rivelato manifestazioni marcate di deficit degli effetti estrogenici. Livelli normali o moderatamente ridotti di LH e FSH (di solito inferiori a 5 UI/L) con contenuto di altri ormoni ipofisari entro i limiti della norma e assenza di anomalie dello sviluppo.
• A differenza del ritardo costituzionale della pubertà, i segni dell'ipogonadismo ipogonadotropo non scompaiono con l'età.

Ipogonadismo ipergonadotropo

• Nella sindrome di Turner e nelle sue varianti, i pazienti con la cosiddetta forma tipica di disgenesia gonadica, che presenta anomalie strutturali di un singolo cromosoma X (monosomia X), in particolare del braccio corto, sono maggiormente gravati da segni patologici. Alla nascita, questi bambini presentano basso peso corporeo e linfedema di braccia e gambe (sindrome di Bonnevie-Ullrich). I tassi di crescita fino a 3 anni sono relativamente stabili e differiscono leggermente dalla norma, ma l'età ossea nei pazienti di 3 anni è in ritardo di 1 anno. Successivamente, il rallentamento dei tassi di crescita progredisce e l'età ossea ritarda ulteriormente. Lo scatto di crescita puberale è spostato a 15-16 anni e non supera i 3 cm. Manifestazioni esterne tipiche della sindrome di Turner: torace tiroideo sproporzionatamente grande con capezzoli ampiamente distanziati o ghiandole mammarie sottosviluppate; deviazione in valgo delle articolazioni di gomiti e ginocchia; voglie multiple o vitiligine; ipoplasia delle falangi terminali del quarto e quinto dito e delle unghie; Collo corto a "sfinge" con pieghe pterigoidee cutanee che si estendono dalle orecchie al processo scapolare (collo "a rondine"); deformazione dei padiglioni auricolari e attaccatura bassa dei capelli sul collo. I lineamenti del viso sono alterati a causa di strabismo, forma mongoloide dell'occhio (epicanto), abbassamento della palpebra superiore (ptosi), deformazione dei denti, iposviluppo della mandibola (micrognazia e retrognazia) e palato gotico. I pazienti con sindrome di Turner presentano spesso otite e perdita dell'udito, daltonismo, cardiopatie congenite, difetti aortici (coartazione e stenosi dell'orifizio) e difetti degli organi urinari (rene a ferro di cavallo, posizione retrocavale degli ureteri, loro duplicazione, aplasia renale monolaterale). Si osservano anche ipotiroidismo, tiroidite autoimmune e diabete mellito. Nelle forme latenti, la maggior parte degli stigmi non è evidente. Tuttavia, un esame attento anche di pazienti di altezza normale rivela una forma irregolare dei padiglioni auricolari, un palato gotico o alto, una scarsa crescita dei peli sul collo e ipoplasia delle falangi terminali del quarto e quinto dito delle mani e dei piedi. La struttura dei genitali esterni e interni è femminile, ma le grandi e piccole labbra, la vagina e l'utero sono gravemente sottosviluppati. Ghiandole sessuali sottosviluppate, a forma di filamenti econegativi, si trovano al margine dell'ingresso della piccola pelvi. Circa il 25% delle ragazze con sindrome di Turner presenta pubertà e menarca spontanei, dovuti alla conservazione di un numero sufficiente di ovociti al momento del parto. Nel periodo puberale, le pazienti mestruate sono caratterizzate da sanguinamento uterino.
• La forma "pura" di disgenesia gonadica si manifesta con un marcato infantilismo sessuale in assenza di anomalie dello sviluppo dei sistemi muscolare, scheletrico e di altri organi. I pazienti presentano solitamente una crescita normale e un fenotipo femminile, come nel caso del cariotipo 46.XX. L'età ossea dei pazienti con la forma "pura" di disgenesia gonadica è inferiore all'età solare, ma questo ritardo è meno pronunciato rispetto alla sindrome di Turner.
• 46. La disgenesia gonadica XY deve essere differenziata dalla forma centrale di pubertà ritardata, dalla forma pura di disgenesia gonadica con corredo cromosomico femminile e da altre forme di inversione sessuale XY. I pazienti con disgenesia XY differiscono dalle forme centrali di pubertà ritardata per un elevato contenuto di ormoni gonadotropi nel sangue, dimensioni ridotte delle gonadi (secondo i dati dell'esame ecografico) e l'assenza di un apparato follicolare al loro interno, un notevole ritardo dell'età biologica rispetto all'età solare (di 3 anni o più) e l'assenza di patologie del sistema nervoso centrale. I pazienti con disgenesia XY differiscono dalla forma "pura" di disgenesia gonadica, non accompagnata da inversione sessuale, per la cromatina sessuale negativa e la presenza di un cromosoma Y nel cariotipo. Tali pazienti possono presentare virilizzazione dei genitali esterni. I pazienti con disgenesia XY differiscono dai pazienti con ermafroditismo maschile falso, in cui sia il sesso gonadico che quello ormonale sono maschili, per la presenza di derivati dei dotti mülleriani, per la posizione delle ghiandole sessuali disgenetiche nella cavità addominale e per l'ipergonadotropinemia sullo sfondo di bassi livelli di estradiolo e testosterone.

Indicazioni per la consultazione con altri specialisti

Consulenza con un genetista per la forma ipergonadotropa di pubertà ritardata per ricerche genealogiche e citogenetiche.

Nei pazienti con pubertà ritardata è necessaria una consulenza con un endocrinologo per chiarire la diagnosi, le caratteristiche del decorso e la terapia del diabete mellito, della sindrome da ipercorticismo, della patologia tiroidea, dell'obesità, nonché per chiarire le cause della bassa statura e decidere sulla possibilità di una terapia con ormone della crescita ricombinante.

Nei pazienti affetti da ipogonadismo ipogonadotropo è indicata una consulenza con un neurochirurgo per decidere il trattamento chirurgico qualora vengano rilevate lesioni occupanti spazio nel cervello.

Consulenza con pediatri specializzati tenendo conto delle malattie sistemiche che hanno causato un ritardo della pubertà.

Consulenza psicoterapeutica per il trattamento dell'anoressia e della bulimia nervose e psicogene.

Consulenza con uno psicologo per migliorare l'adattamento psicosociale delle ragazze con pubertà ritardata.

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