Trattamento della pubertà ritardata

Obiettivi del trattamento per la pubertà ritardata

• Prevenzione della neoplasia maligna delle gonadi disgenetiche situate nella cavità addominale.
• Stimolazione dello scatto di crescita puberale nei pazienti con ritardo di crescita.
• Reintegrazione della carenza di ormoni sessuali femminili.
• Stimolazione e mantenimento dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari per formare la figura femminile.
• Attivazione dei processi di osteosintesi.
• Prevenzione di possibili problemi psicologici e sociali acuti e cronici.
• Prevenzione dell'infertilità e preparazione al parto mediante fecondazione in vitro di ovuli donati e trasferimento di embrioni.

Indicazioni per il ricovero ospedaliero

Esecuzione di misure di trattamento e diagnosi:

• test con analoghi dell'ormone di rilascio;
• studio del ritmo circadiano e della secrezione notturna delle gonadotropine e dell'ormone della crescita;
• test con insulina e clonidina (clonidina) per chiarire le riserve di secrezione somatotropa.

La determinazione del cromosoma Y nel cariotipo di una paziente con fenotipo femminile è un'indicazione assoluta all'asportazione bilaterale delle gonadi, al fine di prevenirne la degenerazione tumorale.

Trattamento non farmacologico della pubertà ritardata

Per le ragazze con forme centrali e costituzionali di pubertà ritardata: rispetto del regime di lavoro e di riposo, correzione dell'attività fisica, mantenimento di un'alimentazione adeguata e compensazione della malattia somatica di base.

Trattamento farmacologico della pubertà ritardata

Non esistono dati affidabili sull'efficacia dei complessi vitaminico-minerali e degli adattogeni nelle ragazze con ritardo puberale costituzionale. Dopo il test con DiPr, è stata osservata l'attivazione della pubertà in queste bambine. Le ragazze con ritardo puberale costituzionale possono sottoporsi a cicli di trattamento di 3-4 mesi con farmaci contenenti ormoni sessuali in modalità sequenziale costante e utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva.

Come terapia non ormonale per le pazienti con amenorrea ipogonadotropa, si raccomanda un complesso costituito da farmaci omotossicologici selezionati individualmente o farmaci che migliorano la funzionalità del sistema nervoso centrale. Il ciclo di trattamento deve essere di almeno 6 mesi. La scelta di ulteriori strategie terapeutiche per la paziente deve basarsi sulla dinamica del contenuto di ormoni gonadotropi, estradiolo, testosterone e sui dati derivanti dal monitoraggio delle dimensioni dell'utero e dello stato dell'apparato follicolare delle ovaie.

Nelle pazienti con forma ipergonadotropa di pubertà ritardata associata a disgenesia gonadica, è indicata la terapia giornaliera con estrogeni in gel (Divigel, Estrogel, ecc.), compresse (Progynova 1-2 mg/die, Estrofem 2 mg/die, ecc.) o cerotti (Klimara, Estroderm, ecc.) o estrogeni coniugati in compresse giornaliere (Premarin alla dose di 0,625 mg/die, ecc.) ai fini dell'estrogenizzazione iniziale dell'organismo. L'uso di etinilestradiolo in compresse giornaliere (Microfollin 25 mcg/die) è attualmente limitato a causa della possibilità di uno sviluppo sfavorevole o inadeguato delle ghiandole mammarie e dell'utero. A causa dell'elevato rischio di degenerazione maligna delle ghiandole sessuali durante l'assunzione di farmaci a base di estrogeni, la terapia ormonale sostitutiva per i pazienti con cariotipo 46.XY e disgenesia gonadica deve essere eseguita rigorosamente dopo una gonadotomia bilaterale e una tubectomia.

In caso di reazioni mestruali ricorrenti, i progestinici vengono aggiunti al trattamento in modalità ciclica (Duphaston (didrogesterone) alla dose di 10-20 mg/die, Utrozhestan (progesterone) alla dose di 100-200 mg/die o medrossiprogesterone acetato alla dose di 2,5-10 mg/die dal 19° al 28° giorno di assunzione di estradiolo). È possibile prescrivere l'estradiolo sia in associazione sequenziale con progestinici (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) in modalità di 21 giorni con pause di 7 giorni, sia in modalità continua senza pause (Femoston 2/10). Nelle pazienti di età superiore ai 16 anni, si consiglia l'uso di Divitren per la rapida comparsa dei caratteri sessuali secondari e l'aumento dell'utero. Per accelerare la formazione delle ghiandole mammarie, si raccomanda di prescrivere contraccettivi orali combinati. Dopo aver ottenuto i risultati desiderati in entrambi i casi, è indicato passare ai farmaci utilizzati in modalità sequenziale costante.

Oltre alla terapia ormonale sostitutiva, se si rileva una diminuzione della densità minerale ossea, si prescrive Osteogenon alla dose di 1 compressa 3 volte al giorno per 4-6 mesi all'anno. Il farmaco viene assunto sotto controllo dell'età ossea fino alla chiusura delle zone di crescita e sotto controllo densitometrico della disgenesia gonadica XY. Si consiglia di effettuare cicli di terapia di 6 mesi con preparati a base di calcio: Natekal D ₃, calcio D-Nycomed, Vitrum Osteomag, calcio-Sandoz forte.

Nelle pazienti di bassa statura con gonadismo ipo- e ipergonadotropo con indici di crescita inferiori al 5° percentile, si utilizza la somatropina (ormone della crescita ricombinante). Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea una volta al giorno di notte. La dose giornaliera è di 0,07-0,1 UI/kg o 2-3 UI/m² ^, che corrisponde a una dose settimanale di 0,5-0,7 UI/kg o 14-20 UI/m² ^. Man mano che la ragazza cresce, la dose deve essere aggiustata regolarmente in base al peso o alla superficie corporea. La terapia viene eseguita sotto monitoraggio della crescita ogni 3-6 mesi fino al periodo corrispondente agli indici di età ossea di 14 anni, o quando il tasso di crescita diminuisce a 2 cm all'anno o meno. Le ragazze con sindrome di Turner richiedono una dose iniziale più elevata del farmaco. La più efficace è la somministrazione di 0,375 UI/kg al giorno, ma la dose può essere aumentata.

Alle ragazze di bassa statura affette dalla sindrome di Turner può essere prescritto l'oxandrolone (uno steroide anabolizzante non aromatizzante) in una dose di 0,05 mg/kg al giorno per un ciclo di 3-6 mesi, per favorire la crescita, in concomitanza con l'assunzione di ormone della crescita.

Nella scelta del tipo di terapia steroidea sessuale mirata a reintegrare la carenza di estrogeni e del dosaggio dei farmaci, è necessario concentrarsi non sull'età cronologica (passaporto), ma sull'età biologica del bambino. Attualmente, è comune utilizzare farmaci simili agli estrogeni naturali, secondo uno schema crescente, quando l'età ossea ha raggiunto i 12 anni.

La dose iniziale di estrogeni dovrebbe essere pari a 1/4-1/8 della dose utilizzata per il trattamento delle donne adulte: estradiolo sotto forma di cerotto a 0,975 mg/settimana o sotto forma di gel a 0,25 mg/die, oppure estrogeni coniugati a 0,3 mg/die per un ciclo di 3-6 mesi. Se non si osserva una risposta mestruale durante i primi 6 mesi di assunzione di estrogeni, la dose iniziale del farmaco viene raddoppiata e, dopo almeno 2 settimane, viene prescritto anche progesterone per 10-12 giorni. In caso di sanguinamento, è necessario procedere alla modellazione del ciclo mestruale. Viene prescritto l'estradiolo sotto forma di cerotto da 0,1 mg/settimana o gel da 0,5 mg/die, oppure estrogeni coniugati alla dose di 0,625 mg/die con l'aggiunta di farmaci contenenti progesterone (didrogesterone a 10-20 mg/die o progesterone micronizzato (utrogestan) a 200-300 mg/die). Gli estrogeni vengono assunti quotidianamente in modo continuativo, il progesterone per 10 giorni ogni 20 giorni di assunzione di estrogeni. È possibile assumere farmaci contenenti un analogo del progesterone nativo ogni 2 settimane, contestualmente all'uso continuativo di estrogeni. Nel corso di 2-3 anni di trattamento ormonale, la dose di estrogeni deve essere gradualmente aumentata fino a raggiungere la dose standard, tenendo conto del tasso di aumento della lunghezza corporea, dell'età ossea, delle dimensioni dell'utero e delle ghiandole mammarie. La dose standard di estrogeni per compensare la carenza di effetti estrogenici, che di norma non ha conseguenze negative, è di 1,25 mg/die per gli estrogeni coniugati, 1 mg/die per il gel contenente estradiolo e 3,9 mg/settimana per i cerotti a base di estrogeni. Indubbiamente, i farmaci contenenti estradiolo e progesterone (medrossiprogesterone, didrogesterone) a rapporto fisso presentano vantaggi. La terapia con dosi più elevate di estrogeni porta ad una chiusura accelerata delle zone di crescita epifisaria e allo sviluppo di mastopatia, aumentando il rischio di cancro dell'endometrio e del seno.

I criteri principali per l'efficacia della terapia sono l'inizio della crescita e dello sviluppo delle ghiandole mammarie, la comparsa di peli genitali, l'aumento della crescita lineare e la progressiva differenziazione dello scheletro (avvicinamento dell'età biologica all'età del passaporto).

Trattamento chirurgico della pubertà ritardata

L'intervento chirurgico è indicato nei pazienti con cisti e tumori in crescita dell'ipofisi, della regione ipotalamica e del terzo ventricolo cerebrale.

A causa dell'aumentato rischio di trasformazione neoplastica delle gonadi disgenetiche situate nella cavità addominale, nonché dell'elevata frequenza di riscontro di patologie delle tube di Falloppio e del mesosalpinge, tutte le pazienti con disgenesia gonadica XY necessitano, subito dopo la diagnosi, dell'asportazione bilaterale degli annessi uterini (insieme alle tube di Falloppio), principalmente mediante metodo laparoscopico.

Periodi approssimativi di incapacità al lavoro

Da 10 a 30 giorni durante esami e procedure diagnostiche in ambito ospedaliero. Entro 7-10 giorni durante l'intervento chirurgico.

Ulteriore gestione

Tutte le ragazze con ritardo costituzionale della pubertà devono essere incluse nel gruppo a rischio per lo sviluppo di deficit di densità minerale ossea e necessitano di osservazione dinamica fino alla fine della pubertà.

Le pazienti con pubertà ovarica ritardata e ipogonadismo ipogonadotropo, in assenza di effetto del trattamento non ormonale, necessitano di una terapia sostitutiva a vita con steroidi sessuali (fino alla menopausa naturale) e di un monitoraggio dinamico costante. Per evitare sovradosaggio ed effetti collaterali indesiderati durante i primi 2 anni di trattamento, è consigliabile effettuare una visita di controllo ogni 3 mesi. Tale strategia consente di stabilire un contatto psicologico con le pazienti e di adattare tempestivamente il regime terapeutico. Negli anni successivi, è sufficiente effettuare una visita di controllo ogni 6-12 mesi. In caso di trattamento ormonale a lungo termine, la visita di controllo dovrebbe essere effettuata una volta all'anno. L'insieme minimo di esami dovrebbe includere: ecografia dei genitali, delle ghiandole mammarie e della tiroide, colposcopia, nonché determinazione del contenuto di FSH, estradiolo, progesterone nel plasma sanguigno, secondo le indicazioni, TSH e tiroxina nella seconda fase del ciclo mestruale simulato. Un livello di estradiolo di 50-60 pmol/l è considerato il minimo per garantire una risposta dagli organi bersaglio. Il livello normale di estradiolo, necessario per il funzionamento dei principali organi dell'apparato riproduttivo e per il mantenimento di un normale metabolismo, è compreso tra 60 e 180 pmol/l. Almeno una volta ogni 2 anni, è necessario valutare la dinamica dell'età ossea se questa è in ritardo rispetto all'età solare; se è possibile studiare il sistema scheletrico, l'esame dovrebbe essere integrato con la densitometria.

Informazioni per il paziente

È consigliabile istruire le pazienti sulle tecniche di somministrazione dei farmaci (forme farmaceutiche transdermiche, iniezioni di ormone della crescita) e spiegare loro la necessità di un rigoroso controllo della loro assunzione a causa del rischio di sanguinamento uterino aciclico in caso di violazione del regime terapeutico. Se la terapia con ormone della crescita è necessaria, le pazienti e i loro genitori devono essere istruiti da personale medico esperto sulla tecnica di somministrazione del farmaco.

Le pazienti devono essere informate della necessità di una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine (fino a 45-55 anni) per compensare la carenza di estrogeni, che colpisce non solo l'utero e le ghiandole mammarie, ma anche il cervello, i vasi sanguigni, il cuore, la pelle, il tessuto osseo, ecc. Nel contesto della terapia ormonale sostitutiva, è necessario un monitoraggio annuale dello stato degli organi ormono-dipendenti. È consigliabile tenere un diario di automonitoraggio che indichi il momento di inizio, la durata e l'intensità delle perdite di sangue di tipo mestruale. Una gravidanza spontanea è impossibile. Tuttavia, con l'assunzione regolare di ormoni sessuali femminili, l'utero può raggiungere dimensioni tali da consentire il trapianto di un ovulo donato fecondato artificialmente.

Non sono consentite interruzioni della terapia nei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo e ipergonadotropo. L'interruzione della terapia ormonale sostitutiva o l'interruzione del trattamento per più di due cicli causa lo sviluppo di una grave carenza di estrogeni con comparsa di reazioni vegetative e disturbi metabolici, ipoplasia delle ghiandole mammarie e dei genitali.

Previsione

La prognosi della fertilità nei pazienti con pubertà ritardata costituzionale è favorevole.

Nell'ipogonadismo ipogonadotropo e nella terapia inefficace a base di farmaci omotossicologici selezionati individualmente o di farmaci che migliorano la funzionalità del SNC, la fertilità può essere temporaneamente ripristinata mediante la somministrazione esogena di analoghi di LH e FSH (nell'ipogonadismo secondario) e di analoghi di GnRH in regime circolatorio (nell'ipogonadismo terziario).

Nell'ipogonadismo ipergonadotropo, solo le pazienti con un'adeguata terapia ormonale sostitutiva, mediante il trasferimento di un embrione donato nella cavità uterina e la completa compensazione della carenza di ormoni del corpo luteo, possono rimanere incinte. L'interruzione del trattamento farmacologico di solito provoca un aborto spontaneo. Nel 2-5% delle donne con sindrome di Turner che hanno avuto pubertà e mestruazioni spontanee, la gravidanza è possibile, ma il suo decorso è spesso accompagnato dalla minaccia di interruzione in varie fasi della gestazione. Una gravidanza e un parto favorevoli nelle pazienti con sindrome di Turner sono rari e si verificano più spesso quando nascono maschi.

Nei pazienti con sindromi ereditarie congenite accompagnate da ipogonadismo ipogonadotropo, la prognosi dipende dalla tempestività e dall'efficacia della correzione delle malattie concomitanti di organi e sistemi.

Nei pazienti affetti da ipogonadismo ipergonadotropo, con un trattamento tempestivo e adeguato, è possibile ripristinare la funzione riproduttiva mediante la fecondazione in vitro di un ovulo donato e il trasferimento dell'embrione.

Le pazienti che non hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva durante il periodo riproduttivo soffrono di ipertensione arteriosa, dislipidemia, obesità e osteoporosi più spesso della media della popolazione; presentano inoltre più frequentemente problemi psicosociali. Questo è particolarmente vero per le donne con sindrome di Turner.

Prevenzione

Non ci sono dati che confermino l'esistenza di misure sviluppate per prevenire il ritardo puberale nelle ragazze. Nelle forme centrali della malattia causate da carenza nutrizionale o inadeguata attività fisica, è consigliabile seguire un regime di lavoro e riposo nel contesto di un'alimentazione razionale prima dell'inizio della pubertà. Nelle famiglie con forme costituzionali di ritardo puberale, è necessaria l'osservazione da parte di un endocrinologo e di un ginecologo fin dall'infanzia. Non esiste alcuna prevenzione per la disgenesia gonadica e testicolare.