Diagnosi della sindrome da produzione ectopica di ACTH

La presenza di sindrome da produzione ectopica di ACTH può essere sospettata da un rapido aumento della debolezza muscolare e da una peculiare iperpigmentazione nei pazienti. La sindrome si sviluppa più spesso tra i 50 e i 60 anni con uguale frequenza negli uomini e nelle donne, mentre la malattia di Itsenko-Cushing esordisce tra i 20 e i 40 anni e nelle donne è 3 volte più frequente che negli uomini. Nella maggior parte dei casi, le donne si ammalano dopo il parto. La sindrome da produzione ectopica di ACTH causata da carcinoma a cellule ossee, al contrario, è più comune nei giovani fumatori maschi. La sindrome da produzione ectopica di ACTH è raramente osservata nei bambini e negli anziani.

Un raro caso di sindrome da produzione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ADH) causata da nefroblastoma è stato descritto in una bambina giapponese di 5 anni. Entro 2 mesi, la bambina ha sviluppato obesità cushingoide, rotondità del viso, inscurimento della pelle e uno sviluppo sessuale appropriato all'età. La pressione arteriosa è salita a 190/130 mmHg, il contenuto di potassio plasmatico era di 3,9 mmol/l. È stato rilevato un aumento significativo di 17-OCS e 17-CS nelle urine giornaliere. La pielografia endovenosa ha mostrato una conformazione anomala del rene sinistro e l'arteriografia renale selettiva ha rivelato una compromissione della circolazione sanguigna nella sua porzione inferiore. Il tumore, nefroblastoma, è stato rimosso chirurgicamente e non sono state rilevate metastasi. Il tumore ha sintetizzato ACTH "di grandi dimensioni", beta-lipotropina, beta-endorfina e attività simile al rilascio di corticotropina. Dopo la rimozione del tumore renale, i sintomi dell'ipercorticismo sono regrediti e la funzionalità surrenalica è tornata alla normalità.

La diagnosi della sindrome da produzione ectopica di ACTH consiste nelle manifestazioni cliniche della malattia, nella determinazione della funzione del sistema ipotalamo-surrenale e nella diagnosi topica del tumore ectopico.

Le caratteristiche cliniche dell'ipercorticismo, tipiche di un tumore ectopico, sono l'assenza di obesità, una marcata debolezza muscolare, iperpigmentazione cutanea, gonfiore del viso e degli arti, e sintomi di intossicazione da cancro. In caso di sindrome da secrezione ectopica di ACTH con manifestazioni tipiche dell'ipercorticismo, la malattia si sviluppa nell'arco di diversi mesi ed è grave. In alcuni pazienti, la malattia può svilupparsi lentamente, come nel caso di origine ipofisaria. Queste varianti del decorso clinico della sindrome da secrezione ectopica di ACTH sono associate al tipo di secrezione delle neoplasie, poiché i tumori ectopici possono secernere forme di ACTH con attività maggiore o minore rispetto all'ACTH.

La funzionalità surrenalica nella sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo è caratterizzata da un aumento significativo del contenuto urinario di 17-OCS e 17-KS, da livelli plasmatici di cortisolo molto elevati e da un aumento della secrezione di cortisolo e corticosterone rispetto ad altre forme di ipercorticismo. Se nella malattia di Itsenko-Cushing la secrezione di cortisolo oscilla intorno ai 100 mg/die, nei tumori ectopici è di 200-300 mg/die.

Il contenuto di ACTH nel plasma è un indicatore importante per la diagnosi di sindrome ectopica. Il suo livello solitamente aumenta da 100 a 1000 pg/ml e oltre. Quasi 1/3 dei pazienti con sindrome da secrezione ectopica di ACTH può presentare lo stesso aumento del livello di questo ormone riscontrato nella malattia di Itsenko-Cushing.

In termini diagnostici, nella sindrome da produzione ectopica di ACTH, sono importanti l'aumento del contenuto di corticotropina superiore a 200 pg/ml e i risultati della determinazione selettiva del contenuto di ormone adrenocorticotropo in diverse vene. Un ruolo importante nella diagnosi della sindrome da produzione ectopica di ACTH è svolto dal rapporto tra la concentrazione di ACTH ottenuta mediante cateterizzazione del seno temporale inferiore e il livello dell'ormone determinato simultaneamente nella vena periferica. Questo indicatore nei tumori ectopici è pari o inferiore a 1,5, mentre nella malattia di Itsenko-Cushing oscilla tra 2,2 e 16,7. Gli autori ritengono che l'utilizzo dell'indicatore di ACTH ottenuto nel seno temporale inferiore sia più affidabile rispetto alla vena giugulare.

Per la diagnosi topica dei tumori ectopici, si utilizza il cateterismo retrogrado della vena cava inferiore e superiore, prelevando sangue separatamente dalle ghiandole surrenali destra e sinistra. L'analisi del contenuto di ACTH in questi campioni consente di individuare un tumore ectopico.

La sindrome da secrezione ectopica di ACTH causata da un tumore della midollare del surrene è stata diagnosticata determinando il contenuto di ACTH nel sangue venoso ottenuto mediante cateterizzazione retrograda della vena cava inferiore. È stato dimostrato che il tumore secerne ACTH e MSH. Il livello di ACTH nella vena che scorre dal surrene destro era superiore a quello di quello sinistro. È stata formulata la diagnosi di tumore del surrene destro. L'esame istologico ha rivelato un paraganglioma originante dalla midollare del surrene e iperplasia della corteccia surrenale. La localizzazione della sindrome da secrezione ectopica di ACTH nel mediastino, nella tiroide, nel pancreas e in altri organi è possibile determinando l'ACTH nel sangue ottenuto drenando il sistema venoso polmonare e splenico. Nei tumori ectopici accompagnati da ipercorticismo, di solito non si osserva alcuna reazione del sistema ipofisi-surrene all'introduzione di desametasone, metopirone e lisina vasopressina. Ciò è dovuto al fatto che il tumore secerne autonomamente ACTH, che a sua volta stimola la secrezione di ormoni da parte della corteccia surrenale e ne causa l'iperplasia. L'ipercortisolemia sopprime la secrezione di ACTH ipofisario. Pertanto, dopo l'introduzione di corticosteroidi esogeni (desametasone) e di stimolatori dell'ACTH (metopirone e lisina vasopressina), la secrezione di ormone adrenocorticotropo nella maggior parte dei pazienti con sindrome da produzione ectopica di ACTH non viene attivata o inibita. Tuttavia, sono stati segnalati diversi casi in cui, in pazienti con tumore ectopico, è stato possibile ridurre i livelli di ACTH nel sangue e di 17-OCS nelle urine con la somministrazione endovenosa e orale di dosi elevate di desametasone. Alcuni pazienti rispondono all'introduzione di metopirone. Si osserva una reazione positiva al desametasone e al metopirone quando il tumore ectopico secerne corticoliberina. Ciò è spiegato da due motivi: la conservazione del rapporto ipotalamo-ipofisi e la capacità delle cellule tumorali primarie di rispondere al metopirone, cioè alla diminuzione del livello di cortisolo nel plasma.

In un paziente con tumore del colon è stata rilevata la produzione di corticoliberina, che a sua volta ha stimolato i corticotrofi ipofisari, preservando la capacità dell'ipofisi di rispondere a una diminuzione del livello di cortisolo causata dalla somministrazione di metopirone. Gli autori suggeriscono anche una seconda spiegazione per la risposta positiva dei pazienti a questo farmaco. Il fattore di rilascio della corticotropina prodotto da un tumore ectopico stimola la secrezione di ACTH in esso, causando iperplasia surrenalica. L'ipercortisolemia sopprime completamente la funzione ipotalamo-ipofisaria. Pertanto, un aumento di ACTH in risposta al metopirone non si verifica a livello ipofisario, ma nel tumore (in questo caso, nel tumore del colon). Viene presentato uno schema ipotetico delle possibili relazioni fisiologiche nei tumori ectopici tra il sistema ipotalamo-ipofisi-surrene e il tumore che produce CRH-ACTH. In queste condizioni, gli ormoni tumorali stimolano simultaneamente la funzione dell'ipofisi e delle ghiandole surrenali nel corpo del paziente. Pertanto, la loro funzione è influenzata da una duplice stimolazione: ipofisaria e ACTH tumorale. Il principio di "feedback" tra tumore e ghiandole surrenali non è escluso. La difficoltà nella diagnosi della sindrome da produzione ectopica di ACTH è dovuta anche al fatto che alcuni tumori sono caratterizzati dalla secrezione periodica di corticotropina e corticosteroidi. Il meccanismo di questo fenomeno non è stato ancora completamente studiato, ma è associato a uno sviluppo tumorale irregolare o a emorragie che si verificano nei tumori ectopici. Sono stati descritti diversi casi di secrezione periodica di ormoni da parte di cellule carcinoidi di polmoni, timo e feocromocitoma.

È possibile che la ciclicità della secrezione osservata nei tumori con produzione ectopica di ACTH influenzi i risultati dei test con desametasone e metopirone. Pertanto, l'interpretazione dei dati ottenuti risulta talvolta difficoltosa, ad esempio in caso di un aumento paradossale dei corticosteroidi in caso di prescrizione di desametasone.

La diagnostica topica dei tumori ectopici è complessa. Oltre alla determinazione selettiva dell'ACTH, a questo scopo vengono utilizzati vari metodi di esame radiografico e la tomografia computerizzata. La ricerca dovrebbe iniziare con l'esame del torace, in quanto area di localizzazione più frequente dei tumori ectopici. L'esame tomografico dei polmoni viene utilizzato per determinare il principale gruppo di tumori del torace (polmoni e bronchi). Spesso, i focolai di carcinoma a cellule di avena di questo organo sono molto piccoli, diagnosticati in modo inadeguato e tardivo, spesso dopo l'asportazione delle ghiandole surrenali, 3-4 anni dopo l'insorgenza della sindrome. I tumori mediastinici (timomi, chemodectomi) sono solitamente visibili alle radiografie laterali o rilevati mediante tomografia computerizzata. I tumori della tiroide vengono rilevati mediante scansione con ¹³¹¹ o tecnezio come aree "fredde". Nella metà dei casi di tumori localizzati nel torace viene rilevato il carcinoma a cellule di avena, al secondo posto per frequenza sono i tumori del timo, seguiti dal carcinoide bronchiale.

La diagnosi e il trattamento dei pazienti con sindrome da ACTH ectopica causata da un tumore pancreatico sono difficili. Il tumore è spesso un riscontro casuale. I sintomi della malattia presentano una serie di caratteristiche. Ad esempio, un paziente con sindrome di Itsenko-Cushing e carcinoide pancreatico con metastasi multiple ha sviluppato sintomi pronunciati di ipercorticismo per diversi mesi, una delle cui manifestazioni era l'alcalosi ipokaliemica, l'iperpigmentazione cutanea e la progressiva debolezza muscolare. Una forte diminuzione del contenuto di potassio nel siero può essere spiegata dall'elevata velocità di secrezione di cortisolo (10 volte superiore rispetto alle persone sane) e corticosterone (4 volte superiore al normale).

Diagnosi differenziale della sindrome da produzione ectopica di ACTH. Le manifestazioni cliniche dell'ipercorticismo sono simili nelle diverse eziologie della malattia: malattia di Itsenko-Cushing, tumore surrenalico, glucosteroma e sindrome da produzione ectopica di ACTH. Dopo i 45 anni, si può sospettare un'altra causa di ipercorticismo, diversa dalla malattia di Itsenko-Cushing. Un'intensa pigmentazione e un'ipokaliemia pronunciata corrispondono quasi sempre alla sindrome da produzione ectopica di ACTH, sebbene nel 10% dei pazienti l'iperpigmentazione sia presente anche nella malattia di Itsenko-Cushing. Nei pazienti con tumore della corteccia surrenale, l'iperpigmentazione non si verifica mai. Un'ipokaliemia grave può essere riscontrata sia nella malattia di Itsenko-Cushing che nei glucosteromi nei pazienti gravi.

Criteri diagnostici differenziali per l'ipercorticismo

Indicatori	Malattia di Itsenko-Cushing	Corticosteroma	Sindrome da produzione ectopica di ACTH
Manifestazioni cliniche dell'ipercorticismo	Espresso	Espresso	Potrebbe non essere completamente espresso
Età dei pazienti	20-40 anni	20-50 anni	40-70 anni
Melasma	Debolmente espresso, raro	Assente	Intensivo
Potassio plasmatico	Normale o basso	Normale o basso	Significativamente ridotto
ACTH nel plasma	Fino a 200 pg/ml	Non definito	100-1000 pg/ml
Cortisolo plasmatico	Aumentato di 2-3 volte	Aumentato di 2-3 volte	Aumentato da 3 a 5 volte
17-OCS nelle urine	Aumentato di 2-3 volte	Aumentato di 2-3 volte	Aumentato da 3 a 5 volte
Reazione al desametasone	Positivo o negativo	Negativo	Positivo o negativo
Reazione al metopirone	Positivo o negativo	Negativo	Positivo o negativo

Un criterio diagnostico più accurato è la determinazione dell'ACTH nel plasma. Nella malattia di Itsenko-Cushing, il livello ormonale è spesso elevato nel pomeriggio e di notte e, di norma, non supera i 200 pg/ml. Nei pazienti con tumori della corteccia surrenale, l'ACTH non viene rilevato o rimane entro i limiti della norma. Nella sindrome da produzione ectopica di ACTH, i livelli di ormone adrenocorticotropo nella maggior parte dei pazienti sono superiori a 200 pg/ml. Nella malattia di Itsenko-Cushing, si rileva un aumento significativo dell'ACTH nella vena giugulare e nel seno temporale, mentre nei tumori ectopici, il rilevamento di un'elevata concentrazione di ACTH nella vena dipende dalla sede del tumore.

Il contenuto di cortisolo nel plasma e nelle urine e di 17-OCS nelle urine è ugualmente elevato nella malattia di Itsenko-Cushing e nei glucosteromi, e aumenta significativamente nei pazienti con sindrome da produzione ectopica di ACTH. I test con desametasone e metopirone sono di grande importanza per la diagnosi differenziale.

Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Itsenko-Cushing, quando vengono prescritti 2 mg di desametasone 4 volte al giorno per 2 giorni, il livello di 17-OCS nelle urine giornaliere diminuisce di oltre il 50%, ma tale risposta non si osserva nel 10% dei pazienti. Nei glucosteromi, non si osserva alcuna diminuzione del contenuto di 17-OCS dopo l'introduzione di desametasone. Nei pazienti con sindrome da produzione ectopica di ACTH, la reazione al desametasone, come nei tumori della corteccia surrenale, è negativa, ma in alcuni può essere positiva. La reazione al metopirone nella maggior parte dei pazienti con malattia di Itsenko-Cushing è positiva, ma nel 13% dei pazienti può essere negativa. Nei glucosteromi - sempre negativa, nei tumori ectopici, di solito negativa, ma in alcuni pazienti può essere positiva.

La causa dell'ipercorticismo non è facile da individuare in tutti i casi. Ad esempio, è molto difficile distinguere tra carcinoma ipofisario e sindrome da ACTH ectopica. JD Fachinie et al. hanno osservato un paziente con un tumore ipofisario maligno, ma con dati clinici e di laboratorio simili a quelli della sindrome da ACTH ectopica. In un uomo di mezza età, in concomitanza con perdita di peso, aumento della pressione arteriosa, melasma generalizzato, alcalosi ipokaliemica, iperglicemia, è stato riscontrato un aumento significativo del cortisolo libero nelle urine e dell'ACTH nel plasma. I livelli di cortisolo nel plasma e di 17-OCS nelle urine sono aumentati paradossalmente con l'introduzione di desametasone e si sono normalizzati con la prescrizione di metopirone. Il contenuto di ACTH nella vena giugulare e periferica era lo stesso. La pneumoencefalografia e l'angiografia carotidea hanno rivelato un tumore della sella turcica con crescita soprasellare. L'esame istologico del tumore rimosso ha rivelato un adenoma basofilo degranulato dell'ipofisi con un quadro citologico di carcinoma. Pertanto, in questo caso, la malattia di Itsenko-Cushing era causata da un tumore maligno dell'ipofisi.

I sintomi erano gli stessi della sindrome da produzione ectopica di ACTH. I dati della pneumoencefalografia hanno permesso di formulare la diagnosi corretta.

Non è meno difficile differenziare il glucosteroma dalla sindrome da produzione ectopica di ACTH. DE Schteingart et al. hanno descritto un paziente di 41 anni con caratteristiche cliniche della sindrome di Itsenko-Cushing. La causa dell'ipercortisolemia era un tumore della midollare del surrene secernente ACTH. Il rilevamento di ghiandole surrenali iperplastiche e la determinazione del contenuto di ACTH nelle vene che scorrono dalle ghiandole surrenali hanno permesso di identificare il tumore della midollare del surrene.

La diagnosi differenziale tra malattia di Itsenko-Cushing, glucosteroma e tumore ectopico è talvolta estremamente difficile. In alcuni pazienti, può essere effettuata anni dopo la surrenectomia. Per tutte le forme di ipercorticismo, è necessaria la diagnosi più precoce possibile, poiché l'ipercortisolemia rappresenta una grave minaccia per l'organismo. Un tumore ectopico è caratterizzato da un decorso maligno e metastasi. La diagnosi tardiva della sindrome da ACTH ectopico limita il trattamento.

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